Đánh giá độ an toàn của thuốc sốt rét phối hợp artesunat pyro naridin trên bệnh nhân sốt rét chưa biến chứng tại tỉnh quảng trị

p = ^ = ^ = ^ ^ = = ^ = ^ B ộ• GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO • • = — B ộ Y T ế• TRƯỜNG ĐẠI DƯỢC HÀ NỘI • HỌC • • • PHẠM THANH TÚ ĐÁNH GIÁ Đ ộ AN TOÀN CỦA THUỐC SỐT RÉT PHỐI HỢP ARTESUNAT - PYRONARIDIN TRÊN BỆNH NHÂN SỐT RÉT CHƯA BIến CHỨNG TẠI TỈNH QUẢNG TRỊ Chuyên ngành: Dược lý - Dược lâm sàng Mã số: 60.73.05 LUẬN VĂN THẠC • • s ĩ DƯỢC • HỌC • N gười hướng dẫn khoa học : TS Nông Thị Tiến X- _ £\ r f £j 0ị '\ (&!K r j í b p z cb ,7 [f LỜI CẢM Ơ N Trước tiên, xin bày tỏ lòng kỉnh trọng biết ơn sâu sắc tới TS Nông Thị Tiên, Nguyên trưởng khoa nghiên cím điểu trị sốt rét, Viện sốt rét - Kỷ sinh trùng Côn trùng Trung ương, người thầy hết lòng giúp đỡ tận tâm bảo tơi suốt trình thực hồn thành luận văn Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn tới tập cán công tác Khoa nghiên cứu điều trị sốt rét, Viện sốt rét - Kỷ sinh trùng - Côn trùng Trung ương; Trạm Y tế xã Xy, huyện Hướng Hoá, tỉnh Quảng Trị, người tạo điều kiện thuận lợi tận tình giúp đỡ đế thực để tài Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giảm hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, khoa phòng, thầy giáo Trường Đại học Dược, đặc biệt Bộ môn Dược Lâm sàng tận tình giảng dạy tơi thời gian học tập trường Tôi xin cảm ơrt gia đình, bạn bè đồng nghiệp ln cố vũ, động viên giúp đỡ thời gian học tập thực luận văn Hà Nội, tháng 02 năm 2008 Học viên Phạm Thanh Tú MỤC LỤC ĐẶ T V Ấ N Đ Ề C hương - TỔ N G Q U A N 1.1 Tình hình bệnh sốt rét giới V iệt N a m 1.1.1 Tình hình bệnh sốt g i i 1.1.2 Tình hình bệnh sốt rét V iệt N a m 1.2 Thuốc sốt rét tình trạng ký sinh trùng kháng thuốc sốt r é t 1.2.1 Sơ lược lịch sử phát triển thuốc sốt rét 1.2.2 Tác dụng m ột số thuốc sốt r é t 1.2.3 Tình hình ký sinh trùng kháng thuốc sốt r é t 1.3 Liệu pháp phối hợp thuốc có artem isinin( A rtem isinin - based Com bination Therapy - ACT) 13 1.3.1 Sự cần thiết việc sử dụng A C T 13 1.3.2 Lựa chọn thuốc phối hợp có a rte m isin in 14 1.4 Thuốc sốt rét phối hợp Artesunat - P y ro n a rid in 15 1.4.1 A rte su n a t 15 1.4.2 Pyronaridin 15 1.4.3 Tình hình nghiên cứu nước 17 1.4.4 Tình hình nghiên cứu nư c 20 Chương - ĐỐI TƯ Ợ N G VÀ PH Ư Ơ N G PHÁP NGHIÊN c ứ u 23 2.1 Đối tượng nghiên c ứ u 23 2.1.1 Bệnh nhân tham gia nghiên c ứ u 23 2.1.2 Thuốc nghiên cứu 24 2.1.3 Đ ịa điểm nghiên cứu 25 2.2 Phương pháp nghiên c ứ u 25 2.2.1 T hiết kế nghiên c ứ u 25 2.2.2 C ỡ m ẫu nghiên c ứ u 25 2.2.3 Các số đánh g iá 25 2.3 H oá chất thiết bị dùng nghiên cứu 27 2.4 Phương pháp xử lý số l i ệ u 28 Chương - K ẾT QU Ả VÀ BÀN L U Ậ N 30 3.1 Kết nghiên c ứ u 30 3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân m ẫu nghiên c ứ u 30 3.1.2 Kết theo dõi tác dụng không m ong m uốn t h u ố c .31 3.1.3 Hiệu lực điều trị thuốc phối hợp artesunat - pyronaridin 49 3.2 Bàn l u ậ n 51 3.2.1 Đặc điểm bệnh nhân sốt rét đưa vào nghiên c ứ u 52 52 3.2.2 Ả nh hưởng thuốc hệ tim m ạch 3.2.3 Ảnh hưởng thuốc hệ tạo máu 54 3.2.4 Ảnh hưởng thuốc chức gan t h ậ n .54 3.2.5 Theo dõi ảnh hưởng thuốc quan khác 57 3.2.6 K dung nạp t h u ố c 57 3.2.7 Hiệu lực điều trị thuốc phối hợp artesunat - pyronaridin .58 KẾT LU Ậ N V À ĐỀ X U Ấ T .59 MỤC LỤC VIET TAT ACT Artemisinin - based