Đánh giá độ an toàn của thuốc sốt rét phối hợp artesunat pyro naridin trên bệnh nhân sốt rét chưa biến chứng tại tỉnh quảng trị

MỤC LỤC VIẾT TẮT ACT Artemisinin – based combination therapy ALAT Alanin amino transferase ASAT Aspartat amino transferase BC Bạch cầu D0 Ngày khám bệnh nhân để sàng lọc đưa vào nghiên cứu D1 Ngày thứ sau điều trị D2 Ngày thứ sau điều trị D3 Ngày thứ sau điều trị D7 Ngày thứ sau điều trị D14 Ngày thứ 17 sau điều trị D21 Ngày thứ 21 sau điều trị D28 Ngày thứ 28 sau điều trị D42 Ngày thứ 42 sau điều trị DHA Dihydroartemisinin E.coli Escherichia coli ECG Electrocardiogram G6PD Glucose-6-phosphate dehydrogenase KST Ký sinh trùng KSTSR Ký sinh trùng sốt rét HATĐ Huyết áp tối đa HATT Huyết áp tối thiểu P.falciparum Plasmodium falciparum P.malariae Plasmodium malariae P.ovale Plasmodium ovale P.vivax Plasmodium vivax PCSR Phòng chống sốt rét SLBN Số lượng bệnh nhân TCYTTG Tổ chức Y tế giới TDR Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases WHO World Health Organization DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 2.1: Tóm tắt quy trình theo dõi bệnh nhân điều trị thuốc sốt rét 29 phối hợp artesunat – pyronaridin Bảng 3.1: Phân loại bệnh nhân nhiễm ký sinh trùng sốt rét 30 Bảng 3.2: Một số thơng số nhóm bệnh nhân nghiên cứu 31 Bảng 3.3: Nhịp tim bệnh nhân trước sau điều trị 32 artesunat – pyronaridin Bảng 3.4: Huyết áp bệnh nhân thời gian điều trị 34 artesunat - pyronaridin Bảng 3.5: Huyết áp bệnh nhân sau thời gian điều trị 35 artesunat - pyronaridin Bảng 3.6: Kết điện tim bệnh nhân trước sau điều trị 37 Bảng 3.7: So sánh số huyết học bệnh nhân ngày điều 38 trị thứ với thời điểm ban đầu Bảng 3.8: So sánh số huyết học bệnh nhân ngày điều 39 trị thứ thời điểm ban đầu Bảng 3.9: So sánh số huyết học bệnh nhân ngày điều 40 trị thứ 28 thời điểm ban đầu Bảng 3.10: Sự thay đổi số đánh giá chức gan bệnh 43 nhân sau ngày điều trị Bảng 3.11: Sự thay đổi số đánh giá chức gan bệnh 44 nhân sau ngày điều trị Bảng 3.12: Sự thay đổi số đánh giá chức thận bệnh 45 nhân sau điều trị artesunat – pyronaridin Bảng 3.13: Tỷ lệ bệnh nhân có bất thường nước tiểu 46 trước sau điều trị Bảng 3.14: So sánh số số sinh hoá bệnh nhân ngày 48 điều trị thứ với thời điểm ban đầu Bảng 3.15: So sánh số số sinh hoá bệnh nhân ngày 48 điều trị thứ với thời điểm ban đầu Bảng 3.16: Các triệu chứng lâm sàng bệnh nhân trước sau điều 49 trị artesunat - pyronaridin Bảng 3.17 Một số số đánh giá hiệu lực thuốc với ký sinh trùng sốt rét 51 DANH MỤC CÁC HÌNH Trang Hình 3.1: Tỷ lệ bệnh nhân bị nhiễm loại ký sinh trùng sốt rét 30 Hình 3.2: Kết đo nhịp tim bệnh nhân sốt rét điều trị artesunat – 33 pyronaridin thời điểm theo dõi Hình 3.3: Huyết áp bệnh nhân trì mức bình thường điều 36 trị artesunat – pyronaridin Hình 3.4: Phân loại