Nghiên cứu chế thử bột celulose và tinh thể dùng bào chế thuốc viên

HỘÍỈIÁODỤC VÀ ĐÀO TẠO HỘ Y TÍ: t iu ỉờ n í; dại h ọ c y nội _ NGUYỄN THANH Hả i Ng HIÊN CỨU CHế THỬ bỘT CELLULOSE VÀ CKLLULOSE VI TINH THỂ DÙNC b ÀO CHẾ t HƯỐC V1ê N Ch u y ê n ngành: C ông n ghiệp dược p h ẩm b o ch ế th u ố c Mã so: 30201 LUẬN VÀN TIIẠC SĨ DÚỢC h ọ c NiỊười hỉCân^ dảiì khoa học PGS.TS T Ừ M Ĩ N H K O Ớ N G HÀ N Ộ I - 001 L Ờ I CẢM ƠN Tơi xin bầy tỏ lòng biết ơn sâu sắc lới PGS.TS Từ Minh Koóng, tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tơi Irong thời gian thực đề tài Xin chân thành cảm ơn thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội tạo điều kiện giúp đỡ chúng lối hoàn thành khố học Tói xin bày tỏ lòns biết ơn chán Ihành tói TS Lê Ngọc Phan, phòng ban, phán xưởng sản xuất Xí nshiệp Dược phẩm TW động viên tạo điều kiện cho lôi trình làm việc học tập ■ Hà Nội, ngày 10 tháng 02 m m 2001 Hoc viên : DS NGƯYỄN t h a n h h ả i MỘT SỐ KÝ HIỆU VIẾT TẮT s DỤNG BP - 98: British Pharmacopoeia 1998 CP - 97: Pharmacopoeia of the People's Republic of China 1997 CP : Bột mịn Cellulose DĐVN: Dược điển Việt nam EP - 97: European Pharmacopoeia 1997 IP - 96 : Indian Pharmacopoeia 1996 JP 13: The Japanese Pharmacopoeia - Thirteenth Edition MCC: Vi tinh thể Cellulose USP 23 - NF18; The United States Pharmacopeia 23 - The National Formulary 18 MỤC LỤC T rang Phần ĐẶT VẤN Đ Ể Phần TỔNG QUAN 2.1 CELLULOSE 2.1.1 Cellulose tự nhiên 2.1.2 Cấu trúc tính chất cellulose 2.12.1 Cấu trúc 2.1.22 Tính chất cellulose 2.1.3.3 Sản xuất cellulose từ nguyên liệu tự nhiên ;9 2.2 SẢN XUẤT CP VÀ MCC DÙNG TRONG D ược PHẨM 15 2.2.1.sản xuất cellulose vi tinh thể 15 2.2.2 Sản xuất bột mịn cellulose 17 2.2.3 ứng dụng CP MCC sản xuất thuốc viên 19 Phần NỘI DUNG, NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CÚXJ 22 3.1 NỘI DƯNG NGHIÊN c ú u 22 3.2 NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT BỊ NGHIÊN c ứ u 22 3.2.1 Nguyên liệu hoá chất dùng nghiên cứu 22 3.2.2 Dụng cụ 23 3.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 24 3.3.1 Phương pháp nấu cellulose 24 3.3.1.1 Phương pháp nấu sôi trực tiếp 24 33.1.2 Phương pháp nấu sôi gián tiếp 25 3.3.2 Phương pháp định lượng lignin 25 3.3.3.Phương pháp xác định độ ẩm 25 3.3.4 Phương pháp tẩy tráng cellulose .26 3.3.5 Phương pháp chê tạo M CC 26 3.3.6 Phương pháp xác định độ trắng bột .26 3.3.7 Phương pháp xây dựng tiêu chuẩn cho MCC điều chê 27 3.3.8 Phương pháp dập thảng viên nén 27 3.3.9 Phương pháp xác định số thòng sơ viên nén 27 3.3.10 Phương pháp định lượng cellulose .27 3.3.11 Phương pháp xác định cắn sau khi’nung 27 3.3.12 Phương pháp phổ nhiễu xạ tia X 28 3.3.13 Phương pháp sử lý kết q u ả 29 3.3.14 Phương pháp thiết kế thực nghiệm sử lý sò liệu 29 Phần K Ế T QUẢ VÀ BÀN LUẬN .31 4.1 NGHIÊN c ú u QUÁ TRÌNH NẤU c e l l u l o s e 31 4.1.1 Phân tích số thông số nguyên liệu ban đầu 31 4.1.2 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ NaOH 31 4.1.3 Khảo sát ảnh hưởng nồng độ dung dịch NaOH 33 4.1.4 Khảo sát ảnh hưởng thời gian nấu 34 4.1.5 Điều ché cellulose mẻ lớn 36 4.2 NGHIÊN c ú u QUÁ TRÌNH TẦY t r ắ n g c e l l u l o s e 36 4.2.1 Khảo sát tỷ lệ H iO , 36 4.2.2 Nghiên cứu phưong pháp tẩy 37 4.3 CHỂTHỬCELLULOSE 38 4.4.NGHIÊN c ú u ĐlỀU CHẾ MCC 39 4.4.1 Phương pháp khảo sát yếu tố 40 4 1.