ung thư phổi theo nccn 2019

kiến thức ung thư phổi theo NCCN 2019, cơ bản về đột biến gen và điều trị theo từng thể giải phẫu bệnh và đặc điểm gen các điều trị hóa chất, miễn dịch, gen, tiên lượng bệnh theo đặc điểm khối u, di căn hạch, di căn xa

PHÂN LOẠI VÀ CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG

Có 2 nhóm chính: (1) Carcinoma không vảy: tb tuyến, tb lớn và các dạng khác; (2)

Carcinoma vảy Carcinoma tuyến là hay gặp nhất ở bn không hút thuốc

Yếu tố tiên lượng tốt: giai đoạn sớm, PS tốt, không sụt nhiều cân (<5%), giới nữ.

Các bio marker dự đoán và tiên lượng

Biomarker dự đoán hiệu quả điều trị, biomarker tiên lượng sự sống sót của người bệnh

Biomarker dự đoán gồm: sự trộn lẫn gen ALK, tái sắp xếp ROS1, đột biến nhạy EGFR, đột biến điểm BRAF V600E, bộc lộ PD-L1 Các biomarker mới: đột biến HER2, tái sắp xếp RET, khuếch đại cao MET hoặc đột biến mất exon 14 MET,

Đột biến EGFR: mất exon 19 hoặc đột biến exon 21 L858R dự đoán lợi ích từ điền trị kháng TKI: erlotinib nhưng không có tác dụng tiên lượng

Tái sắp xếp ALK và ROS1 dự đoán lợi ích điều trị với crizotinib và ceritinib ở nhóm nhỏ bn NSCLC

Tái sắp xếp ALK và đột biến EGFR được khuyến cáo(1) cho bn NSCLC không tế bào vảy hoặc typ không đặc biệt để dự đoán điều trị Hiếm gặp hơn, bn có thể hỗn hợp với tb vảy

do đó có thể cân nhắc làm ở bn tb vảy nếu không hút thuốc lá, mảnh sinh thiết đủ đk, mô học hỗn hợp, các nghiên cứu gợi ý tỉ lệ đb EGFR ngang nhau giữa tb tuyến vảy và tb tuyến Tỉ lệ

đb EGFR ở tb vảy thực sự thấp <4%

Tái sắp xếp ROS1 và đb BRAF khuyến cáo 2A với nhóm ko tb vảy hoặc NOS

Sự biến đổi gen EGFR, KRAS, ROS1, ALK không chồng lấp lên nhau do đó đb KRAS nên làm để xác định bn không có lợi ích từ các đb kia Với bn ko tb vảy di căn, NCCN khuyến cáo làm các xn: đb EGFR, BRAF, tái sắp xếp ROS1, ALK, mức bộc lộ PD-L1

TMB là dự đoán mới cho bn di căn phù hợp điều trị b1 với nivolumab +- ipilimumab KRAS là yếu tố tiên lượng xấu cho sống sót độc lập với điều trị, dự đoán đáp ứng kém với kháng TKI Liệu pháp kháng TKI kém hiệu quả với đb KRAS, BRAF V600E, tái sắp xếp ALK, ROS1

Các xét nghiệm biomarker

Nhóm các xn ít nhất nên làm: neurotrophic receptor tyrosine kinase NTRK gen trộn lẫn, khuếch đại cao MET, đột biến mất MET exon 14, tái sắp xếp RET, đb HER2, TMB

Đột biến EGFR

Chủ yếu mất exon 19 ở 45% và đb điểm exon 21 40% Làm kích hoạt vùng tyrosine kinase và là đích cho thuốc kháng TKI: erlotinib, gefitinib, afatinib, osimertinib, dacomtinib

Đb ít gặp hơn là đb cài exon 19, p.L861Q, p.G719X, p.S768I Có 50% bn châu Á

Hầu hết bn không hoặc hút ít thuốc lá và thể tb tuyến Nhưng có thể gặp ở tb vảy, tb tuyến vảy nếu hút thuốc không đáng kể và có thể làm đb này nếu mảnh sinh thiết nhỏ không

đủ phân biệt thể GPB

Thuốc kháng TKI sẽ không hiệu quả nếu có đb KRAS, BRAF, tái sắp xếp ALK, ROS1 Nếu có đb cài exon 20 sẽ kháng hẳn với TKI nhưng hiếm gặp

Đột biến T790M là đb mắc phải ở khoảng 60% bn tiến triển sau khi dùng erlotinib, gefitinib, afatinib Và sự kháng này khá hay gặp với PFS chỉ 9.7-13 tháng Nếu trước điều trị