điện tâm đồ bệnh nhân trước điều trị 37 Hình 3.5: Phân loại điện tâm đồ bệnh nhân sau điều trị 37 Hình 3.6: Sự thay đổi số hemoglobin trước sau điều trị 41 Hình 3.7: Sự thay đổi số hồng cầu trước sau điều trị 41 Hình 3.8: Sự thay đổi số tiểu cầu trước sau điều trị 42 Hình 3.9: Sự thay đổi số bạch cầu trước sau điều trị 42 Hình 3.10: Công thức bạch cầu bệnh nhân trước sau điều trị 43 Hình 3.11: Sự thay đổi nồng độ số enzym trước sau điều trị 45 Hình 3.12: Nồng độ ure creatinin ổn định trình điều trị 46 Hình 3.13: Sự cải thiện xét nghiệm nước tiểu bệnh nhân trước 47 sau điều trị Hình 3.14: Chỉ số glucose máu cải thiện sau điều trị artesunat – 49 pyronaridin Hình 3.15: Triệu chứng lâm sàng cải thiện sau điều trị artesunat - pyronaridin 50 ĐẶT VẤN ĐỀ Chương - TỔNG QUAN 1.1 Tình hình bệnh sốt rét giới Việt Nam 1.1.1 Tình hình bệnh sốt rét giới .3 1.1.2 Tình hình bệnh sốt rét Việt Nam .4 1.2 Thuốc sốt rét tình trạng ký sinh trùng kháng thuốc sốt rét: 1.2.1 Sơ lược lịch sử phát triển thuốc sốt rét 1.2.2 Tác dụng số thuốc sốt rét 1.2.3 Tình hình ký sinh trùng kháng thuốc sốt rét 1.3 Liệu pháp phối hợp thuốc có artemisinin (Artemisinin-based Combination Therapy-ACT) 13 1.3.1 Sự cần thiết việc sử dụng ACT 13 1.3.2 Lựa chọn thuốc phối hợp có artemisinin 14 1.4 Thuốc sốt rét phối hợp Artesunat – Pyronaridin 15 1.4.1 Artesunat .15 1.4.2 Pyronaridin: 15 1.4.3 Tình hình nghiên cứu nước: 17 1.4.4 Tình hình nghiên cứu nước: 20 Chương - ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23 2.1 Đối tượng nghiên cứu: 23 2.1.1 Bệnh nhân tham gia nghiên cứu 23 2.1.2 Thuốc nghiên cứu: 24 2.1.3 Địa điểm nghiên cứu: 25 2.2 Phương pháp nghiên cứu 25 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 25 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu: 25 2.2.3 Các số đánh giá .25 2.3 Hoá chất thiết bị dùng nghiên cứu: 27 2.4 Phương pháp xử lý số liệu 28 Chương - KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 30 3.1 Kết nghiên cứu 30 3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên cứu .30 3.1.2 Kết theo dõi tác dụng không mong muốn thuốc 31 3.1.3 Hiệu lực điều trị thuốc phối hợp artesunat – pyronaridin: 49 3.2 Bàn luận 51 3.2.1 Đặc điểm bệnh nhân sốt rét đưa vào nghiên cứu 52 3.2.2 Ảnh hưởng thuốc hệ tim mạch 52 3.2.3 Ảnh hưởng thuốc hệ tạo máu 54 3.2.4 Ảnh hưởng thuốc chức gan thận .54 3.2.5 Theo dõi ảnh hưởng thuốc quan khác 57 3.2.6 Khả dung nạp thuốc 57 3.2.7 Hiệu lực điều trị thuốc phối hợp artesunat – pyronaridin 58 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 59 T 25T T 25T T T T T 25T 25T T 25T T T 25T 25T T 25T 25T T T 25T T T 25T 25T 25T T T 25T 25T T T T 25T T 25T 25T T 25T 25T T 25T 25T T T 25T T 25T 25T T 25T 25T T 25T T T T 25T 25T 25T T 25T 25T 25T 25T 25T 25T 25T T 25T T 25T T 25T T 25T 25T T 