ỉ Khảo sát ảnh hưởng yếu tố thời gian 4 Khảo sát ảnh hưởng nổng độ dung dịch H C l 4 C h ế thử M C C từ thông s ố thu 4.4.2 Phương pháp qui hoạch thực nghiệm theo hướng tối ưu 42 N G H I Ê N c ú u P H Ổ N H lỄ U X Ạ T I A X C Ủ A C P V À M C C 4 X Â Y D Ụ N G T I Ê U C H U Ẩ N v K IỂ M n g h iệ m n g u y ê n l iệ u MCC 47 S Ử D Ụ N G M C C T R O N G B À O C H Ế T H U Ó C V I Ê N 4.5.1 Ảnh hưởng đến độ cứng viên 55 4.5.2 Ảnh hưởng tới thời gian rã vién 56 4.5.3 Độ mài mòn viên 57 4.5.4 Chênh lệch khối lượng so với khối lượng trung bình viên 58 4.5.5 Nhận xét chung 59 Phần KẾT LUẬN VÀ ĐỂ NGHỊ .60 Phần PHỤ LỤC 63 Phần TÀI LIỆU THAM KHẢO 65 Phần ĐẶT VẤN ĐỂ T ro n g đường dùng thuốc, đường uống v ì đường dùng tự nhiên, thập k ỷ vừa qua dạng thuốc uống tập trung n sh iê n cứu phát triển nhiều T heo sô' liệu thống kê, M ỹ kh oản g % số thuốc lưu hành thị trường dạng thuốc phân liều dùng q u a đường tiêu h ố, số chủ yếu dạng thuốc viên nén [18 ], T huốc viên nén d n s có nhiều ưu điểm : phân liều x c, tuổi thọ thuốc cao , người bệnh sử dụng dễ dàng, thuận lợi để sản xu ất g nghiệp, chi phí sản xu ất, đ ó n g g ó i v vận ch u yển thấp D ạng thuốc viên nén trải qua m ột thực tế phát triển lâu d ài, nhìn nhận quan điểm sinh dược học, tương đương sinh học v tính hiệu lực thuốc, với phát triển cô n g nghệ sản xu ất, phương pháp dập thẳng tá dược dùng cho m ụ c đích n ày, c c ưu điểm củ a n g ày càn g khẳng định M C C v C P sừ dụng phổ biến bào ch ế thuốc giới T ro n g thuốc viên chúng đóng vai trò tá dược độn, đặc biệt n g thức dập thẳng, ngồi chúng có tác dụng tăng khả kết dính, tăng k h ả rã, tăng độ cứng, giảm độ m ài m òn viên So vód cá c tá dược độn k h c chúng có nhiều ưu điểm khả chịu nén tốt, trơ v ề m ặt hoá học v sinh học, độ bền cao [18 ],[2 ], M C C C P đưa vào dược điển củ a nhiều nước như: U S P -2 , B P -9 , E P -9 , IP -9 , C P - 19 J P - , V id a l 9 có 1 chu yên luận thuốc viên , số có 4 loại thuốc sử dụng C P , M C C v dẫn chất côn g thức, chiếm tỷ lệ % [4 3] N gàn h bào c h ế dược phẩm V iệ t N am g iai đoạn phát triển m ạnh, cũ n g tình hình phát triển chung, dạng thuốc viên ch iếm m ột tỷ trọng lớn T h eo báo cáo tổng kết năm 19 , X í nghiệp Dược Phẩm T W sả n su ất k h o ả n g ,8 tỷ v iê n nén c c lo i, c h iế m - % d o a n h s ố c ủ a tồn x í n g h iệ p T u y n h iê n m ộ t k h ó k h ă n thực t ế h iệ n N g n h đ a n g p h ả i n h ậ p k h ẩ u n h iề u k h ô n g n h ữ n g c c dược ch ất m c ò n c ả c c tá dư ợc M C C v C P c ũ n g tro n g tìn h trạ n g c h u n g đ ó , c h ín h v ì th ế d ẫn đ ế n g iá c a o , k h ố n g ch ủ đ ộ n g , m h