đã có T790M cần xem xét lại do điều này có thể hướng tới yếu tố gia đình

Osimertinib được khuyến cáo mạnh(1) cho bn T790M tiến triển sau khi dùng

erlotinib, gefitinib, afatinib, dacomtinib Kháng thuốc mắc phải có thể kèm với chuyển dạng GPB từ NSCLC => SCLC, và có thể trung gian qua các phân tử khác như: tái sắp xếp ALK, khuếch đại MET, HER2

Đột biến BRAF V600E

Đột biến BRAF V600E là hay gặp nhất trong đột biến BRAF, xảy ra ở 1-2% tb tuyến, điển hình xảy ra ở bn hiện tại hoặc có hút thuốc lá thụ động, khác biệt với đb EGFR và tái sắp xếp ALK điển hình xảy ra ở bn không hút thuốc lá Đb BRAF điển hình không chồng lấp với

đb EGFR, tái sắp xếp ALK, ROS1

Xét nghiệm đb BRAF được khuyến cáo (2A) cho bn không tb vảy và có thể cân nhắc

ở bn tb vảy Xét nghiệm được khuyến cáo do dữ liệu về hiệu quả của Dabrafenib/trametinib với bn có đb BRAF V600E Dabrafenib/trametinib hoặc pđ hóa trị 2 thuốc b1 được khuyến cáo, liệu pháp đơn thuốc với dabrafenib hoặc vemurafenib được khuyến cáo nếu kết hợp điều trị trên bn không chịu được

Tái sắp xếp gen ALK

5% bn ko tb nhỏ có biểu hiện, bn này sẽ kháng TKI nhưng có biểu hiện lâm sàng tương tự đb EGFR (tb tuyến, không hoặc hút thuốc ko đáng kể) ALK không thường xuyên

có ở tb vảy và bn ALK có thể hỗn hợp mô học tb vảy

NCCN khuyến cáo xét nghiệm ALK cho bn ko tb vảy

Liệu pháp bước 1

Alectinib là thuốc TKI kháng sự tái sắp xếp ALK, RET nhưng không kháng MET và ROS1 Thử nghiệm pha III ALEX đánh giá hiệu quả của alectinib so với crizotinib ở 303 bn

ALK(+) tiến triển gồm cả bn có tổn thương thần kinh chưa có triệu chứng Bệnh tiến triển hoặc tử vong xảy ra ít hơn với nhóm alectinib (41%) so với crizotinib (68%)

PFS cao hơn đáng kể với alectinib (68.4%) so với crizotinib (48.7%), bn dùng alectinib ít tiến triển CNS hơn, tỉ lệ đáp ứng là 83% với alectinib so với crizotinib 41% Bn dùng alectinib ít ADR độ 3,4 hơn mặc dù dùng kéo dài alectinib Tử vong trong nhóm alectinib cũng ít hơn

NCCN khuyến cáo alectinib là lựa chọn ưu tiên b1(1) cho bn ALK(+) NSCLC di căn

3 loại thuốc ALK khác: crizotinib, brigatinib, ceritinib cũng được khuyến cáo mạnh(1)

Liệu pháp tiếp theo

Bn tiến triển sau điều trị b1với alectinib, crizotinib, brigatinib, ceritinib sẽ cân nhắc điều trị kế tiếp dựa vào thuốc b1

Lorlatinib là thuốc thế hệ 3 với đích là ALK, ROS1; NCCN khuyến cáo (2A) điều trị

kế tiếp cho bn ALK(+) tiến triển sau b1 Với bn dùng b1 là crizotinib, điều trị kế tiếp là alectinib, brigatinib, ceritinib, nếu tiếp tục tiến triển thì dùng lorlatinib hoặc hóa chất b1

Với bn tiến triển sau b1 alectinib, brigatinib, ceritinib, điều trị kế tiếp gồm lorlatinib

hoặc hóa chất b1 cho K phổi ko tb nhỏ NCCN khuyến cáo loraltinib (2A) cho bn ROS1(+) tiến triển sau crizotinib hoặc ceritinib.

ALK hoặc ROS1 và đb EGFR sẽ loại trừ lẫn nhau, do đó bn tiến triển sau điều trị kháng EGFR sẽ ko dùng tiếp alectinib, crizotinib, brigatinib, ceritinib, loraltinib và ngược lại

Tái sắp xếp ROS1

Xảy ra khoảng 1-2% bn NSCLC; thường gặp hơn ở bn âm tính cả về đb EGFR, KRAS và ALK

Crizotinib rất hiệu quả với ROS1 với tỉ lệ đáp ứng 70-80% gồm cả CR Một nghiên

cứu pha 2 đánh giá hiệu quả crizotinib ở bn ROS1 tiến triển đã điều trị 3 hoặc ít hơn các pđ khác Tỉ lệ OS chung 72% với 17 đáp ứng hoàn toàn, thời gian đáp ứng trung bình 19,7

tháng, PFS trung bình 15,9 tháng FDA chấp nhận crizotinib cho ROS1.

