Đánh giá việc sử dụng kháng sinh trong điều trị tại khoa hô hấp bệnh viện đa khoa đà nẵng

Tỷ lệ kháng kháng sinh của Klebsiella pneumoniae ở khoa Bảng 3.9 Sự phù họp của kháng sinh lựa chọn và vi khuẩn gây bệnh Tỷ lệ chuyển đổi các phác đồ trong sử dụng thuốc sau khi... Với

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN TẤN HẢI

ĐÁNH GIÁ VIỆC SỬ DỤNG KHÁNG SINH

BỆNH VIỆN ĐA KHOA ĐÀ NẪNG

(Từ tháng 01/2005 đến 09/2006)

Chuyên ngành: Dược lý - Dược lâm sàng

Mã số : 60.73.05

LUẬN VĂN THẠC sĩ DƯỢC HỌC

Cán bộ hướng dẫn khoa học: PGS.TS Hoàng Kim Huyền

Ịĩ!iư-V!ỉ>Ni• I

HÀ NỘI - 2006

Tôi xin được cảm ơn PGS TS Hoàng Kim Huyền chủ nhiệm bộ môn Dược lâm sàng - Trường đại học Dược Hà Nội, người Cô kính mến, đã tận tình dìu dắt và truyền thụ kiến thức cho tôi trong những năm qua, và đặc biệt

là thời gian làm luận văn này

Tôi cũng xin được bày tỏ lòng biết ơn đối với TS Nguyễn Thanh Bình, Phó trưởng phòng đào tạo sau đại học - Trường đại học Dược Hà Nội, đã đóng góp những ý kiến quý báu để luận văn được hoàn chỉnh hơn

Với tất cả tấm lòng, tôi xin trân trọng cảm ơn:

- Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học Trường đại học Dược Hà nội

- Các thầy cô giáo, là những người đã dạy dỗ, truyền đạt kiến thức cho

em trong suốt những năm tháng học tập

- Đảng ủy, Ban giám đốc, Khoa Dược, Khoa nội Hô hấp, Phòng kế hoạch tổng họp Bệnh viện đa khoa Đà Nang đã tạo điều kiện cho tôi được học tập nâng cao kiến thức chuyên môn và hoàn thành luận văn tốt nghiệp

Cuối cùng tôi xin cảm on ba mẹ, vợ và các con cùng tất cả những người thân yêu trong gia đình, những đồng chí, đồng nghiệp, nguồn lực động viên tôi trong những ngày gian khó Cảm ơn tất cả bạn bè, lớp cao học khóa 9 đã cùng chia sẽ những khó khăn cùng nhau phấn đấu vươn lên trong học tập

Hà Nội, ngày 24 tháng 12 năm 2006

^ ' _ Học viên Nguyên Tân Hải

Lời cảm ơn

Mục lục Danh mục các chữ viết tắt Danh mục các bảng

1.2.4 Tình hình kháng kháng sinh tại bệnh viện Đà Nằng

22

năm 2005

gây bệnh

3.1.2.3 Xác định mức độ nhạy cảm của một số vi khuẩn hay gặp

3.1.2.4 Đánh giá việc chọn lựa kháng sinh ở lần kê đơn đầu tiên, trước khi có kháng sinh đồ

3.1.2.5 Đánh giá việc sử dụng kháng sinh sau khi có kháng sinh đồ

31

37

38

55

3.2.1.3 v ề sự lựa chọn kháng sinh ở lần kê đơn đầu tiên,

trước khi có kháng sinh đồ3.2.1.4 v ề việc chọn lựa kháng sinh khi đã có kết quả

kháng sinh đồ

3.2.3 v ề liều dùng 57 3.2.4 v ề nhịp đưa thuốc 58

COPD: Chronic Obstructive Pulmonary Disease (Bệnh phổi tắc

nghẽn mãn tính)

thiểu)