n c h ế ứ ng d ụ n g tro n g b o ch ế , g â y k h ó k h ă n c h o v iệ c p h t triể n sản x u ấ t v n â n g c a o c h ấ t lư ợ n g ch o sản p h ẩ m th u ố c tro n g nước V i ệ c n g h iê n u sả n x u ấ t C P v M C C d ù n g tro n g n g n h b o c h ế dư ợc p h ẩ m tro n g nư c ch a đư ợc c h ú trọ n g , ch a c ó sở sả n x u ấ t n o đ ặt v ấ n đ ề n g h iê n u sả n x u ấ t c c sản p h ẩ m n y đ ể c u n g c ấ p c h o n h u c ầ u tro n g nư c, sản xuất c e llu lo s e q u i m ô c ô n g n g h iệ p tro n g nước h iệ n c h ỉ p h ụ c v ụ c h o n g n h sản x u ấ t g iấ y , n g u y ê n liệ u b a n đ ầu ch ủ y ế u từ c c c â y th ân g ỗ n g ắ n n g y , h iệ n n g u n n g u y ê n liệ u c ũ n g k h ô n g đủ c u n g c ấ p ch o n h u c ầ u sả n x u ấ t N c ta m ộ t nư c c ó n ề n n ô n g n g h iệ p m n h , tu y n h iê n n h iề u p h ụ p h ẩ m sử d ụ n g ch a k in h tế V í dụ rơ m rạ m ộ t p h ụ p h ẩ m c h ín h c ủ a n g n h sả n x u ấ t lú a nư c, v i sả n lư ợ n g lớn, th àn h p h ần c h ủ y ế u c e llu lo s e , trê n thự c t ế c h ủ y ế u sử d ụ n g m v ậ t liệ u đ ốt T rư c thự c trạ n g đ ó , đ ể g ó p m ộ t p h ầ n th ú c đ ẩ y sả n x u ấ t n g u y ê n liệ u v dược p h ẩ m tro n g nư c, ch ủ đ ộ n g tro n g v iệ c lự a c h ọ n n g u n n g u y ê n liệ u , đ ề tà i đ ã triể n k h a i v i c c m ụ c tiê u sau : N g h iê n u c h ế thử c e llu lo s e v M C C từ m ộ t s ố p h ụ p h ẩ m c ủ a n g n h nông n g h iệ p '2 X â y d ự n g tiê u c h u ẩ n v k iể m n g h iệ m c c sả n p h ẩ m th u đư ợc ứ n g d ụ n g sả n p h ẩ m đ ã đ iề u c h ế m tá dư ợ c th u ố c v iê n Phần - TỔNG QUAN 2.1 CELLULOSE 2.1.1 Cellulose tự nhién N é t đ ặ c trư ng c ủ a c c t ế b o thực vật c ó thành t ế b o T h n h tế b o k h ô n g c h ỉ đ ể g iữ ổ n đ ịn h c ấ u trú c c ủ a tế b o m c ò n c ó m ộ t lo t c c đ ặ c tín h ch ứ c n ă n g k h c T h n h t ế b o thực v ậ t k h ô n g đ n g nhất, c h ú n g m ộ t ph ứ c hợp c ủ a p o ly s a c c h a r id v c c p ro te in T ro n g s ố c c p o ly s a c c h a r id th ì c e llu lo s e m ộ t th àn h p h ần c h ín h , c ó b ản ch ất c c ch u ỗ i m c h p o ly m e r c ủ a g lu c o s e liê n k ế t vớ i n h au b ằ n g d â y n ố i b e ta - , - g lu c a n V ì thành p h ần ch ủ y ế u c ấ u tạo n ên th àn h t ế b o ( c e lls ) n ê n n ó g ọ i c e llu lo s e C h iề u d i c ủ a m c h , c c h thứ c tổ ch ứ c c c m c h liê n k ế t n gu ồn g ố c củ a chúng, g lu c a n củ a c e llu lo s e k h c n h au n h iề u ph ụ th u ộ c v o m ặ t tổ n g q u át, q u trìn h tổ n g hợp c e llu lo s e c ó th ể c h ia thành h a i g ia i đ o ạn , g ia i đ o n p o ly m e r h o (tro n g g ia i đ o n n y c c g ố c g lu c o s e liê n k ế t v i n h au tạ o th àn h c c ch u ỗ i m c h g lu c a n ) v g ia i đ o n h ậ u p o ly m e r h o (đ â y g ia i đ o n c c c h u ỗ i g lu c a n đcfn lẻ k ế t hợp vớ i n h a u tạo th àn h c e llu lo s e tin h thể v c c cấ u trú c c ó tổ ch ứ c k h c ) [ ' C e llu lo s e m ộ t tro n g c c sả n p h ẩ m q u