KHÁNG SINH KHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINH
ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH VÀ TIẾP CẬN DƯỢC LÝ CHỐNG KHÁNG THUỐC Bộ môn Dược lý – ĐH Dược Hà Nội Mục tiêu học tập Phân tích chế đề kháng kháng sinh giải pháp hạn chế đề kháng NỘI DUNG • Những kiến thức kháng thuốc vi khuẩn gây bệnh • Cơ chế kháng thuốc với họ kháng sinh điển hình (beta lactam) tình hình kháng kháng sinh với nhiễm khuẩn điển hình (nhiễm khuẩn hơ hấp) • Tiếp cận dược lý chống kháng thuốc dựa nguyên tắc PK/PD – Điều trị chủng vi khuẩn giảm nhạy cảm – Dự phòng xuất đột biến kháng thuốc Kháng sinh – vi khuẩn: chiến không chấm dứt Thế kỷ 21: Thiếu kháng sinh điều trị vi khuẩn đa kháng thuốc Vi khuẩn đề kháng kháng sinh Vấn đề toàn cầu VRE PRP ESBL MRSA 1961 1967 Penicillin All b-lactams 1983 VISA MBL 1986 1988 Vancomycin 3rd gen cephalosporin Carbapenem VRSA 1996 Vancomycin and teicoplanin 2002 Vancomycin and teicoplanin Không đường biên giới ngăn chặn lan truyền kháng thuốc CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH CỦA VI KHUẨN Đề kháng kháng sinh: chế Chiến lược cơng: «fighting» strategy Wild strain Antibiotic inactivation (biotransformation) antibiotic target porin modified antibiotic degradation enzyme Active antibiotic Inactive antibiotic • b-lactamases (S.aureus, H.influenzae, E.coli, P.aeruginosa…) • Enzym bất hoạt aminoglycosid (Enterobacteriaceae) • Enzym bất hoạt macrolid (E coli) Đề kháng kháng sinh: chế Chiến lược chạy trốn: « escaping» strategy Chủng hoang dại Biến đổi đích antibiotic target porin Altered target Active antibiotic Useless antibiotic • Đột biến đích tác dụng quinolon (GyrA et ParC subunits of the enzymes responsible for ADN supercoiling/decoiling) (S aureus, S pneumoniae, P aeruginosa, …) • Methyl hóa ribosom vị trí gắn macrolid (S aureus, S pneumoniae) • Đột biến PBP (đích tác dụng b-lactam) (S aureus [= MRSA !], S pneumoniae) Đề kháng kháng sinh: chế Chiến lược né tránh: «avoiding» strategy Thay đổi đích tăng Chủng hoang dại số lượng đích antibiotic target porin Alternative target • Tạo peptidoglycan không nhận diện kháng sinh glycopeptid (Enterococci, …) • Tạo lớp thành tế bào mỏng hơn, bão hòa Active antibiotic Surpassed antibiotic khả gắn glycopeptid (S aureus [VISA]) Nồng độ ngăn ngừa đột biến (mutant prevention concentration, MPC) Nồng độ ngăn ngừa đột biến (mutant prevention concentration, MPC) Ví dụ: tác dụng kháng sinh quinolon Mycobacterium bovis MIC 99 = 0.8 Ssurviving bacteria 10-2 Tác dụng diệt khuẩn kinh điển 10-4 10-6 10-8 MPC 10 = 10-10 0.01 0.10 1.00 Loại trừ đột biến bước 10.00 concentration Dong et al; AAC 43:1756-1758 Nồng độ ngăn ngừa đột biến (mutant prevention concentration, MPC) Nồng độ ức chế phát triển vi khuẩn MIC 99 = 0.8 Ssurviving bacteria 10-2 10-4 10-6 10-8 MPC 10 = 10-10 0.01 0.10 1.00 Nồng độ cần thiết để ngăn ngừa xuất đột biến 10.00 concentration Dong et al; AAC 43:1756-1758 Cửa sổ chọn lọc đột biến (mutant selection window, MSW) concentration eradication of first-step mutants MPC selection of first-step mutants MSW MIC No therapeutic effect Time after the administration concept adapted from Drlica & Zhao, Rev Med Microbiol 2004, 15:73-80 Nguy chọn lọc đột biến cửa sổ đột biến MIC Bệnh nhân có MD Lan tràn Bệnh nhân có MD tốt Loại trừ nhiễm trùng VK không đột biến VK đột biến Bùng phát nhiễm trùng Nguồn: http://www.hanming.com.tw/education Chiến lược chế độ liều ngăn ngừa xuất đột biến kháng thuốc PK/PD MPC: MPC để tránh xuất đột biến Drug Dosage Cmax (unitary) (mg/L) (mg/L) 1.2 * 2.4 * 1.5-3 *, + 5-6 *, + 4.5 * ~ 2.0 ~ 2.0 ~ 5.0 ~ 9.6 ~ 1.4 norfloxacin ciprofloxacin ofloxacin levofloxacin moxifloxacin 400 500 200 500 400 observed MPC * Data from registration files # + literature data; first dose and equilibrium Due to the presence of C8-methoxy Chiến lược chế độ liều ngăn ngừa xuất đột biến kháng thuốc MPC levofloxacin thực hành Phế cầu: nồng độ levofloxacin ln MIC vòng 20h ln MPC Nguy chọn lọc đề kháng cao Chiến lược chế độ liều ngăn ngừa xuất đột biến kháng thuốc MPC moxifloxacin thực hành Nồng độ moxifloxacin trì MPC 14 h Nguy chọn lọc đột biến thấp Chiến lược phối hợp kháng sinh ngăn ngừa xuất đột biến kháng thuốc q Có hiệu hiệp đồng q Bao phủ tác nhân vi khuẩn khác q Giảm thiểu đột biến kháng thuốc Phối hợp kháng sinh thực hành lâm sàng Các trường hợp nên phối hợp Vi khuẩn gây bệnh - Mycobacterium tuberculosis - Staphylococcus aureus - Vi khuẩn gram (-) đa kháng thuốc: Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Acinetobacter Vị trí nhiễm khuẩn - Viêm nội tâm mạc - Nhiễm trùng não – màng não - Nhiễm trùng ổ bụng - Nhiễm trùng mắc phải bệnh viện: viêm đài bể thận, viêm phổi, nhiễm trùng máu - Nhiễm khuẩn xương-khớp Nguồn: Mouton Y et al Antibiotiques et antibiothérapie 2ème edition 1993 Cơ địa bệnh nhân - Tiên lượng xấu - Giảm bạch cầu trung tính Kháng sinh Aminosid, rifampicin, fosfomycin, acid fusidic Phối hợp kháng sinh thực hành lâm sàng Phối hợp kháng sinh tùy theo VK gây bệnh Acinetobacter baumanii Ciprofloxacin + amikacin (hoặc ceftazidim) Đơn trị liệu: imipenem meropenem Pseudomonas aeruginosa nặng Beta lactam kháng TK mủ xanh (piperacillin/tazobactam) + tobramycin (hoặc ciprofloxacin Staphylococcus aureus Quinolon + aminoglycosid (hoặc rifampicin) Enterobacteriaceae (Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter) Beta-lactam + amikacin Quinolon + aminoglycosid Quinolon + beta-lactam Nguồn: The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 40th edition 2010 Phối hợp kháng sinh:giảm/ngăn ngừa kháng thuốc Levofloxacin Meropenem Levofloxacin + meropenem Phối hợp levofloxacin – imipenem dự phòng phát sinh đột biến kháng thuốc chủng Pseudomonas aeruginosa Lister PD and Wolter DJ Clin Infect Dis 2005; 40: S102-114 Viêm phổi ICU Có trầm trọng khơng? (Apache, PBS, nhiễm khuẩn nặng) Không CPIS > Không Đơn trị liệu KS chống tụ cầu Có Có Phân lập VK đa kháng ICU Hoặc Trong vòng 30 ngày trước có dùng KS chống tụ cầu Khơng Penicilin/Cephalosporin (chống Pseudomonas) + Aminoglycosid/Quinolon Đánh giá ngày Có Carpapenem + Aminoglycosid/Quinolon Đánh giá ngày Kết nuôi cấy, đánh giá độ nhạy cảm, mức độ nặng, CPIS Nuôi cấy: phân lập P.aeruginosa Tình trạng có trầm trọng? (Apache, PBS, nhiễm khuẩn nặng) Khơng Có Có CPIS > Không Ngừng kháng sinh (3 ngày) P.aeruginosa kháng với điều trị theo kinh nghiệm Không Penicilin/Cephalosporin (chống Pseu.) + AG/FQ (8 ngày) Có Carpapenem + AG/FQ (8 ngày) Có MDR: thêm colistin hít (15 ngày) ... 29 ,5 29 ,5 2, 3 34,1 Vietnam 71,4 22 ,2 74 ,2 3 ,2 92, 1 0 0 18 ,2 Saudi 10,3 12, 8 10,3 Hong kong 43 ,2 3,6 50 76,8 India Phillippines Nguồn: Song JH et al Antimicrob Agents Chemother 20 04; 48 (6): 21 01... 1CID 20 08, 46 (15 January): 193 -20 0 2Y Học Thực Hành, ISSN 0866- 724 1 (20 05), 513, 24 4 -24 8 3J Clinical Medicine, Bach Mai hospital, No.35, Dec, 20 08 4J Antimicrob Chemother; 55(6): 965-973; 20 05... 1Clinical Infectious Diseases 1999; 28 : 120 6–11 Infectious Diseases 20 01; 32: 1463–9 3Antimicrobial Agents and Chemotherapy 20 04; 48(6): 21 01 21 07 4Y Học TP Hồ Chí MInh 20 07; 11(Supplement 3): 67-77