NCCN khuyến cáo crizotinib và ceritinib (2A) điều trị b1 cho ROS1, sự ủng hô cho crizotinib cao hơn do dễ dung nạp hơn và được FDA chấp nhận NCCN khuyến cáo bn phát hiện có ROS1 khi điều trị hóa chất b1 có thể dừng hoặc hoàn thành hóa chất sau đó dùng tiếp crizotinib hoặc ceritinib

Alectinib, brigatinib, ceritinib không khuyến cáo cho ROS1 khi đã kháng crizotinib NCCN khuyến cáo lorlatinib (2A) điều trị kế tiếp cho bn tiến triển sau crizotinib hoặc

ceritinib hoặc điều trị bằng hóa chất b1 cho K phổi

Trộn lẫn gen NTRK

Một loạt các loại u đặc ở người lớn và trẻ em gây bởi sự hòa lẫn gen NTRK, sẽ mã hóa tropomyosin receptor kinase TRK fusion protein có vai trò sinh u ở phổi, tuyến nước bọt, tuyến giáp, sarcoma NTRK gặp ở 0.2% NSCLC và không chồng lấp điển hình với các gen ung thư khác như EGFR, ALK, ROS1

Larotrectinib là thuốc kháng TKI uống ức chế TRK NCCN khuyến cáo xn NTRK cho bn di căn và điều trị bằng larotrectinib

Đột biến KRAS

Đb KRAS hay gặp ở codon 12, các dữ liệu cho thấy khoảng 25% tb tuyến ở Bắc Mỹ

có đb KRAS và là đb hay gặp nhất chủ yếu kết hợp với hút thuốc

Bn có đb KRAS sẽ giảm sống sót so với KRAS tự nhiên do đó có tác dụng tiên lượng Ngoài ra cũng dự đoán sự thiếu hiệu quả của thuốc kháng TKI

KRAS không chồng lấp với đb EGFR, ALK, ROS1 do đó đb KRAS có thể phát hiện

bn không có lợi ích từ các xn phân tử khác Hiện tại chưa có liệu pháp đích cho đb KRAS, thuốc ức chế MEK đang được thử nghiệm

Mức độ bộc lộ PD-L1

PD-1 receptor được bộc lộ trên tb T độc đã kích hoạt, novilumab và pembrolizumab

ức chế receptor này Atezolizumab và durvalumab ức chế PD-L1 NCCN khuyến cáo(1) test IHC đánh giá bộc lộ PD-L1 trước điều trị b1 ở các bn di căn để đánh giá khi nào có thể dùng thuốc ức chế PD-1 hay PD-L1 +/- hóa chất

NCCN cũng khuyến cáo pđ b1 mới dựa trên mức bộc lộ PD-L1 cho bn di căn mà đb EGFR và ALK âm tính hoặc không biết và không có chống chỉ định điều trị miễn dịch (không có bệnh tự miễn trước đây hoặc hoạt động và/hoặc đang không dùng thuốc ức chế miễn dịch, hoặc không có gen dự đoán thiếu đáp ứng với liệu pháp)

Pembrolizumab đơn thuần là lựa chọn ưu tiên(1) cho bn di căn không cần biết mô học có L1≥50%, EGFR và ALK âm tính hoặc không biết Với bn di căn ko tb vảy PD-L1<50% hoặc ko biết mức thì pembrolizumab/carboplatin(or cisplatin)/pemtrexed là lựa chọn ưu tiên(1).

Liệu pháp b1 kết hợp pembrolizumab(hoặc atezolizumab/bevacizumab)/hóa chất là khuyến cáo(1) cho bn ko tb vảy EGFR và ALK âm tính hoặc không biết và không cần xác định mức PD-L1.

Pembrolizumab/carboplatin/paclitaxel là lựa chọn(1) cho bn tb vảy mà ko cần xác định mức PD-L1; và phác đồ này cũng ưu tiên cho PD-L1<50% hoặc không rõ,

Pembrolizumab/cisplatin/paclitaxel là lựa chọn(2A) cho tình huống này.

Bệnh nhân chống chỉ định với liệu pháp miễn dịch, pđ hóa chất ban đầu chọn theo thể GPB Không cần xác định mức bộc lộ L1, liệu pháp kế tiếp với đơn thuốc kháng

PD-1 hoặc PD-LPD-1 lại kém hiệu quả hơn nếu có đb EGFR hoặc ALK theo hướng b2 Các dữ liệu cho thấy Pembrolizumab không hiệu quả nếu là điều trị b1 ở bn di căn có đột biến EGFR mặc dù PD-L1>50%.