combination therapy ALAT Alanin amino transferase ASAT Aspartat amino transferase BC Bạch cau DO Ngày khám bệnh nhân để sàng lọc đưa vào nghiên cứu D1 Ngày thứ sau điều trị D2 Ngày thứ sau điều trị D3 Ngày thứ sau điều trị D7 Ngày thứ sau điều trị D14 Ngày thứ 17 sau điều trị D21 Ngày thứ 21 sau điều trị D28 Ngày thứ 28 sau điều trị D42 Ngày thứ 42 sau điều trị DHA Dihydroartemisinin E coli Escherichia coli ECG Electrocardiogram G PD Glucose- -phosphate dehydrogenase KST Ký sinh trùng KSTSR Ký sinh trùng sốt rét HATĐ Huyết áp tối đa HATT Huyết áp tối thiểu p.falciparum Plasmodium falciparum P malar iae Plasmodium malariae P.ovale Plasmodium ovale P vivax Plasmodium vivax PCSR Phòng chống sốt rét SLBN Số lượng bệnh nhân TCYTTG Tổ chức Y tế giới TDR Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases WHO World Health Organization Trang phối hợp artesunat - pyronaridin B ảng 3.1: Phân loại bệnh nhân nhiễm ký sinh trùng sốt rét 30 B ảng 3.2: M ột số thông số nhóm bệnh nhân nghiên cứu 31 B ảng 3.3: N hịp tim bệnh nhân trước sau điều trị 32 artesunat - pyronaridin B ảng 3.4: H uyết áp bệnh nhân thời gian điều trị 34 artesunat - pyronaridin B ảng 3.5: H uyết áp bệnh nhân sau thời gian điều trị 35 artesunat - pyronaridin B ảng 3.6: K ết điện tim bệnh nhân trước sau điều trị 37 Bảng 3.7: So sánh số huyết học bệnh nhân ngày điều 38 trị thứ với thời điểm ban đầu B ảng 3.8: So sánh số huyết học bệnh nhân ngày điều 39 trị thứ thời điểm ban đầu Bảng 3.9: So sánh số huyết học bệnh nhân ngày điều 40 trị thứ 28 thời điểm ban đầu Bảng 3.10: Sự thay đổi số đánh giá chức gan bệnh 43 nhân sau ngày điều trị Bảng 3.11: Sự thay đổi số đánh giá chức gan bệnh 44 nhân sau ngày điều trị B ảng 3.12: Sự thay đổi số đánh giá chức thận bệnh 45 nhân sau điều trị artesunat - pyronaridin B ảng 3.13: T ỷ lệ bệnh nhân có bất thường nước tiểu 46 trước sau điều trị B ảng 3.14: So sánh m ột số số sinh hoá bệnh nhân ngày 48 điều trị thứ với thời điểm ban đầu B ảng 3.15: So sánh m ột số số sinh hoá bệnh nhân ngày 48 điều trị thứ với thời điếm ban đầu B ảng 3.16: Các triệu chứng lâm sàng bệnh nhân trước sau điều 49 trị artesunat - pyronaridin B ảng 3.17 M ột số số đánh giá hiệu lực thuốc với ký sinh trùng sốt rét 51 Trang H ình 3.1: T ỷ lệ bệnh nhân bị nhiễm loại ký sinh trùng sốt rét 30 H ình 3.2: K ết đo nhịp tim bệnh nhân sốt rét điều trị artesunat - 33 pyronaridin thời điếm theo dõi H ình 3.3: H uyết áp bệnh nhân trì mức bình thường điều 36 trị artesunat - pyronaridin H ình 3.4: Phân loại điện tâm đồ bệnh nhân trước điều trị 37 H ình 3.5: Phân loại điện tâm đồ bệnh nhân sau điều trị 37 H ình 3.6: Sự thay đổi số hem oglobin trước sau điều trị 41 H ình 3.7: Sự thay đổi số hồng cầu trước sau điều trị 41 H ình 3.8: Sự thay đổi số tiểu cầu trước sau điều trị 42 H ình 3.9: Sự thay đổi số bạch cầu trước sau điều trị 42 H ình 3.10: C ơng thức bạch cầu bệnh nhân trước sau điều trị 43 H ình 3.11: Sự thay đối nồng độ m ột so enzym trước sau điều trị 45 H ình 3.12: N ồng độ ure creatinin on định trình điều trị 46 H ình 3.13: Sự cải thiện xét nghiệm nước tiếu bệnh nhân trước 47 sau điều trị Hình 3.14: Chỉ số glucose m áu cải thiện sau điều trị artesunat - 49 pyronaridin Hình 3.15: Triệu chứng lâm sàng cải thiện sau điều trị artesunat - pyronaridin 50 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh sốt rét vấn đề nghiêm trọng nửa quốc gia giới Khi bắt đầu có triệu chứng đầu tiên, không chữa trị kịp thời, sốt rét chưa biến chứng chuyển thành sốt rét ác tính, tỷ lệ tử vong cao sốt rét nguyên nhân gây thiếu máu người bệnh đặc biệt trẻ em, gây sẩy thai đẻ non phụ nữ có thai Mỗi năm có 350 triệu ca sốt rét toàn giới, với 700 000 - 700 000 trường hợp tử vong Ước tính có khoảng 40% dân số giới sống vùng có sốt rét lưu hành [35] Thách thức lớn việc kiểm soát dịch bệnh tình trạng kháng thuốc sốt rét ngày lan rộng Với tốc độ lan nhanh kháng thuốc nay, người ta lo ngại tình trạng đa kháng thuốc xuất với tần suất mức độ nghiêm trọng Để đối phó với tình trạng này, Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization - WHO) khuyến cáo nước sử dụng liệu pháp phối họp thuốc, đặc biệt liệu pháp phối họp sử dụng artemisinin dẫn chat artemisinin (Artemisinin - based combination therapy) để điều trị sốt rét p.falciparum [31], [36], Liệu pháp sử dụng nhiều nơi giới vòng gần 10 năm nay, có Việt Nam Tại Việt Nam, thuốc sốt rét phối hẹyp đưa vào sử dụng chương trình phòng chống sốt rét quốc gia [1] Bên cạnh việc sử dụng thuốc sốt rét sẵn có, việc tìm loại thuốc phối họp giới quan tâm tập trung nghiên cứu Tại Việt Nam, suốt thập kỷ qua, công tác nghiên cứu thử nghiệm loại thuốc sốt rét phối hợp mới, dạng bào chế trọng đặc biệt Nhiều thuốc đời đưa vào sử dụng, góp phần giảm thiểu tỷ lệ tử vong sốt rét giảm thiệt hại kinh tể gây sốt rét Nghiên cứu tính an tồn bước cần thiết bắt buộc để đưa loại thuốc nói chung thuốc sốt rét phối họp nói riêng vào điều trị Vì vậy, chúng tơi thực 3.2.1 Đặc điểm bệnh nhân sốt rét đưa vào nghiên cứu Bệnh nhân tham gia nghiên cứu có tỷ lệ nam giới 68% Điều phù họp với tình hình thực tế địa phương Lao động nam giới thường sang Lào để chở gỗ, họ đến nơi có nguy mắc sốt rét cao vùng rừng núi thời gian lại vùng dịch lâu Nghiên cứu đặc biệt trọng mặt cân nặng, liều lượng dùng thuốc định vào cân nặng bệnh nhân Đây đặc điểm nghiên cứu đánh giá tính an tồn loại thuốc hay thuốc phối hợp Chỉ tiêu lựa chọn bệnh nhân chung theo đề cương nghiên cứu chọn bệnh nhân từ nhóm tuổi từ 3- 60 với trọng lượng thể từ 2090 kg Thực tế nghiên cứu cho thấy bệnh nhân tuổi từ -8 tuổi khơng đủ 20kg, bệnh nhân có cân nặng thấp 20,5 kg, bệnh nhân có cân nặng cao 62 kg Như vậy, nghiên cứu khơng có bệnh nhân dùng đến liều viên lần ngày 3.2.2 Ảnh hưởng thuốc hệ tim mạch Nhịp tim Sau điều trị Artesunat - Pyronaridin, nhịp tim bệnh nhân có chiều hướng dần ổn định Tại thời điểm trước điều trị, nhịp tim trung bình bệnh nhân 91 ± (nhịp/phút) Tại ngày 1, ngày 2, ngày ngày 28 nghiên cứu, nhịp tim giảm dần, 81 ± 13 (nhịp/phút); 74 ± 17 (nhịp/phút); 71 ± (nhịp/phút); 70 ± (nhịp/phút), giảm có ý nghĩa thống kê với giá trị p < 0,05 số liệu phù họp với tình trạng lâm sàng bệnh nhân Tại thời điểm trước điều trị, bệnh nhân bị sốt, nhiệt độ thể (đo miệng) 38°c, nhịp tim nhanh hơn, nằm giới hạn bình thường Sau điều trị, bệnh nhân hết sốt, nhịp tim chậm Điều chứng tỏ thuốc điều trị sốt rét phối họp artesunat - pyronaridin không làm ảnh hưởng đến nhịp tim Kết phù hợp với nghiên cứu lâm sàng trước nghiên cứu pha II [21] Huyết áp Bệnh nhân theo dõi huyết áp thời điểm trước điều trị, ngày 1, ngày 2, ngày 7, ngày 28 sau điều trị Kết cho thấy huyết áp tối thiểu bệnh nhân dao động giới hạn hẹp, 63 ± (mmHg); 63 ± (mmHg); 62 ± (mmHg); 63 ± (mmHg); 63 ± (mmHg); 62 ± (mmHg) Sự thay đổi khơng có ý nghĩa thống kê với giá trị p > 0,05 Huyết áp tối đa bệnh nhân thời gian điều trị, ngày D l, D2 thay đổi khơng có ý nghĩa thống kê (P > 0,05) với giá trị 99 ± 10 (mmHg) 99 ± 10 (mmHg) so với giá trị thời điểm trước điều trị 101 ± 10 (mmHg) Huyết áp tối đa bệnh nhân sau điều trị, ngày ngày 28 nghiên cứu giảm có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị (P < 0,05) Các giá trị 98 ± (mmHg) 98 ± (mmHg) Tuy nhiên huyết áp bệnh nhân nằm giới hạn huyết áp tối ưu (WHO - 1993) Có thấy thuốc sốt rét phối họp artesunat - pyronaridin không làm ảnh hưởng tới huyết áp tối đa huyết áp tối thiểu bệnh nhân Điện tỉm Tại thời điểm trước điều trị, số bệnh nhân có ECG bình thường 15 bệnh nhân (60%), 10 bệnh nhân (40%) có ECG bất thường kết trả lời điện tâm đồ, khơng có ý nghĩa lâm sàng Sau điều trị, ngày 2, số bệnh nhân có ECG bình thường 17 bệnh nhân (68%) ECG bất thường kết trả lời điện tâm đồ khơng có ý nghĩa lâm sàng bệnh nhân (32%) Sự khác biệt ý nghĩa thống kê Qua số theo dõi trên, thấy thuốc sốt rét phối họp artesunat pyronaridin dùng vời liều điều trị có hiệu lực điều trị chưa thấy ảnh hưởng tới chức tim mạch bệnh nhân Ket phù hợp với nghiên cứu trước sử dụng pyronaridin dạng đon hay phối họp với DHA khơng thấy có thay đổi có ý nghĩa thống kê ECG [20] 3.2.3 Ảnh hưởng thuốc hệ tạo máu Theo dõi 10 số huyết học bệnh nhân, bao gồm Hemoglobin, Hematocrit, số lượng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu công thức bạch cầu Các xét nghiệm thực vào thời điểm trước điều trị, ngày 3, ngày ngày 28 để theo dõi ảnh hưởng thuốc tới hệ tạo máu Tại thời điểm ban đầu, so hemoglobin hematocrit bệnh nhân 12,3 ± 0,2 (g/dL) 35,3 ± 5,3 (%), thấp so với trị số người bình thường (Phụ lục) Điều lý giải bệnh nhân sống nơi có sốt rét lưu hành thời gian dài, bị sốt rét nhiều lần Chính sốt rét gây hậu người dân sống rơi vào tình trạng thiếu máu nhẹ Sau điều trị artesunat - pyronaridin, quan sát thấy có giảm BC trung tính (P < 0,05), khơng phải BC hạt Kết phù họp với nghiên cứu trước dẫn chất Artemisinin Hiện tượng giảm BC trung tính gặp 1,3% bệnh nhân [37], Giảm BC trung tính khơng thường xun xảy với bệnh nhân sử dụng artesunat dạng đơn phối hợp với mefloquin [27] Sự tăng BC ưa acid (P < 0,05) ghi nhận Hiện tượng gặp 1% bệnh nhân sử dụng dẫn chất artemisinin nghiên cứu trước [37], số lượng tiếu càu hồng càu trước sau điều trị có biến động nằm giới hạn bình thường 3.2.4 Ảnh hưởng thuốc chức gan thận Gan thận quan có chức đào thải thuốc khỏi thể Đây quan tiếp xúc sớm nhiều với thuốc Chính vậy, độc tính thuốc xuất sớm gan thận Đe đánh giá chức gan, nghiên cứu theo dõi số sinh hoá thời điểm trước điều trị, ngày thứ thứ sau uống thuốc Riêng bệnh nhân có bất thường kết xét nghiệm tiếp tục theo dõi đến ngày thứ 42 Trước điều trị, bệnh nhân có nồng độ bilirubin tồn phần mức cao bình thường Sau điều trị, số cải thiện rõ rệt, với giá trị 0,7 ± 0,2 (mg/dL) D3 (P < 0,05) D7 (P < 0,05) so với 1,0 ± 0,4 (mg/dL) D0 Chỉ số alkaline phosphate cải thiện, từ mức cao giới hạn bình thường trước điều trị 134,6 ± 66,0 (IU/L) giảm xuống 120,3 ± ,0 (IƯ/L) D3 (P < 0,05) trở mức bình thường 119,6 ± 47,0 (UI/L) D7 (P < 0,05) Nồng độ Albumin ASAT trước sau điều trị thay đổi khơng có ý nghĩa thống kê Sau điều