25T 25T T 25T 25T T 25T 25T T T T T 25T T T 25T 25T T T T 25T T T T T 25T T T 25T 25T T 25T 25T T T 25T 25T 25T T T T 25T T T 25T T T T 25T T T T 25T 25T T 25T T 25T 25T T 25T 25T T 25T 25T T 25T 25T T 25T 25T T 25T 25T T 25T 25T T T T T T T T 25T ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh sốt rét vấn đề nghiêm trọng nửa quốc gia giới Khi bắt đầu có triệu chứng đầu tiên, không chữa trị kịp thời, sốt rét chưa biến chứng chuyển thành sốt rét ác tính, tỷ lệ tử vong cao Sốt rét nguyên nhân gây thiếu máu người bệnh đặc biệt trẻ em, gây sẩy thai đẻ non phụ nữ có thai Mỗi năm có 350 triệu ca sốt rét toàn giới, với 700 000 – 700 000 trường hợp tử vong Ước tính có khoảng 40% dân số giới sống vùng có sốt rét lưu hành [35] Thách thức lớn việc kiểm soát dịch bệnh tình trạng kháng thuốc sốt rét ngày lan rộng Với tốc độ lan nhanh kháng thuốc nay, người ta lo ngại tình trạng đa kháng thuốc xuất với tần suất mức độ nghiêm trọng Để đối phó với tình trạng này, Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization - WHO) khuyến cáo nước sử dụng liệu pháp phối hợp thuốc, đặc biệt liệu pháp phối hợp sử dụng artemisinin dẫn chất artemisinin (Artemisinin – based combination therapy) để điều trị sốt rét P.falciparum [31], [36] Liệu pháp sử dụng nhiều nơi giới vòng gần 10 năm nay, có Việt Nam Tại Việt Nam, thuốc sốt rét phối hợp đưa vào sử dụng chương trình phòng chống sốt rét quốc gia [1] Bên cạnh việc sử dụng thuốc sốt rét sẵn có, việc tìm loại thuốc phối hợp giới quan tâm tập trung nghiên cứu Tại Việt Nam, suốt thập kỷ qua, công tác nghiên cứu thử nghiệm loại thuốc sốt rét phối hợp mới, dạng bào chế trọng đặc biệt Nhiều thuốc đời đưa vào sử dụng, góp phần giảm thiểu tỷ lệ tử vong sốt rét giảm thiệt hại kinh tế gây sốt rét Nghiên cứu tính an tồn bước cần thiết bắt buộc để đưa loại thuốc nói chung thuốc sốt rét phối hợp nói riêng vào điều trị Vì vậy, chúng tơi thực đề tài “Đánh giá độ an toàn thuốc sốt rét phối hợp artesunat – pyronaridin bệnh nhân sốt rét chưa biến chứng tỉnh Quảng Trị” Đề tài thực với mục tiêu: Theo dõi số dấu hiệu sinh tồn lâm sàng bệnh nhân liên quan đến tác dụng không mong muốn artesunat-pyronaridin Theo dõi số số sinh hoá, huyết học bệnh nhân sau uống artesunat-pyronaridin Đánh giá hiệu lực điều trị artesunat – pyronaridin bệnh nhân sốt rét P.falciparum chưa biến chứng Từ nhận xét bước đầu độ an tồn thuốc nhằm có thêm loại thuốc phối hợp cho điều trị bệnh sốt rét tuyến đầu Chương - TỔNG QUAN 1.1 Tình hình bệnh sốt rét giới Việt Nam 1.1.1 Tình hình bệnh sốt rét giới Bệnh sốt rét đề cập đến y văn cổ từ 4000 năm Sốt rét biết đến rộng rãi Hy Lạp cổ đại vào kỷ trước công nguyên triệu chứng lâm sàng sốt rét Hippocrates mô tả Ở Việt Nam, bệnh sốt rét đề cập đến từ lâu Vào TK 13, Tuệ Tĩnh viết cách chữa bệnh “Ngược tật” (tức bệnh sốt rét) thường sơn số dược liệu khác nước Một danh y khác Hải Thượng Lãn Ông Lê Hữu Trác hướng dẫn nhân dân dùng thường sơn để chữa trị sốt rét chống nôn Nhưng phải đến năm 1880, Charles Louis Alphonse Laveran – bác sỹ quân y người Pháp tìm KST sốt rét Với khám phá này, ơng nhận giải Nobel vào năm 1907 Năm 1897, Ronald Ross – công chức người Anh làm việc phòng thí nghiệm chứng minh muỗi nguyên nhân truyền bệnh sốt rét Năm 1900 phương pháp thực nghiệm, Manson chứng minh vai trò muỗi Anopheles truyền bệnh sốt rét Cho đến năm 1922, loại KSTSR gây bệnh cho người Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale Plasmodium malariae mô tả đặt tên Năm 1983, dùng kỹ thuật sinh học để ghép vào nhân ADN P.falciparum vi khuẩn E.Coli để chuẩn bị khả sản xuất vaccine phòng sốt rét Sốt rét phổ biến vùng nhiệt đới cận nhiệt đới Tổ chức Y tế giới (TCYTTG) chia khu vực có sốt rét lưu hành thành vùng lớn: Châu Phi; Châu Á (Trung Á Transcaucasia, phía tây Địa Trung Hải, Đơng Nam Á, tây Thái Bình Dương); Châu Mỹ (Trung Mỹ vùng Caribbe, Nam Mỹ) [36] Tính đến năm 2004, có 107 quốc gia giới nằm vùng có sốt rét lưu hành Mặc dù số lượng thấp so với năm 1950 (140 nước nằm vùng dịch), 3.2 tỷ người giới tình trạng nguy hiểm có khả bị lây nhiễm sốt rét Theo ước tính nay, hàng năm có khoảng 350 – 500 triệu ca sốt rét, khoảng 60% sốt rét lâm sàng 80% ca tử vong xảy Châu Phi, phía nam sa mạc Sahara Trong số triệu người dân Châu Phi chết sốt rét hàng năm, phần lớn trẻ em tuổi [35], [36] Ở Đông Nam Á, thập kỷ 60 – 70, nhờ thực chương trình diệt sốt rét toàn cầu, tỷ lệ mắc bệnh sốt rét giảm mạnh Nhưng đến năm 80 – 90, dịch sốt rét quay trở lại vector truyền bệnh muỗi ngày nhạy cảm với thuốc diệt côn trùng hầu hết thuốc sốt rét truyền thống bị kháng Ngoài ra, nội chiến di chuyển người lao động khơng có miễn dịch vào vùng có sốt rét lưu hành nguyên nhân dẫn đến bùng phát dịch bệnh 1.1.2 Tình hình bệnh sốt rét Việt Nam Việt Nam nằm khu vực Đơng Nam Á, có điều kiện tự nhiên nhiệt độ, độ ẩm, diện tích rừng, khe suối thuận lợi cho bệnh sốt rét lưu hành phát triển Khoảng 40% dân số Việt Nam sống vùng có sốt rét lưu hành có nguy mắc bệnh Phòng chống sốt rét Chính phủ Việt Nam đưa vào chương trình quốc gia, mốc thời gian có mục tiêu như: chương trình tiêu diệt sốt rét (1961-1975), chương trình tốn bệnh sốt rét (1976-1991) chương trình phòng chống sốt rét (1992-nay) Năm 1991 thời điểm gian khó cơng tác phòng chống sốt rét quốc gia, với gần triệu ca sốt rét 4046 trường hợp tử vong Năm 2003, số giảm xuống 37416 ca mắc bệnh 50 trường hợp tử vong [34] Bệnh sốt rét lưu hành nặng vùng miền núi phía bắc (Sơn La, Lai 52 3.2.1 Đặc điểm bệnh nhân sốt rét đưa vào nghiên cứu Bệnh nhân tham gia nghiên cứu có tỷ lệ nam giới 68% Điều phù hợp với tình