PD-L1 hiện nay là marker dự đoán tốt nhất đánh giá khi nào bn phù hợp thuốc kháng PD-1 hoặc PD-L1

ĐÁNH GIÁ CHẨN ĐOÁN

Nốt phổi đơn độc

NCCN đánh giá tiêu chuẩn chẩn đoán nốt đơn độc và nốt dưới đặc trên chụp CT theo

tiêu chuẩn Fleischner, ngưỡng chẩn đoán là 6mm, và chỉ cần CT thường.

Nốt đặc và dưới đặc là 2 loại nốt phổi chính gặp trên CT Theo Fleischner, 1) nốt dưới đặc gồm: dưới dạng kính mờ (GGO) hoặc nốt kình mờ (GGN) và 2) nốt bán đặc gồm cả

thành phần kính mờ và đặc

Nốt bán đặc chủ yếu là carcinoma tuyến tại chỗ AIS hoặc carcinoma tuyến xâm nhập tối thiểu còn gọi là carcinoma phế quản phế nang; bn có tỉ lệ sống 5 năm không bệnh đến 100% nếu nốt được cắt hoàn toàn Các dữ liệu cho thấy nốt bán đặc phát hiện trên CT sẽ phục hồi và nhiều tổn thương dai dẳng sẽ không tiến triển thành ung thư trên lâm sàng

Nốt đặc và bán đặc nhiều khả năng hơn về sự xâm nhập, phát triển ung thư nhanh hơn

Khối u lớn

Cần có chiến lược chẩn đoán phụ thuộc: kích thước, vị trí u, hạch trung thất, di căn xa, tiền

sử bệnh

Việc quyết định chiến lược chẩn đoán cần chú ý nhất: khi nào cần sinh thiết (loại sinh thiết) hay mổ kết hợp sinh thiết VD: sinh thiết trước mổ thích hợp nếu làm trong mổ khó hoặc nguy cơ cao: tổn thương nhỏ ở trung tâm, khó tạo mép hoặc sinh thiết core trong mổ.

Tổn thương ngoại vi nên dùng: siêu âm nội soi phế quản, navigation bronchoscopy, chọc hút xuyên thành ngực.

Tổn thương dạng nốt cần đánh giá hạch trung thất qua các phương pháp: FNA dưới hướng dẫn siêu âm, siêu âm nội soi FQ, navigation bronchoscopy, soi trung thất

Tiếp cận điều trị

Phẫu thuật

Với giai đoạn I, II phẫu thuật là pp điều trị tốt nhất để triệt căn Việc quan trọng cần xác định khi nào bn đủ điều kiện phẫu thuật

Pp mổ dựa trên sự lan rộng của bệnh và tình trạng tim phổi đi kèm

Nạo vét hạch

Thử nghiệm ACOSOG Z0030 so sánh giữa xét nghiệm và vét hạch hệ thống và vét hạch toàn bộ ở bn N0 (không biểu hiện di căn hạch vùng) hoặc N1 (di căn hạch phế quản hoặc rốn phổi cùng bên gồm cả xâm lấn trực tiếp)

Ở bn gđ sớm, không có xâm lấn hạch sau vét hạch hệ thống thì vét hạch trung thất

toàn bộ không cải thiện sống sót Do đó nên lấy mẫu hạch hệ thống khi phẫu tích phổi

Với ung thư phổi bên P, nên lấy hạch nhóm 2R, 4R, 7, 8, 9 Bên T lấy nhóm 4L, 5, 6,

7, 8, 9 Nên lấy hạch N1, N2 kiểm tra, ít nhất cần 3N2 hoặc phẫu tích toàn bộ

Nên lấy hạch trung thất cùng bên với gđ IIIA N2 Nếu cắt dưới thùy phổi nên lấy mẫu N1, N2

Cắt dưới thùy gồm cắt phân thùy (ưu tiên hơn) hoặc cắt hình chêm chỉ định cho: 1) không đủ đk cắt thùy, 2) nốt ngoại vi ≤2cm

Giai đoạn IIIA N2

Rất quan trọng cần đánh giá hạch N2 trước điều trị Hầu hết lâm sàng đều đồng ý

phẫu thuật cắt u là thích hợp cho bn hạch trung thất trước mổ âm tính và tổn thương hạch đơn độc phát hiện trong mổ <3cm Điều trị tân bổ trợ được khuyến cáo với các bn này.

Không có bằng chứng cho thấy hóa xạ trị trước mổ cải thiện tiên lượng so với hóa

chất đơn thuần Có đồng thuận: cắt u là không thích hợp nếu hạch >3cm, hóa xạ triệt căn được khuyến cáo với trường hợp này.