M.R.S.A: Methicillin Resistance Staphylococcus Aureus (Tụ cầu vàng

Bảng 1.1

Kỷ hiệu Nội dung

Tỷ lệ các vi khuẩn được phân lập và thử nghiệm kháng sinh

đồ của 6 đơn vị thành viên

Bảng 1.2 Tỷ lệ đề kháng kháng sinh của E coli

Bảng 1.3 Tỷ lệ đề kháng kháng sinh của Klebsiella spp

Bảng 1.4 Tỷ lệ đề kháng kháng sinh của p aeruginosa

Bảng 1.5 Tỷ lệ đề kháng kháng sinh của Acỉnetobacter spp

Bảng 1.6 Tỷ lệ đề kháng kháng sinh của s aureus

Bảng 1.7 Tỷ lệ các loại vi khuẩn phân lập được trong năm 2005

Bảng 1.8 Mức độ đề kháng của một số vi khuẩn thường gặp

Bảng 3.1 Một số đặc điểm của mẫu nghiên cứu

Bảng 3.2 Kết quả nuôi cấy phân lập bệnh phẩm

Bảng 3.3 Số loài vi khuẩn nhiễm trên một bệnh nhân

Bảng 3.4 Hình ảnh vi khuẩn ở khoa nội Hô hấp

Tỷ lệ kháng kháng sinh của Klebsiella pneumoniae ở khoa

Bảng 3.9 Sự phù họp của kháng sinh lựa chọn và vi khuẩn gây bệnh

Tỷ lệ chuyển đổi các phác đồ trong sử dụng thuốc sau khi

B ’ 3 12 thuốc chưa phù hợp với khuyến cáo

trong mẫu nghiên cứu

Tỷ lệ các thuốc có nhịp chưa phù hợp trong mẫu nghiên

cứu

Bảng 3.14 Kết quả điều trị của bệnh nhân trong mẫu khảo sát 4f

Ký hiệu Nội dung Trang

Kháng sinh là một trong những loại thuốc hay dùng và bị lạm dụng nhiều nhất Hậu quả không thể tránh khỏi của việc lạm dụng này là sự lan tràn các vi khuẩn kháng thuốc, vì vậy càng ngày con người lại cần phải có nhiều loại kháng sinh mới hơn, thế nhưng việc tìm ra các loại thuốc kháng sinh mới lại không dễ dàng và chi phí rất tốn kém Chính vì thế, dùng kháng sinh một cách hợp lý được xem như là một trong những giải pháp tốt nhất để kiểm soát

đề kháng và kéo dài tuổi thọ của thuốc Mặc dù tình trạng lạm dụng kháng sinh luôn được cảnh báo, nhưng việc kê đơn quá mức cần thiết vẫn không hề giảm, bởi vì sức ép từ phía người bệnh, mong muốn bệnh chóng lành của bác

sĩ, và đôi khi là sự chẩn đoán chưa chính xác Với sự phát triển đề kháng của

vi khuẩn như hiện nay, để vẫn còn các kháng sinh trị bệnh, việc sử dụng chúng trong lâm sàng cần phải hợp lý hơn

Các báo cáo của chương trình giám sát kháng kháng sinh do Bộ Y tế tổ chức trong những năm gần đây đều lên tiếng cảnh báo tình trạng kháng kháng sinh ngày một gia tăng [5] Hiện nay vì nhiều lý do khác nhau, tại bệnh viện

Đa Khoa Đà Nang việc làm xét nghiệm vi khuẩn học khi điều trị các bệnh nhiễm khuẩn vẫn chưa được tiến hành rộng rãi và đều khắp ở các khoa lâm sàng Không những thế, các bệnh phẩm được cấy phân lập và làm kháng sinh

đồ bao gồm cả những trường họp bệnh không đáp ứng với phác đồ điều trị khởi đầu, nên có thể hình ảnh vi khuẩn và mức độ đề kháng của vi khuẩn sẽ không đại diện cho những gì đang xảy ra trên thực tế

Để góp phần hiểu rõ hơn về tình hình sử dụng kháng sinh tại bệnh viện,

từ đó đóng góp phần nào vào việc hình thành những biện pháp quản lý để sử dụng các kháng sinh hợp lý - an toàn - tiết kiệm và hiệu quả hơn, chúng tôi thực hiện đề tài:

hấp ở bệnh viện Đà Nằng từ tháng 01/2005 đến 09/2006”.

Với những mục tiêu thực hiện đề tài như sau:

1 Khảo sát các chủng vi khuẩn hay gặp ở khoa nội Hô hấp và độ nhạy cảm của chúng với kháng sinh thường dùng

2 Khảo sát việc sử dụng kháng sinh trong điều trị của khoa nội Hô hấp

3 Đánh giá việc sử dụng kháng sinh trên người bệnh trong mẫu nghiên cứu

Từ đó đưa ra những đề xuất nhằm hạn chế những vấn đề còn tồn tại củaviệc sử dụng kháng sinh trên bệnh nhân, giúp nâng cao hiệu quả điều trị tại khoa nội Hô hấp bệnh viện Đà Nằng