hình thực tế địa phương Lao động nam giới thường sang Lào để chở gỗ, họ đến nơi có nguy mắc sốt rét cao vùng rừng núi thời gian lại vùng dịch lâu Nghiên cứu đặc biệt trọng mặt cân nặng, liều lượng dùng thuốc định vào cân nặng bệnh nhân Đây đặc điểm nghiên cứu đánh giá tính an tồn loại thuốc hay thuốc phối hợp Chỉ tiêu lựa chọn bệnh nhân chung theo đề cương nghiên cứu chọn bệnh nhân từ nhóm tuổi từ 3- 60 với trọng lượng thể từ 2090 kg Thực tế nghiên cứu cho thấy bệnh nhân tuổi từ -8 tuổi khơng đủ 20kg, bệnh nhân có cân nặng thấp 20,5 kg, bệnh nhân có cân nặng cao 62 kg Như vậy, nghiên cứu khơng có bệnh nhân dùng đến liều viên lần ngày 3.2.2 Ảnh hưởng thuốc hệ tim mạch Nhịp tim Sau điều trị Artesunat – Pyronaridin, nhịp tim bệnh nhân có chiều hướng dần ổn định Tại thời điểm trước điều trị, nhịp tim trung bình bệnh nhân 91 ± 20 (nhịp/phút) Tại ngày 1, ngày 2, ngày ngày 28 nghiên cứu, nhịp tim giảm dần, 81 ± 13 (nhịp/phút); 74 ± 17 (nhịp/phút); 71 ± (nhịp/phút); 70 ± (nhịp/phút), giảm có ý nghĩa thống kê với giá trị P < 0,05 Số liệu phù hợp với tình trạng lâm sàng bệnh nhân Tại thời điểm trước điều trị, bệnh nhân bị sốt, nhiệt độ thể (đo miệng) 380C, nhịp tim nhanh hơn, nằm giới P P hạn bình thường Sau điều trị, bệnh nhân hết sốt, nhịp tim chậm Điều chứng tỏ thuốc điều trị sốt rét phối hợp artesunat – pyronaridin 53 không làm ảnh hưởng đến nhịp tim Kết phù hợp với nghiên cứu lâm sàng trước nghiên cứu pha II [21] Huyết áp Bệnh nhân theo dõi huyết áp thời điểm trước điều trị, ngày 1, ngày 2, ngày 7, ngày 28 sau điều trị Kết cho thấy huyết áp tối thiểu bệnh nhân dao động giới hạn hẹp, 63 ± (mmHg); 63 ± (mmHg); 62 ± (mmHg); 63 ± (mmHg); 63 ± (mmHg); 62 ± (mmHg) Sự thay đổi khơng có ý nghĩa thống kê với giá trị P > 0,05 Huyết áp tối đa bệnh nhân thời gian điều trị, ngày D1, D2 thay đổi khơng có ý nghĩa thống kê (P > 0,05) với giá trị 99 ± 10 (mmHg) 99 ± 10 (mmHg) so với giá trị thời điểm trước điều trị 101 ± 10 (mmHg) Huyết áp tối đa bệnh nhân sau điều trị, ngày ngày 28 nghiên cứu giảm có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị (P < 0,05) Các giá trị 98 ± (mmHg) 98 ± (mmHg) Tuy nhiên huyết áp bệnh nhân nằm giới hạn huyết áp tối ưu (WHO – 1993) Có thể thấy thuốc sốt rét phối hợp artesunat – pyronaridin không làm ảnh hưởng tới huyết áp tối đa huyết áp tối thiểu bệnh nhân Điện tim Tại thời điểm trước điều trị, số bệnh nhân có ECG bình thường 15 bệnh nhân (60%), 10 bệnh nhân (40%) có ECG bất thường kết trả lời điện tâm đồ, khơng có ý nghĩa lâm sàng Sau điều trị, ngày 2, số bệnh nhân có ECG bình thường 17 bệnh nhân (68%) ECG bất thường kết trả lời điện tâm đồ khơng có ý nghĩa lâm sàng bệnh nhân (32%) Sự khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê Qua số theo dõi trên, thấy thuốc sốt rét phối hợp artesunat – pyronaridin dùng vời liều điều trị có hiệu lực điều trị chưa thấy ảnh hưởng tới 54 chức tim mạch bệnh nhân Kết phù hợp với nghiên cứu trước sử dụng pyronaridin dạng đơn hay phối hợp với DHA khơng thấy có thay đổi có ý nghĩa thống kê ECG [20] 3.2.3 Ảnh hưởng thuốc hệ tạo máu Theo dõi 10 số huyết học bệnh nhân, bao gồm Hemoglobin, Hematocrit, số lượng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu công thức bạch cầu Các xét nghiệm thực vào thời điểm trước điều trị, ngày 3, ngày ngày 28 để theo dõi ảnh hưởng thuốc tới hệ tạo máu Tại thời điểm ban đầu, số hemoglobin hematocrit bệnh nhân 12,3 ± 0,2 (g/dL) 35,3 ± 5,3 (%), thấp so với trị số người bình thường (Phụ lục) Điều lý giải bệnh nhân sống nơi có sốt rét lưu hành thời gian dài, bị sốt rét nhiều lần Chính sốt rét gây hậu người dân sống rơi vào tình trạng thiếu máu nhẹ Sau điều trị artesunat – pyronaridin, quan sát thấy có giảm BC trung tính (P < 0,05), BC hạt Kết phù hợp với nghiên cứu trước dẫn chất Artemisinin Hiện tượng giảm BC trung tính gặp 1,3% bệnh nhân [37] Giảm BC trung tính không thường xuyên xảy với bệnh nhân sử dụng artesunat dạng đơn phối hợp với mefloquin [27] Sự tăng BC ưa acid (P < 0,05) ghi nhận Hiện tượng gặp 1% bệnh nhân sử dụng dẫn chất artemisinin nghiên cứu trước [37] Số lượng tiểu cầu hồng cầu trước sau điều trị có biến động nằm giới hạn bình thường 3.2.4 Ảnh hưởng thuốc chức gan thận Gan thận quan có chức đào thải thuốc khỏi thể Đây quan tiếp xúc sớm nhiều với thuốc Chính vậy, 55 độc tính thuốc xuất sớm gan thận Để đánh giá chức gan, nghiên cứu theo dõi số sinh hoá thời điểm trước điều trị, ngày thứ thứ sau uống thuốc Riêng bệnh nhân có bất thường kết xét nghiệm tiếp tục theo dõi đến ngày thứ 42 Trước điều trị, bệnh nhân có nồng độ bilirubin tồn phần mức cao bình thường Sau điều trị, số cải thiện rõ rệt, với giá trị 0,7 ± 0,2 (mg/dL) D3 (P < 0,05) D7 (P < 0,05) so với 1,0 ± 0,4 (mg/dL) D0 Chỉ số alkaline phosphate cải thiện, từ mức cao giới hạn bình thường trước điều trị 134,6 ± 66,0 (IU/L) giảm xuống 120,3 ± 61,0 (IU/L) D3 (P < 0,05) trở mức bình thường 119,6 ± 47,0 (UI/L) D7 (P < 0,05) Nồng độ Albumin ASAT trước sau điều trị thay đổi khơng có ý nghĩa thống kê Sau điều trị, ALAT tăng so với trước điều trị Tại thời điểm D0 trước điều trị, mức ALAT 33 ± 13 (IU/L), D3 61 ± (IU/L) D7 61 ± (IU/L) với giá trị P < 0,05 bệnh nhân có enzym ALAT tăng ngày D7 so với thời điểm ban đầu tiếp tục theo dõi đến ngày 42 Tại ngày 42 đa số bệnh nhân (7 bệnh nhân) có mức ALAT trở thời điểm ban đầu bệnh nhân có mức ALAT ban đầu > 60 IU/L thời điểm ngày 42, mức ALAT lớn 100 IU/L Tìm hiểu bệnh sử biết bệnh nhân có tiền sử uống nhiều rượu, sau uống thuốc, bệnh nhân tiếp tục uống rượu, đó, chúng tơi không xét đến ảnh hưởng thuốc với chức gan bệnh nhân Trong loại