Xạ trị

Nguyên tắc chung

Chỉ định gồm: 1) kết hợp hóa chất điều trị triệt căn với K tiến triển; 2) triệt căn ở gđ sớm khi chống chỉ định mổ; 3) điều trị trước và sau mổ; 4) giảm tái phát và di căn; 5) giảm nhẹ

Hướng dẫn điều trị chung

Xạ triệt căn cho gđ sớm (I, II, N0) không mổ được hoặc từ chối điều trị Hóa chất sau

xạ trị cho bn nguy cơ cao tái phát (u>4cm) Bn gđ I, II phát hiện N2+ sau mổ nên hóa chất

bổ trợ => xạ bổ trợ Xạ sau mổ tăng tử vong với N0, N1.

Hóa xạ triệt căn cho bn gđ II, III không mổ được với gđ IIIA đa số thích hóa chất trước mổ hơn là hóa xạ trước mổ.

Liệu pháp kết hợp điều trị

Phẫu thuật là pp tốt nhất cho bn gđ I, II SABR chỉ định cho bn gđI, II (T1-3N0) không cắt được hoặc từ chối mổ nếu hạch âm tính

Với bn đã mổ cắt hoàn toàn, hóa chất bổ trợ cải thiện sống sót ở gđ sớm Vài nghiên cứu chỉ ra hóa chất trước mổ hiệu quả tương đương và dễ dung nạp hơp hóa chất sau mổ NCCN gợi ý với gđ II, IIIA (T3N1) có thể điều trị hóa chất trước mổ nếu bn phù hợp để mổ Hóa xạ đồng thời hiệu quả hơn dùng thứ tự với gđ III

Với bn gđ IV, PS tốt, hóa chất có platinum có lợi ích Chăm sóc giảm nhẹ sớm kết hợp điều trị toàn thân cải thiện chất lượng sống, tâm lý và sống sót ở bn di căn

Phẫu thuật theo sau bởi hóa chất: dữ liệu thử nghiệm

Khởi đầu điều trị

Giai đoạn I, II, IIIA

Theo sự lan rộng và bệnh đi kèm, bn gđ I hoặc nhóm T1-2N1 gđ II nên mổ + vét hạch trung thất

Xạ trị triệt căn gồm SABR được khuyến cáo cho gđ sớm mà không mổ được, xạ trị cũng dành cho bn nguy cơ cao biến chứng phẫu thuật

Đôi khi hạch trung thất N2 phát hiện khi mổ, lúc đó cần đánh giá ngay giai đoạn và khả năng cắt u để điều chỉnh ngay việc vét hạch trung thất

Do đó NCCN chia 2 nhóm cho gđ T1-2N2 (IIIA): 1) T1-2N2 phát hiện khi mổ và 2) T1-2N2 xác định trước mổ; ở nhóm 2) khuyến cáo chụp MRI sọ hoặc PETCT tìm di căn xa

Nhóm IIB T3N0 và IIIA T4N0-1, điều trị theo vị trí u như: đỉnh phổi, thành ngực, đường dẫn khí gần hoặc trung thất, với mỗi vị trí luôn đánh giá khả năng mổ cắt u

Với u cắt được T3 xâm lấn N0-1 ở đỉnh phổi, NCCN khuyến cáo hóa xạ trước => mổ

=> hóa chất Hóa xạ => mổ có tỉ lệ sống 2 năm từ 50-70%, tỉ lệ sống 5 năm khoảng 40%

Với u không cắt được T4 lan rộng N0-1 ở đỉnh phổi dùng hóa xạ triệt căn Nếu liều

hóa chất không đủ khi hóa xạ có thể dùng thêm 2 chu kì hóa chất sau hóa xạ NCCN khuyến cáo Durvalumab (1) dùng sau hóa xạ triệt căn cho bn gđ III không mổ được

Với u thành ngực, đường dẫn khí gần, trung thất (T3-4N0-1) phẫu thuật là điều trị ưu tiên, cách khác: hóa chất hoặc hóa xạ trước mổ U không mổ dược T4N0-1 mà không có tràn dịch màng phổi, hóa xạ triệt căn (1) => Durvalumab

Với gđ IIIA và hạch trung thất (+) T1-2N2, điều trị dựa vào GPB hạch Nếu hạch (-) thì mổ và vét hạch Nếu hạch(+) cần chụp MRI sọ hoặc PETCT tìm di căn xa, nếu không có

di căn xa => hóa xạ triệt căn, nếu có di căn xa thì điều trị theo ổ di căn đơn độc hay lan rộng

Khi có di căn phổi thì thường có di căn nơi khác và tiên lượng xấu Nếu chỉ di căn

phổi thì có thể vẫn mổ: nốt phổi cùng thùy T3N0-1 hoặc nốt cùng bên ở thùy nhỏ T4N0-1 với

tỉ lệ sống 5 năm khoảng 30%

Với bn N2 sau mổ cần hóa xạ đồng thời cho bn có mép cắt(+) hoặc cắt R2; với cắt R1 sau mổ cần hóa xạ đồng thời hoặc nối tiếp(khi bn yếu)