TỎNG QUAN

1.1 KHÁNG SINH

1.1.1 Phân loại và cơ chế tác động của kháng sinh

Kháng sinh được phân loại dựa trên cấu trúc hoá học và cơ chế tác độngcủa chúng Hiện nay kháng sinh được chia thành các nhóm sau;

- Kháng sinh ức chế tổng họp vách tế bào như các beta lactam, cycloserin, vancomycin và bacitracin

- Kháng sinh tác động trực tiếp lên màng tế bào vi trùng làm tăng tính thấm, gây thoát các chất nội bào như polymyxin

- Kháng sinh gây rối loạn chức năng các tiểu đơn vị 3OS và 5OS của ribosome vi khuấn, loại này thường có tính kìm khuẩn

- Kháng sinh có tính kháng chuyển hoá như trimethoprim vàsulfonamid ức chế các emzym chuyển hoá folat

Phân loại như trên là một trong những cách phổ biến và được côngnhận nhiều nhất hiện nay [20], [29]

Chỉ định kháng sinh thường phải căn cứ vào các tình huống lâm sàng cụ thể, cũng như phải có hiểu biết sâu sắc về dược lý học cũng như về vi sinh học Trong điều trị, có các kiểu sử dụng kháng sinh như sau:

- Điều trị theo kinh nghiệm

- Điều trị đặc hiệu

- Điều trị phòng ngừa

Với điều trị theo kinh nghiệm, việc dùng kháng sinh có thể là đon độc hay kết họp, và phổ phải đủ rộng để bao phủ hết các vi khuẩn thường gặp Tuy nghiên, một khi tác nhân gây bệnh đã được xác định, việc điều trị nên được tiếp tục với một kháng sinh phổ hẹp Việc không nắm được các tác nhân hay gây bệnh và dùng các kháng sinh phổ rộng (mặc dù đã định danh được tác nhân gây bệnh) là hai sai lầm thường gặp nhất trong sử dụng kháng sinh hiện nay [29]

Vấn đề đầu tiên cần quan tâm khi dùng kháng sinh là khi nào thuốc nên được chỉ định Nếu như định danh được vi khuẩn gây bệnh và làm được kháng sinh đồ thì lý tưởng nhất Tuy nhiên đây không phải là lựa chọn hàng đầu vì không cho kết quả ngay, mặt khác không phải lúc nào cũng cấy vi khuẩn thành công, do đó thăm khám lâm sàng và một số xét nghiệm cận lâm sàng sẽ giúp lựa chọn kháng sinh

Vấn đề càn quan tâm thứ hai là các yếu tố thuộc về dược động học: việc

xác định độ nhạy cảm in vitro mặc dù rất quan trọng nhưng chỉ là định hướng

mà thôi, trên thực tế, để thuốc có tác dụng, ngòai việc vi khuẩn không những phải nhạy cảm với kháng sinh mà nồng độ kháng sinh tại vị trí nhiễm khuấn còn phải đủ để ức chế hoặc tiêu diệt vi khuẩn (thường ít nhất phải bằng MIC hoặc MBC) [29], [39]

Một vấn đề nữa là vị trí nhiễm khuẫn Chúng có ảnh hưởng rất lớn đến việc lựa chọn kháng sinh và đường dùng của thuốc Nồng độ thuốc tại vị trí

cứu chứng minh rằng nồng độ thuốc dưới MIC cũng có thể tăng cường quá trình đại thực bào và bệnh vẫn được chữa khỏi [33], [45].

Nồng độ của thuốc tại vị trí nhiễm khuẩn cũng là vấn đề cần quan tâm,

nó phụ thuộc vào nhiều yếu tố Nếu sự nhiễm khuẩn ở dịch não tủy, thì thuốc phải thấm được qua hàng rào máu não Các kháng sinh phân cực tại pH sinh

lý thường thấm vào dịch não tủy rất kém Một số thuốc như penicilin G được vận chuyển theo cơ chế tích cực Nồng độ hằng định (Css) của các penicilin và cephalosporin trong dịch não tủy thường từ 0,5 - 5% Tuy nhiên nếu bị nhiễm khuẩn, sự tòan vẹn của hàng rào máu não bị phá vỡ và nồng độ của các kháng sinh trong dịch não tủy có thể cao hơn mức bình thường [46]

Cuối cùng, sự xuyên thấm của thuốc vào vị trí nhiễm khuẩn đa phần là

sự khuyếch tán thụ động Tỷ lệ thuốc thấm vào mô nhiễm khuẫn vì thế là một phần của thuốc ở dạng tự do Các kháng sinh liên kết nhiều với protein huyết tương sẽ khó thấm vào mô nhiễm khuẩn hơn những thuốc ít liên kết