trị, ALAT tăng so với trước điều trị Tại thời điểm D0 trước điều trị, mức ALAT 33 ± 13 (IU/L), D3 61 ± (IU/L) D7 61 ± (IU/L) với giá trị p < 0,05 bệnh nhân có enzym ALAT tăng ngày D7 so với thời điểm ban đầu tiếp tục theo dõi đến ngày 42 Tại ngày 42 đa số bệnh nhân (7 bệnh nhân) có mức ALAT trở thời điểm ban đầu bệnh nhân có mức ALAT ban đầu > 60 IƯ/L thời điểm ngày 42, mức ALAT lớn 100 Iư/L Tìm hiểu bệnh sử biết bệnh nhân có tiền sử uống nhiều rượu, sau uống thuốc, bệnh nhân tiếp tục uống rượu, đó, chúng tơi khơng xét đến ảnh hưởng thuốc với chức gan bệnh nhân Trong loại enzym, ALAT enzym đặc hiệu tương đối nhạy cảm thuốc chuyển hóa qua gan pyronaridin artesunat chuyển hóa qua gan, gây cảm ứng men gan, dẫn tới tăng ALAT Có thể thấy tượng tăng men gan thoáng qua trở bình thường sau ngừng thuốc Hiện tượng gặp nghiên cứu trước với dẫn chất artemisinin [37] Đe đánh giá chức thận, theo dõi số urea creatinin huyết thời điểm DO, D3 D7 Tại thời điểm trên, số creatinin dao động không tăng so với thời điểm DO trước điều trị thay đổi khơng có ý nghĩa thống kê với giá trị p > 0,05, chứng tỏ thuốc không làm ảnh hưởng đến chức thận Tại thời điểm ban đầu, tất bệnh nhân thử nước tiểu nhằm tìm yếu tố bất thường hồng cầu, protein, glucose Tuy xét nghiệm mang tính chất định tính góp phần định hướng bổ sung cho xét nghiệm huyết học Khi khám sàng lọc thời điểm DO, 100% bệnh nhân khơng có glucose nước tiểu, 18 bệnh nhân (72%) phát thấy protein, bệnh nhân (12%) phát thấy hồng cầu nước tiểu Trong đó, có bệnh nhân (4%) có protein mức (++), bệnh nhân lại mức (+) Tại thời điểm D3, 12 bệnh nhân (48%) (+) với protein, bệnh nhân (8%) (+) với hồng cầu, 100% bệnh nhân (-) với glucose Tại D7, 100% bệnh nhân khơng có glucose hồng cầu nước tiểu bệnh nhân (28%) (+) với protein Hiện tượng bệnh nhân xuất protein hồng cầu nước tiểu triệu chứng sốt rét, KST phá hủy hồng cầu Sau điều trị, triệu chứng lâm sàng bệnh sốt rét thuyên giảm xét nghiệm cải thiện Kết theo dõi số sinh hoá cho thấy với thuốc điều trị hiệu lực chữa bệnh sốt rét chưa gây tổn thương đến chức thận Chức thải thận tốt, thể trì nồng độ creatinin ure máu mức bình thường 3.2.5 Theo dõi ảnh hưởng thuốc quan khác Ảnh hưởng thuốc hệ xượng đánh giá qua số creatinin kinase Mọi tổn thương từ xương gây tăng CK huyết Những thuốc gây phân huỷ vân, viêm làm tăng số Tại thời điểm D3 D7, CK thay đổi khơng có ý nghĩa thống kê so với thời điểm trước dùng thuốc (P > 0,05) Có thể thấy thuốc phối hợp artesunat pyronaridin không gây tác dụng không mong muốn hệ xương Nồng độ Na+ K+ đóng vai trò quan trọng cân điện giải thể Theo dõi số Na+ K+ thời điểm DO, D3 D7, nhận thấy số dao động giới hạn bình thường Do đó, thấy thuốc khơng làm ảnh hưởng tới cân điện giải bệnh nhân Trước điều trị, mức glucose máu bệnh nhân tương đối cao 6,7 ± 1,3 (mmol/L) Sau điều trị, mức glucose giảm, D3 5,8 ± 1,8 (mmol/L) D7 6,1 ± 1,2 (mmol/L) Sự giảm mức bình thường có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 Như vậy, thấy thuốc phối hợp không gây rối loạn glucose máu 3.2.6 Khả dung nạp thuốc Theo dõi tác dụng không mong muốn thuốc lâm sàng như: chóng mặt, đau đầu, buồn nơn, nơn, đau bụng, chúng tơi nhận thấy thời điểm D3, có bệnh nhân đau đầu Tại thời điểm D28, khơng có bệnh nhân xuất triệu chứng Ket theo dõi biểu tác dụng phụ thuốc thông qua thăm khám lâm sàng