Với N2 + mép cắt âm tính, hóa chất => xạ trị (1) được khuyến cáo, hóa chất đơn thuần chỉ cho N0-1

Với bn có tổn thương đối bên, NCCN khuyến cáo điều trị như 2 u nguyên phát nếu có khả năng xử lí được cả 2 kể cả khi cùng thể GPB

Ung thư phổi nhiều ổ

Quan trọng cần xác định đây là u xuất hiện đồng thời hay các u nguyên phát riêng biệt, hầu hết sẽ là di căn phổi

Martini và Melamed dùng tiêu chuẩn sau xác định u phổi nhiều ổ: 1) GPB khác nhau; 2) mô học tương tự nhưng không có xâm lấn hạch và ngoài hạch

Điều trị phụ thuộc tình trạng hạch và khi nào có triệu chứng hoặc nguy cơ cao hay thấp xuất hiện triệu chứng

Các bn có thể triệt căn thì phẫu thuật bảo tồn là điều trị tốt nhất

Giai đoạn IIIB

Gồm 2 nhóm không mổ được: 1) T1-2N3 và 2) T3-4N2, gồm cả nhóm có hạch trung thất đối bên T4N3

Nhóm T1-2N3 không nên mổ nhưng cần xác định GPB của hạch Ngoài ra cần chụp

PETCT, MRI, nếu không có di căn xa sẽ điều trị theo tình trạng hạch.

Nếu N3(+), hóa xạ trị triệt căn, bổ sung 2 chu kì hóa chất đủ liều nếu chưa dùng đủ khi hóa xạ, sau đó bổ trợ Duravlumab(1) Nếu có di căn xa điều trị như nhóm di căn

Với T4N2-3, cần sinh thiết N2-3, nếu âm tính điều trị theo T4N0-1 IIIA, nếu hạch

trung thất cùng hoặc đối bên(+) thì hóa xạ triệt căn(1) rồi thêm 2 chu kì hóa chất đủ liều sau

đó bổ trợ bằng Duravlumab

Giai đoạn IV

Chủ yếu dùng điều trị toàn thân, cân nhắc điều trị giảm nhẹ gồm: xạ trị điều trị tại

chỗ: di căn não lan tỏa, di căn xương Điều trị nhấn mạnh vào tình trạng di căn giới hạn

Tràn dịch màng phổi, màng tim là giai đoạn IV M1a, 90-95% là ác tính nhưng vẫn có thể do: viêm phổi tắc nghẽn, xẹp phổi, tắc tĩnh mạch hoặc bạch huyết hoặc huyết khối Do đó khuyến cáo xác nhận bằng chọc hút làm tế bào Nếu không có nguyên nhân nào khác như

trên thì dịch tiết hoặc dịch máu coi là ác tính mà không cần kết quả tế bào Nếu xác nhận tràn

dịch không do ung thư thì xác định rõ T, N để điều trị, nhưng thường tới 95% là không cắt được u

Điều trị các di căn giới hạn (IVA M1b), PS tốt dựa trên vị trí và số lượng ổ di căn, cần

hỗ trợ chẩn đoán thêm Nếu PETCT(+) cần xác nhận mô học hoặc pp hình ảnh khác Nếu di căn ổ đơn độc (não) hoặc giới hạn trong ngực có thể dùng điều trị tại chỗ mạnh với cả u nguyên phát và nơi di căn

Điều trị bệnh tái phát và di căn xa

Bệnh tái phát chia thành tại chỗ và di căn xa Xử trí tái phát tại vùng hoặc triệu chứng bệnh tại chỗ (tắc phế quản, hạch trung thất tái phát, tắcTMCT, ho máu nặng) Sau khi điều trị tại vùng ổn định thì theo dõi hoặc điều trị toàn thân (2B) nếu chưa có bằng chứng bệnh lan tràn toàn thân

Điều trị toàn thân được khuyến cáo khi bệnh lan tỏa, loại liệu pháp phụ thuộc loại mô học, có bđ gen ko, PS NCCN khuyến cáo (2A) đánh giá đáp ứng sau 2 chu kì, sau đó mỗi

2-4 chu kì hoặc khi có lâm sàng, sử dụng CT đánh giá tổn thương cũ

Xử trí các di căn xa: các triệu chứng tại xương, não hoặc nơi khác Điều trị giảm nhẹ với RT ngoài, di căn não lan tỏa, di căn xương (cân nhắc thêm biphosphonate, denosumab)

Cần làm các xét nghiệm về gen để xác định điều trị đích và miễn dịch Các thuốc đích sau được khuyến cáo(2A): 1) crizotinib cho MET khuếch đại cao hoặc đb METex14; 2) cabozantinib hoặc vandetinib cho tái sắp xếp RET; 3) ado-trastuzumab cho đb HER2