a n trọ n g n h ất c ủ a thự c v ậ t, n ó c ó tro n g tất c ả m ọ i lo i thực v ậ t, n g o i n ó cò n sin h tổ n g hợ p bở i m ộ t s ố lo i vi k h u ẩ n , n ấ m v đ ộ n g v ậ t [2 ], [ ] D o c ó m ặt g ầ n k h ắ p nơ i tro n g tự n h iê n n ên c e llu lo s e g ầ n g ũ i v i c u ộ c số n g c o n ngư i, c e llu lo s e v c c d ẫn c h ấ t c ủ a n ó x e m c c p o ly m e r an to àn v d ễ c h ấ p n h ận n h ất k h i d ù n g tro n g thự c p h ẩ m v dược p h ẩ m T ro n g tự n h iê n c e llu lo s e tồn d n g tin h k h iế t thư ờng th ấ y c c lo i sợi thự c v ậ t (sợi b ô n g ch ứ a - % c e llu lo s e ) T r o n g g ỗ c e llu lo s e c h iế m k h o ả n g - % , n g o i c ò n c ó c c th àn h p h ầ n k h c h e m ic e llu lo s e , lig n in , d ầ u , p ro te in , c c ch ất m u v c c ch ấ t v ô ( c c ch ấ t v ô c h iế m k h o ả n g , - , % ) H e m ic e llu lo s e m ộ t n h ó m c c h e te ro p o ly sa c c h a rid củ a c c h e x o s e , p e n to se , D - g a la c t o s e v p o ly u ro n iq u e T rọ n g lư ợ n g p h ân tử c ủ a h e m ic e llu lo s e (k h o ả n g 0 0 ) , đ ộ d ài c ủ a m c h p o ly m e r v tính b ền h o h ọ c c ủ a n ó n h ỏ n h iề u so vớ i c e llu lo s e H e m ic e llu lo s e d ễ bị th u ỷ ph ân c c d u n g d ịc h a c id v ô v k iề m lo ã n g , tạo th àn h c c sản p h ẩm h o tan tro n g nước T ro n g th àn h p h ần c ủ a g ỗ , h e m ic e llu lo s e thường c h iế m tỷ lệ k h o ả n g từ - % M ộ t th àn h p h ần q u an trọ n g k h c tro n g g ỗ lig n in , m ột h ỗ n hợ p phứ c tạp c c ch ấ t hữ u th u ộ c n h ó m v ò n g thơm , c h ú n g thường c h iế m tỷ lệ k h o ả n g từ ­ % L ig n in c ó b ản ch ấ t p h e n o l, nhữ ng đcfn v ị c ấ u tạo c ủ a lig n in ch ứ a c c n h ó m h y d r o x y p h e n o lic , c ô n g thức c h u n g c ủ a lig n in thể h iệ n h ìn h [14 ], [4 ], [2 ], [ ] T r o n g c c v ậ t liệ u tự n h iê n a c e llu lo s e , h e m ic e llu lo s e v lig n in liê n k ế t vớ i n h a u , tạ o c c d â y n ố i c h é o , h ìn h thành c c m n g lưới b a o b ọ c lấ y lõ i c e llu lo s e v g iữ c h o cấ u trú c vữ n g v n g [3 ] CO H3C0 OH Hình 2.1 C ô n g thức c ấ u tạ o c h u n g c ủ a lig n in 2.1.2 Cấu trúc tính chất cellulose 2.1.2.1 Cấu trúc V ề m ặt c ấ u trú c, c ô n g thức tổ n g q u át c ủ a c e llu lo s e (C gH ioO ,)^), v ì th ế c h ú n g g ọ i c a rb o n h y d t ( S c h m id t, 4 ) [ ] , (h o ặ c ...vi tinh thể phưcíng pháp phổ nhiễu xạ tia X cho CP MCC điều chế được, nghiên cứu cho thấy CP MCC có cấu trúc vi tinh thể đạt tiêu chuẩn dược dụng Các kết nghiên cứu áp dụng MCC để bào chế viên ...phẩm bào chê Đã nghiên cứu sử dụng Cellotab thu bào chế thuốc viên phương pháp dập thẳng với viên nén Acetaminophen 325 mg, sở so sánh với tá dược loại nhập ngoại Kết bước đầu cho thấy viên nén bào ...cho thấy viên nén bào chế với MCC rơm lúa có đặc tính lý hoàn toàn tương đương với viên nén sử dụng loại MCC nhập ngoại Các kết thu số nghiên cứu bước đầu, tạo tiền đề để tiến hành nghiên cứu tiếp