hàng ngày chưa thấy có triệu chứng khác liên quan đến tác dụng không mong muốn thuốc Nghiên cứu chúng tơi có tỷ lệ lâm sàng liên quan đến thuốc điều trị thấp hon so với nghiên cứu trước dùng artesunat đơn thấy xuất nhức đầu, chóng mặt 3%, nơn 2% tiêu chảy 1% [27], Như thấy thuốc dung nạp tốt Khơng có bệnh nhân nôn dùng liều thuốc đầu tiên, phải dùng đến liều dự phòng 3.2.7 H iệu lực điều trị thuốc phối hợp artesunat —pyronaridin Bệnh nhân nhóm thử nghiệm có triệu chứng lâm sàng bệnh sốt rét rét run 78%, toát mồ hôi 28%, đau đầu 68%, buồn nôn 16%, nôn 4%, mệt mỏi 12%, đau 4% Đây triệu chứng lâm sàng đặc trưng bệnh sốt rét Trong ngày uống thuốc thử nghiệm biểu không tăng thêm mà thuyên giảm với thời gian cắt sốt ký sinh trùng máu Sau uống đủ liều thuốc, ngày thứ 3, triệu chứng khơng nữa, bệnh nhân (4%) đau đầu Tại ngày tái khám D7 D28 khơng bệnh nhân có triệu chứng Kết theo dõi hiệu lực điều trị nghiên cứu cho thấy thuốc có tác dụng cắt sốt trung bình 23 ± 11 giờ, cắt sốt 100% 40 sau điều trị, bệnh nhân cắt sốt sớm muộn 40 sau bệnh nhân uống thuốc thử nghiệm Thời gian KST trung bình 28 ±9 giờ, thời gian KST sớm 16 muộn 48 sau bệnh nhân uống thuốc thử nghiệm Khơng có bệnh nhân xuất ký sinh trùng trở lại theo dõi đến ngày 42 sau điều trị, tỷ lệ khỏi bệnh 100% KẾT LUẬN VÀ ĐÈ XUẤT Kết luận: Thuốc phối họp artesunat-pyronaridin dùng liều điều trị bệnh sốt rét không gây ảnh hưởng đến hệ tim mạch bệnh nhân 100% bệnh nhân sau điều trị có nhịp tim huyết áp giới hạn bình thường Chưa thấy biểu lâm sàng liên quan đến tác dụng không mong muốn Thuốc dung nạp tốt, khơng có bệnh nhân phải ngừng thuốc Thuốc phối họp artesunat-pyronaridin không làm thay đổi số huyết học bao gồm hemoglobin, hematocrit, hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu Thuốc dùng liều điều trị sốt rét chưa gây ảnh hưởng đến chức gan, thận bệnh nhân Thuốc phối hợp artesunat-pyronaridin có hiệu lực cao điều trị bệnh nhân sốt rét p.falciparum chưa biến chứng Thời gian cắt sốt trung bình 23 ± 11 Thời gian ký sinh trùng trung bình 28 ± Tỷ lệ khỏi bệnh 100% Đề xuất: Tiếp tục theo dõi hậu thị trường thuốc phối hợp artesunat - pyronaridin sử dụng để điều trị bệnh nhân sốt rét diện rộng TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt: Bộ Y tế (2007), Hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh sốt rét, D ự án Quốc gia chống sốt rét Bộ Y tế (2003), Hướng dẫn chẩn đoán điều trị sốt rét D ự án Quốc gia phòng chống sốt rét Đồn Hạnh Nhân, Nông Thị Tiến, Trương Văn Như, Nguyễn Văn Hường, Trịnh Ngọc Hải, Đinh Xuân Hương, Đỗ Mạnh Hà, Lê Minh Đạo, ctv, (2006), “Thử nghiệm tiền lâm sàng thuốc phối hợp CV.artecan Arterakine (Dihydroartemisinin - piperaquin) sản xuất Việt Nam” Kỷ yếu cơng trình nghiên cứu khoa học 2001-2005, tr 135 - 143 Đoàn Hạnh Nhân, Trần Tịnh Hiền, Nông Thị Tiến, Phạm Phương Mai c s (2006), “Kết nghiên cứu thuốc phối họp Dihydrortemisin Piperaquin điều trị sốt rét Việt N am ”, Kỷ yếu cơng trình nghiên cứu khoa học 2001-2005, tr 4 - Đồn Hạnh Nhân, Nơng Thị Tiến, Đồn Hạnh Ngun, Nguyễn Văn Hường, Nguyễn Văn Năm, Lê Đình Cơng ctv (2006),“Đánh giá hậu thị trường thuốc CV8 tỉnh Bình Thuận”, Kỷ yếu cơng trình nghiên cứu khoa học 2001-2005, tr 161 - 169 Đoàn Hạnh Nhân, Lê Đình Cơng, Nơng Thị Tiến, Nguyễn Văn Hường, Phan Đăng Bình, Lê Minh Đạo (2006) “Đánh gía hiệu lực tính an