Bn tb vảy thường không có tái sắp xếp ALK, ROS1, đb EGFR, BRAF nên không khuyến cáo làm thường quy, đb có thể làm ở người chưa hút thuốc tùy bn

Liệu pháp đích 1 thuốc khuyến cáo cho tái sắp xếp ALK, ROS1, đb EGFR hoặc khác, pembrolizumab khuyến cáo(1) cho PD-L1>50%

Pđ hóa chất miễn dịch như: pembrolizumab/carboplatin hoặc cisplatin/pemetrexed khuyến cáo(1) cho bn ko tb vảy và âm tính hoặc ko rõ ALK hoặc đb EGFR với PD-L1<50% hoặc không rõ mức

Thử nghiệm pha 3 ở bn cao tuổi (70-89t) với u tiến triển cho thấy paclitaxel hàng tuần + carboplatin hàng tháng cải thiện sống sót so với gemcitabine hoặc vinorelbine đơn thuần

Các pđ hiếm dùng ở Mỹ cho bn ko tb vảy hoặc NOS là: carbo/vino, cis/vino,

etoposide, irinotecan, vinorelbine

Bn tb vảy di căn và ko có bằng chứng về bất thường gen thì phác đồ hóa trị/miễn dịch như pembrolizumab/paclitaxel được khuyến cáo(1), nếu chống cđ pembrolizumab thì dùng

pđ hóa trị 2 thuốc như cis/gem pđ có pemetrexed hoặc bevacizumab không khuyến cáo cho

tb vảy.

Các thử nghiệm

Pđ có platinum tốt hơn chăm sóc với gđ tiến triển Cis hoặc carbo có hiệu quả khi kết hợp: docataxel, etoposide, gemcitabine, paclitaxel, pemetrexed, vinorelbine Pđ có

carboplatin thường dùng khi bn ko chịu đc cisplatin Pđ ko platinum: gem/doce, gem/vino cũng có thể dùng thay thế do độc tính ít hơn platinum

Thử nghiệm pha 2/3 ECOG 4599, bn dùng bevacizumab + pacli/carbo và pacli/carbo đơn thuần đều dung nạp tốt và đc so sánh Pđ có bevacizumab cải tiện sống sót trung bình 12,3 và 10,3 tháng Tỉ lệ sống toàn bộ ở 1 và 2 năm là 51, 44% và 23, 15% tốt hơn với bevacizumab Độc tính nhiều hơn với bevaci; giảm bc độ 4 25,5 và 16,8%; ho máu độ 5 1,2

và 0%; THA độ 3 6,8% và 0,5% Tử vong liên quan điều trị cao hơn ở beva 15 bn so với 2bn

Kết quả cho thấy beva thêm vào carbo/pacli cải thiện sống sót Thử nghiệm AVAiL không cho thấy cải thiện khi thêm Beva vào pđ cis/pacli.

Thử nghiệm 1725bn gđ tiến triển (IIIB, IV) so sánh cis/gem và cis/peme Với tb tuyến hoặc tb lớn pđ cis/peme cải thiện sống sót, với tb vảy pđ cis/gem cải thiện sống sót Pđ

cis/peme ít độc tính độ 3,4 về giảm bc, thiếu máu, giảm tiểu cầu hơn Tử vong liên quan là

tương đương Kết quả: pemetrexed cải thiện sống sót ở bn ko tb vảy khi điều trị b1 và duy trì.

Số chu kì điều trị bước 1

Bn điều trị b1 nên đánh giá đáp ứng bằng CT sau 2 chu kì ban đầu và mỗi 2-4 chu kì

về sau với tổn thương hoặc khi có lâm sàng Khoảng 25% bn sẽ tiến triển sau chu kì đầu tiên

và cần dùng pđ kế tiếp Bn có đáp ứng hoặc ổn định có thể tiếp tục dùng đến 4-6 chu kì NCCN không khuyến cáo điều trị quá 4-6 CK

Thử nghiệm PARAMOUNT gợi ý rằng 4 chu kì là không tối ưu, khối u có thể giảm

giữa 4-6 chu kì Nhưng nhiều bn ko chịu được trên 4 chu kì và hầu hết thử nghiệm duy trì chỉ

4 chu kì Phân tích đa biến gợi ý rằng pđ b1 vượt quá 4-6 chu kì kết hợp tăng được PFS, bn nhiều ADR hơn

Nhiều bn tb tuyến nhận pd có pemetrexed mà ko điều trị pđ có taxane Pđ có peme ít

độc tính hơn taxane Do đó các dữ liệu gợi ý điều trị >6 chu kì b1 không thích hợp và chỉ dùng với pđ có taxane Các nghiên cứu báo cáo rằng 60% bn có thể dùng 6 chu kì

pemetrexed, trong khi chỉ 42% có thể điều trị >5 chu kì có taxane và thường phải dừng điều trị do độc tính thần kinh