1.1.3 Kết hợp thuốc và đánh giá hiệu quả kết hợp thuốc

Sự kết hợp hai hay nhiều thuốc được nghĩ đến trong một số tình huống lâm sàng đặc biệt [19] Những trường họp hay nghĩ đến kết hợp thuốc là:

- Điều trị theo kinh nghiệm khi tác nhân nghiễm khuẩn chưa xác định

- Khi chữa trị nhiều vi khuẩn gây bệnh cùng một lúc

- Tăng cường hiệu lực kháng khuẩn

- Giảm bớt sự kháng kháng sinh

Tuy nhiên, để phối hợp thuốc đúng đắn cần phải hiểu rõ hiệu quả của sự tưong tác thuốc giữa các kháng sinh Sự tương tác giữa các kháng sinh có thể ảnh hưởng đến tác nhân gây bệnh , người bệnh hoặc có khi cả hai Các kháng sinh có cơ chế tác động khác nhau có thể tăng cường hay hạn chế tác động của nhau Có khi sự kết hợp thuốc lại làm tăng độc tính [29], [47]

kháng sinh Phương pháp thứ nhất được gọi là checkboard, có thể dùng để thử nghiệm một số lượng lớn các mẫu kháng sinh có nồng độ khác nhau Tính tóan MIC của từng kháng sinh riêng rẽ và MIC của các phối hợp, ta sẽ tính được chỉ số FIC (Fractional Inhibitory Concentration) tìieo công thức:

FIC ind'X = ^ ^ + (MIC of B with A)

(MIC of A alono) (MIC of B alone)

Drug A (Fractonai inhibitory concentration)

H ì n h 1 1 Đồ thị đánh giá hiệu quả phổi hợp thuốc

Và biện giải kết quả như sau:

- Nếu FIC<1: kết hợp kháng sũứi được xem như có hiệp đồng bội tăng

{synergism).

- Nếu FIC=1: kết hợp kháng sinh có hiệp đồng cộng hợp {addition).

- Nếu FIC>1: kết hợp kháng skứi có tứứi đối kháng {antagonism).

Phương pháp thứ hai để lượng giá hiệu quả sự phối hợp kháng sinh làdùng đồ thị đường cong diệt khuẩn theo thời gian [29] Trong phương pháp

theo thời gian bằng những phương pháp thích hợp, và từ đây sẽ xây dựng được đường cong diệt khuẩn theo thời gian của dạng kháng sinh dùng đon độc và phối hợp Trên đường cong diệt khuẩn, tại mỗi thời điểm dạng kháng sinh dùng đon độc và phối họp sẽ có một giá trị đặc trưng So sánh kết quả diệt khuẩn của dạng dùng đơn độc và phối hợp nếu:

- Phối hợp kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn ít nhất gấp 100 lần so với dạng dùng đơn độc, thì sự phối họp này có tác dụng bội tăng

{synergism).

- Phối hợp kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn kém hơn khi dùng riêng rẽ,

sự phối hợp này có tác dụng đối kháng {antagonism).

- Phối họp cho kết quả diệt khuẩn giống như khi dùng riêng rẽ hay nhỏ

Trước đây đã từng có quan niệm cho rằng sự phối hợp giữa nhóm kháng sinh có tính kìm khuẩn (như tetracyclin, erythromycin và cloramphenicol) và diệt khuẩn (như nhóm ị3-lactam, vancomycin và aminoglycosid) sẽ gây tác dụng đối kháng Quan niệm này ngày nay chỉ đúng với một số vi khuẩn mà thôi Các hướng dẫn điều trị hiện đại đều phối hợp betalactam với macrolid hay betalactam với các thuốc nhóm cyclin

Một vài ví dụ về kết hợp kháng sinh hay dùng trong lâm sàng như:

- Ket hợp giữa một macrolid như clarithromycin với một betalactam như cefuroxim khi trị viêm phổi mắc phải tại cộng đồng Cefuroxim dùng cho các phế cầu và trực khuẩn Gram âm, còn clarithromycin dùng cho

các vi khuẩn không điển hình như các Mycoplasma.

- Một ví dụ kết hợp khá quen thuộc khác là kết họp giữa penicilin và

streptomycin trong điều trị viêm nội tâm mạc do enterococci Neu dùng

đơn lẻ penicilin tỷ lệ tái phát khá cao Thế nhưng khi dùng kết hợp penicilin với streptomycin hoặc gentamicin thì tỷ lệ tái phát giảm đi rõ rệt

Tuy có nhiều điểm ích lợi như vậy nhưng nếu lạm dụng kết hợp kháng sinh sẽ gây tăng độc tính của thuốc, gây bội nhiễm, tăng chi phí điều trị hoặc gặp phải phối hợp đối kháng nếu phối hợp không đúng.