tồn thuốc Coartem với liều uống ngày bệnh nhân sốt rét nhiễm P falciparum chưa biến chứng”, Kỷ yếu cơng trình nghiên cứu khoa học 2001-2005, tr 153 - 160 Lê Đình Cơng, Tạ Thị Tính c s , (1999), “Nghiên cứu tính an tồn, tính hiệu lực artesunate tiêm đường tĩnh mạch Việt nam sản xuất”, Báo cáo kết nghiên cítu đề tài cấp Bộ Nguyễn Thế Khánh, Phạm Tử Dương (2001), Xét nghiệm sử dụng lâm sàng, Nhà xuất Y học, Hà Nội Nông Thị Tiến, Vũ Thị Thuận, Ngô Việt Thành, Nguyễn Văn Hường, Nguyễn Huy Văn, Đỗ Mạnh Hà, Nguyễn Thị Vinh Huê CTV (2007), “Đánh giá tiền lâm sàng lâm sàng phối họp thuốc dihydroartemisinin - piperaquin (tên biệt dược Obelix ) Việt Nam sản xuất”, Kết nghiệm thu đề tài cấp sở 10.Nơng Thị Tiến, Ngơ Việt Thành, Trần Quốc Tồn, Bùi Quang Phúc CTV (2006), “Đánh giá hiệu lực điều trị artesunat bệnh nhân sốt rét p.falciparum chưa biến chứng chloroquine bệnh nhân sốt rét p.vỉvax xã Bù Gia Mập, huyện Phước Long, tỉnh Bình Phước”, Tạp phòng chổng sốt rét bệnh ký sinh trùng, 4, tr 46-52 l.N ông Thị Tiến, Trần Thị Uyên, Nguyễn Minh Hùng, Lê Minh Đạo & c s (2006) Đánh giá hiệu lực điều trị artemether 300 mg-dạng thuốc bột (Erapas) để pha hỗn dịch Việt Nam sản xuất Kỷ yếu công trình nghiên cứu khoa học 2001-2005, tr 170 - 179 12.Nông Thị Tiến & cs.(2002), “Giám sát hiệu lực điều trị chloroquine artemisinin số điểm sốt rét lưu hành”, Báo nghiêm thu đề tài cap Bộ 13.Nông Thị Tiến & c s (2002), “Giám sát ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc đánh giá hiệu lực điều trị số phác đồ Bộ Y tế ban hành phân tích kiểu gien p.falciparum kỹ thuật PCR để phân biệt tái phát, tái nhiễm điều trị sốt rét”, Báo cáo Nghiệm thu đề tài Hợp tác VN-EC 14.Nông Thị Tiến, Trần Thị Uyên & c s (2002), “Thuốc CV8 điều trị p.falciparum kháng thuốc”, Tạp phòng chổng bệnh sốt rét bệnh ký sinh trùng, 1, tr 37-40 15.Trần Tịnh Hiền c s , (2003), “Thử nghiệm lâm sàng sốt rét ngẫu nhiên dihydroartemisinin - piperaquin, thuốc phối hợp chống sốt rét đa kháng Việt Nam”, Tạp chí Phòng chổng bệnh sốt rét bệnh ký sinh trùng, 4, tr 47 - 54 Tài liệu nước ngồi: ló.Alin MH, Bjorkman A, Ashton M (1990), “In vitro activity of artemisinin, its derivatives, and pyronaridine against different strains of Plasmodium falciparum ”, Trans R Soc Trop M ed Hyg., 84 (5), p 635-637 17.Dorina G Bustos, Eva Maria Christophel, Carolyn L Bautista (2003), Review o f the malaria drag efficacy situation in 10 countries o f the WHO western pacific region 1987 - 2003, Australia 18.Hla Yin Myint, Fancois Nosten et al (2004), “A systemic overview of published antimalaria drug trials”, Transactions o f the Royal Society o f Tropical Medicine and Hygence, 98, p 73 - 81 19.Looareesuwan s, Kyle DE, Viravan c , Vanijanonta s, Wilairatana p, W emsdorfer WH (1999), “ Clinical study o f pyronaridine for the treatment o f acute uncomplicated falciparum malaria in Thailand”, Am J Trop M ed Hyg, 54 (2), p 205-209 20.Liu DQ, Lin SG, Feng XP, Chen WJ, Chen PL, Wu HM, Chen c , Liu J (2002), “Study on treatment of multi-drug resistant falciparum malaria by using a combination of dihydroartemisinin and pyronaridine”, Zhongguo Ji Sheng Chong Xue Yu Ji Sheng Chong Bing Za Zhi, 20(4), p 193 -196 21.Medicines for Malaria Venture (MMV), Shinpoong Pharmaceutical Co.,Ltd (2006), Pyronaridine /Artesunate tablets (Pyronaridine tetraphosphate