Liệu pháp điều trị duy trì

Với bn ko tb vảy mà ko có hoặc ko rõ bất thường gen, liệu pháp duy trì là lựa chọn khác với bn đã đáp ứng hoặc ổn định sau pđ b1 Liệu pháp duy trì gồm bevacizumab(1), pemetrexed(1), bevacizumab/pemetrexed(2A) hoặc gemcitabine(2B)

Thử nghiệm pha 3 đánh giá hiệu quả của chăm sóc giảm nhẹ ± pemetrexed duy trì ở

bn tiến triển đã điều trị với pđ có platin nhưng không tiến triển Ở bn ko tb vảy, OS là 13,4 tháng với peme so với 10,6 tháng

Với bn tb vày, gemcitabine(2B) được khuyến cáo duy trì, Docetaxel được khuyến cáo(2B) để chuyển pđ cho những bn này Theo dõi sát là bằng chứng 2A

Tiếp tục liệu pháp đích sau khi tiến triển sau b1

Bn có thể vẫn còn lợi ích từ liệu pháp đích kháng EGFR, ALK khi tiến triển sau b1, nếu dừng điều trị bệnh sẽ tiến triển nhanh hơn Sau khi phát triển kháng thuốc mắc phải ở bn

đb EGFR, erlotinib, gefitinib, afatinib, dacomtinib, hoặc osimertinib có thể vẫn tiếp tục

nhưng osimertinib điều trị b2 cũng chỉ định cho các bn này.

Trong các cơ chế kháng EGFR, thường gặp nhất là mắc phải đb T790M đãn tới kinase

kháng lại erlotinib, gefitinib, afatinib, dacomtinib Vậy nên osimertinib được khuyến cáo(1)

và không dùng tiếp erlotinib, gefitinib, afatinib, dacomtinib Để vượt qua sự kháng thuốc,

EGFR cần bị ức chế Các dữ liệu Riely cho thấy khi tiến triển mà dừng TKI có thể tiến triển

nhanh hơn nên tiếp tục TKI có lợi ích sau khi đã kháng.

NCCN khuyến cáo tiếp tục erlotinib, gefitinib, afatinib, dacomtinib hoặc osimertinib

và cân nhắc liệu pháp tại chỗ ở bn tiến triển không triệu chứng, với bn có triệu chứng điều trị

sẽ rất khác nhau Osimertinib khuyến cáo(1) cho bn di căn não có triệu chứng và T790M đã tiến triển sau erlotinib, gefitinib, afatinib, dacomtinib Lựa chọn khác là tiếp tục erlotinib,

gefitinib, afatinib, dacomtinib với bn di căn não có triệu chứng và điều trị tại chỗ Nếu tiến triển với osimertinib bn vẫn có thể dùng tiếp

Các pđ hóa chất b1 được khuyến cáo(1) cho bn tổn thương nhiều ổ có triệu chứng mà T790M âm tính

Bn đã tiến triển sau alectinib, brigatinib, ceritinib có ALK có thể tiếp tục dùng

Điều trị bước 2 hoặc liệu pháp kế tiếp

NCCN khuyến cáo đánh giá vùng tổn thương với CT cản quang mỗi 6-12 tuần với liệu pháp kế tiếp tiêu chuẩn RECIST dùng đánh giá đáp ứng với hầu hết hóa chất nhưng các tiêu chuẩn khác có thể dùng với bn điều trị miễn dịch

NCCN khuyến cáo dùng thuốc ức chế điểm miễn dịch điều trị kế tiếp ở bn di căn do cải thiện tỉ lệ sống sót, kéo dài thời gian đáp ứng và ít độc tính hơn hóa chất NCCN khuyến cáo(1) nivolumab dùng bn di căn tb vảy hoặc ko vảy; pembrolizumab(1) cho bn di căn tb vảy hoặc ko vảy có bộc lộ PD-L1; atezolizimab(1) cho bn di căn tb vảy hoặc ko vảy

Với bn đb EGFR tiến triển sau b1 erlotinib, gefitinib, afatinib, dacomtinib hoặc osimertinib, khuyến cáo điều trị kế tiếp dựa trên khi nào có triệu chứng hay ko triệu chứng gồm: 1) liệu pháp tại chỗ; 2) tiếp tục erlotinib, gefitinib, afatinib, dacomtinib hoặc

osimertinib; 3) dùng osimertinib nếu trước đây chưa dùng và T790M; hoặc 4) hóa chất b1 cho bn ko tb vảy

Dữ liệu gợi ý pđ afatinib/cetuximab cho bn tiến triển sau erlotinib, afatinib, gefitinib

và hóa chất bn có hay ko đb T790M đáp ứng tương tự với afatinib/cetuximab và pđ này được khuyến cáo(2A).