enzym, ALAT enzym đặc hiệu tương đối nhạy cảm thuốc chuyển hóa qua gan pyronaridin artesunat chuyển hóa qua gan, gây cảm ứng men gan, dẫn tới tăng ALAT Có thể thấy tượng tăng men gan 56 thống qua trở bình thường sau ngừng thuốc Hiện tượng gặp nghiên cứu trước với dẫn chất artemisinin [37] Để đánh giá chức thận, theo dõi số urea creatinin huyết thời điểm D0, D3 D7 Tại thời điểm trên, số creatinin dao động không tăng so với thời điểm D0 trước điều trị thay đổi khơng có ý nghĩa thống kê với giá trị P > 0,05, chứng tỏ thuốc không làm ảnh hưởng đến chức thận Tại thời điểm ban đầu, tất bệnh nhân thử nước tiểu nhằm tìm yếu tố bất thường hồng cầu, protein, glucose Tuy xét nghiệm mang tính chất định tính góp phần định hướng bổ sung cho xét nghiệm huyết học Khi khám sàng lọc thời điểm D0, 100% bệnh nhân khơng có glucose nước tiểu, 18 bệnh nhân (72%) phát thấy protein, bệnh nhân (12%) phát thấy hồng cầu nước tiểu Trong đó, có bệnh nhân (4%) có protein mức (++), bệnh nhân lại mức (+) Tại thời điểm D3, 12 bệnh nhân (48%) (+) với protein, bệnh nhân (8%) (+) với hồng cầu, 100% bệnh nhân (-) với glucose Tại D7, 100% bệnh nhân khơng có glucose hồng cầu nước tiểu bệnh nhân (28%) (+) với protein Hiện tượng bệnh nhân xuất protein hồng cầu nước tiểu triệu chứng sốt rét, KST phá hủy hồng cầu Sau điều trị, triệu chứng lâm sàng bệnh sốt rét thuyên giảm xét nghiệm cải thiện Kết theo dõi số sinh hoá cho thấy với thuốc điều trị hiệu lực chữa bệnh sốt rét chưa gây tổn thương đến chức thận Chức thải thận tốt, thể trì nồng độ creatinin ure máu mức bình thường 57 3.2.5 Theo dõi ảnh hưởng thuốc quan khác Ảnh hưởng thuốc hệ xượng đánh giá qua số creatinin kinase Mọi tổn thương từ xương gây tăng CK huyết Những thuốc gây phân huỷ vân, viêm làm tăng số Tại thời điểm D3 D7, CK thay đổi khơng có ý nghĩa thống kê so với thời điểm trước dùng thuốc (P > 0,05) Có thể thấy thuốc phối hợp artesunat – pyronaridin không gây tác dụng không mong muốn hệ xương Nồng độ Na+ K+ đóng vai trò quan trọng cân P P P P điện giải thể Theo dõi số Na+ K+ thời điểm D0, D3 P P P P D7, nhận thấy số dao động giới hạn bình thường Do đó, thấy thuốc không làm ảnh hưởng tới cân điện giải bệnh nhân Trước điều trị, mức glucose máu bệnh nhân tương đối cao 6,7 ± 1,3 (mmol/L) Sau điều trị, mức glucose giảm, D3 5,8 ± 1,8 (mmol/L) D7 6,1 ± 1,2 (mmol/L) Sự giảm mức bình thường có ý nghĩa thống kê với P < 0,05 Như vậy, thấy thuốc phối hợp khơng gây rối loạn glucose máu 3.2.6 Khả dung nạp thuốc Theo dõi tác dụng không mong muốn thuốc lâm sàng như: chóng mặt, đau đầu, buồn nơn, nôn, đau bụng, nhận thấy thời điểm D3, có bệnh nhân đau đầu Tại thời điểm D28, khơng có bệnh nhân xuất triệu chứng Kết theo dõi biểu tác dụng phụ thuốc thông qua thăm khám lâm sàng hàng ngày chưa thấy có triệu chứng khác liên