and Artesunate 3:1) - Investigator’s brochure 22.011iaro PL, Taylor WR (2004), “Developing artemisinin based drug combinations for the treatment of drug resistant falciparum malaria: A review”, Journal o f Postgraduate Medicine, 50 (1), p.40 - 44 23.Pascal Ringwald et al (1999), “Short report: effects o f Pyronaridine on gematocytes in patients with acute uncompleted falciparum malaria”, Am J Trop Med Hyg, 61(3), p 446 - 448 24.Pascal Ringwald et al (1999), “In vitro activities o f Pyronaridine, alone and combination with other antimalarial, against Plasmodium falciparum ”, Antimicrobial agents and chemotherapy, 43 (6), p 1525 - 1527 25.Pascal Ringwald, Bickii J, Basco LK (1998), “Efficacy of oral pyronaridine for the treatment of acute uncomplicated falciparum malaria in African children”, Clinic infect disease, 26 (4), p 946-953 26.Pascal Ringwald, Bickii J, Same-Ekobo A, Basco LK (1997), “Pyronaridine for treatment of Plasmodium ovale and Plasmodium malariae infections”, Antimicrob Agents Chemotherapy, 41(10), 23172319 27.RĨC Price et al (1999), “Adverse effects in patients with acute falciparum malaria treated with artemisinin derivatives”, Am J Trop Med Hyg., 60 (4), p -5 5 28.Timothy M E Davis, Harin A Karunajeewa, Kenneth F Ilett (2005), “Artemisinin - based combination therapies for uncomplicated malaria”, The medical journal o f Australia, 182 (4), p 181 - 185 29.T.T Hien, E.Kissinger et al (2000), “Clinical and neurophysiological study o f the effects o f multiple doses of artemisinin on brain-stem function in Vietnamese patients”, Am J Trop Med Hyg., 63 (1,2), p -5 30.WHO, Roll Back Malaria Department (2000), The use o f antimalarial drugs - Report o f a WHO Informal Consultation, Geneva, Switzerland 31.WHO(2001 ),Antimalarial drug combination therapy, Geneva, Switzerland 32.WHO, RBM (2003), Combination therapies and form ulation antimalarial policy, Geneva, Switzerland 33.WHO (2005), Susceptibility o f Plasmodium falciparum to antimalarial drug: report on global monitoring: 9 -2 0 , Geneva, Switzerland 34.WHO, Roll Back Malaria Department (2005), Malaria control today, Geneva, Switzerland WHO, UNICEF (2006), World malaria report 2005, Geneva, Switzerland 35 36.WHO (2006), Guidelines fo r the treatment o f malaria, Geneva, Switzerland 37.W Robert J Taylor, Nicholas J White (2004), ’’Antimalarial Drug Toxicity: A review”, Drug safety 2004, 27 (1), p - 38.Yang HL, Gao BH, Hu ang KG (2000), “Effect o f pyronaridine, mefloquine and quinine on artesunate-sensitive and artesunate-resistant Plasmodium falciparum ”, Zhongguo Ji Sheng Chong Xue Yu Ji Sheng Chong Bing Za Zhi., 18(1), p -7 Tài liệu Internet: 39.Trang web TCYTTG: http://WWW.who.int/malaria/ 40.Trang web MMV: http://www.mmv.org/ CÁC TRỊ SỐ HUYÉT HỌC Ở NGƯỜI BÌNH THƯỜNG Số T T C h ỉ sô Đơn vi H em oglobin g/dL • N am 14.6 Nữ 13.2 H em atocrit % N am 43 ± Nữ 39 ± Sô lượng hông câu X 106/m m N am 4.2 ± 0.65 Nữ 3.8 ± 0.16 Sô lượng tiêu câu X 103/m m Sô lượng bạch câu X 103/m m G iá tr ị -3 0 N am ± Nữ 6.2 ± C ông thức bạch câu (%) T rung tính -7 Ái toan - Ái kiềm - M onocyt -4 L ym phocyt -3 N guồn: X é t nghiệm sử dụng lâm sàng (Nguyễn Thế Khảnh, Phạm Tử D ương) - N X B Y học 2001 CÁC TRỊ SỎ HỐ SINH MÁU Ở NGƯỜI BÌNH THƯỜNG Sơ TT C h ỉ sơ Đơn vi• G iá trị B ilirubin toàn phân M g/dL < A LA T IU/L