quan đến tác dụng không mong muốn thuốc Nghiên cứu chúng tơi có tỷ lệ lâm sàng liên quan đến thuốc điều trị thấp so với nghiên cứu trước dùng artesunat đơn thấy xuất 58 nhức đầu, chóng mặt 3%, nôn 2% tiêu chảy 1% [27] Như thấy thuốc dung nạp tốt Khơng có bệnh nhân nơn dùng liều thuốc đầu tiên, phải dùng đến liều dự phòng 3.2.7 Hiệu lực điều trị thuốc phối hợp artesunat – pyronaridin Bệnh nhân nhóm thử nghiệm có triệu chứng lâm sàng bệnh sốt rét rét run 78%, tốt mồ 28%, đau đầu 68%, buồn nôn 16%, nôn 4%, mệt mỏi 12%, đau 4% Đây triệu chứng lâm sàng đặc trưng bệnh sốt rét Trong ngày uống thuốc thử nghiệm biểu không tăng thêm mà thuyên giảm với thời gian cắt sốt ký sinh trùng máu Sau uống đủ liều thuốc, ngày thứ 3, triệu chứng khơng nữa, bệnh nhân (4%) đau đầu Tại ngày tái khám D7 D28 khơng bệnh nhân có triệu chứng Kết theo dõi hiệu lực điều trị nghiên cứu cho thấy thuốc có tác dụng cắt sốt trung bình 23 ± 11 giờ, cắt sốt 100% 40 sau điều trị, bệnh nhân cắt sốt sớm muộn 40 sau bệnh nhân uống thuốc thử nghiệm Thời gian KST trung bình 28 ±9 giờ, thời gian KST sớm 16 muộn 48 sau bệnh nhân uống thuốc thử nghiệm Không có bệnh nhân xuất ký sinh trùng trở lại theo dõi đến ngày 42 sau điều trị, tỷ lệ khỏi bệnh 100% 59 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Kết luận: Thuốc phối hợp artesunat-pyronaridin dùng liều điều trị bệnh sốt rét không gây ảnh hưởng đến hệ tim mạch bệnh nhân 100% bệnh nhân sau điều trị có nhịp tim huyết áp giới hạn bình thường Chưa thấy biểu lâm sàng liên quan đến tác dụng không mong muốn Thuốc dung nạp tốt, khơng có bệnh nhân phải ngừng thuốc Thuốc phối hợp artesunat-pyronaridin không làm thay đổi số huyết học bao gồm hemoglobin, hematocrit, hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu Thuốc dùng liều điều trị sốt rét chưa gây ảnh hưởng đến chức gan, thận bệnh nhân Thuốc phối hợp artesunat-pyronaridin có hiệu lực cao điều trị bệnh nhân sốt rét P.falciparum chưa biến chứng Thời gian cắt sốt trung bình 23 ± 11 Thời gian ký sinh trùng trung bình 28 ± Tỷ lệ khỏi bệnh 100% Đề xuất: Tiếp tục theo dõi hậu thị trường thuốc phối hợp artesunat – pyronaridin sử dụng để điều trị bệnh nhân sốt rét diện rộng PHỤ LỤC CÁC TRỊ SỐ HUYẾT HỌC Ở NGƯỜI BÌNH THƯỜNG Số TT Chỉ số Đơn vị g/dL Hemoglobin Nam 14.6 Nữ 13.2 Hematocrit Giá trị % Nam 43 ± Nữ 39 ± Số lượng hồng cầu x 106/mm3 P P P Nam 4.2 ± 0.65 Nữ 3.8 ± 0.16 Số lượng tiểu cầu x 103/mm3 Số lượng bạch cầu x 103/mm3 P P P P P 150 – 300 P Nam ± 0.7 Nữ 6.2 ± 0.5 Công thức bạch cầu (%) Trung tính 56 – 72 Ái toan – 3.5 Ái kiềm – 0.5 Monocyt 1–4 Lymphocyt 24 - 37 Nguồn: Xét nghiệm sử dụng lâm sàng (Nguyễn Thế Khánh, Phạm Tử Dương) – NXB Y học 2001 U U PHỤ LỤC CÁC TRỊ SỐ HOÁ SINH MÁU Ở NGƯỜI BÌNH THƯỜNG Số TT Chỉ số Đơn vị Giá trị Bilirubin toàn phần Mg/dL