1.1.4 Các cách dùng kháng sinh bất hợp lý hay gặp

Trong lâm sàng hay gặp một số trường hợp dùng kháng sinh chưa hợp

lý, thường rơi vào các trường hợp như dưới đây [29]:

- Dùng kháng sinh để trị những bệnh không phải do vi khuẩn gây ra, ví

dụ như có đến 90% nhiễm khuẩn đường hô hấp trên là do virus gây ra,

vì vậy các bệnh này không đáp ứng với các kháng sinh thông thường Sốt không rõ nguyên nhân: các trưòng họp sốt kéo dài trên hai tuần mà không định danh được tác nhân gây bệnh được xem như là sốt không rõ nguyên nhân Chỉ một phần tư trong các trường họp này là do vi khuẩn hoặc vi nấm

- Dùng liều không họp lý: số lần dùng thuốc trong ngày không họp lý hoặc liều quá cao, quá thấp hay gặp trong điều trị Chúng thường là nguyên nhân gây ra độc tính và thất bại trong điều trị Thêm vào đó liều thấp còn làm tăng nguy cơ xuất hiện chủng đề kháng

- Quá tin tưởng và chỉ dựa vào hóa trị liệu kháng sinh: nếu các áp xe hay tràn mủ màng phổi nhưng chỉ dùng kháng sinh không thôi mà không dẫn lưu màng phổi hay rút mủ thì thường là trị liệu rất khó thành công

- Thiếu các thông tin về vi sinh học; để dùng kháng sinh một cách hợp

lý, các bác sỹ lâm sàng nên được cung cấp đầy đủ các thông tin về vi sinh vật gây bệnh như kết quả định danh vi khuẩn và kháng sinh đồ

1.2 KHÁNG KHÁNG SINH

1.2.1 Sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn

Sự thành công của liệu pháp kháng sinh nói cho cùng là tùy thuộc vào nồng độ kháng sinh tại vị trí nhiễm khuẩn Nồng độ này phải đủ lớn để ức he

không bị tổn hại và hoạt động tốt, nồng độ ức chế tối thiểu cũng đủ để bệnh nhân hồi phục Trái lại, nếu hệ thống miễn dịch của cơ thể bị tổn hại, các kháng sinh cần có tác dụng diệt khuẩn mới đủ để chữa lành bệnh Nồng độ kháng sinh tại vị trí nhiễm khuẩn không những ức chế vi khuẩn phát triển mà còn phải dưới ngưỡng gây độc cho cơ thể Nếu cả hai tiền đề này đạt được, vi khuẩn được xem như là nhạy cảm với kháng sinh Nếu nồng độ kìm khuẩn hoặc diệt khuẩn vượt quá mức độ an toàn cho phép trong cơ thể, vi khuẩn được xem như đề kháng với kháng sinh [29].

Nồng độ thuốc có thể đạt được trong huyết tương của một kháng sinh sẽ giúp xác định mốc giới hạn đâu là kháng sinh nhạy cảm, đâu là đề kháng trong các xét nghiệm tại phòng thí nghiệm vi sinh Tuy nhiên nồng độ thuốc tại vị trí nhiễm khuẩn có thể thấp hơn trong huyết tương khá nhiều (như trong dịch kính của mắt hay dịch não tuỷ) Các yếu tố tại chỗ như pH thấp, nồng độ protein cao, tình trạng yếm khí có thể làm giảm tác dụng của thuốc Như vậy một thuốc có thể tác dụng yếu hoặc không có tác dụng, mặc dù kháng sinh đồ báo là nhạy cảm Và ngược lại, nồng độ của thuốc trong nước tiểu sẽ cao hơn rất nhiều so với huyết tương, vì thế, vi khuẩn được xem là đề kháng với kháng sinh nhưng lại có thể điều trị thành công với những kháng sinh này trong trường hợp nhiễm khuẩn đừờng tiểu

Sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn cả trong cộng đồng lẫn trong bệnh viện rất nhanh chóng và nghiêm trọng đe doạ đến chấm dứt sự tồn tại của kỷ nguyên kháng sinh [29] Ngày nay, tại Mỹ, hơn 70% các vi khuẩn liên quan đến nhiễm khuẩn bệnh viện đề kháng với hon một kháng sinh trước đó dùng

để diều trị nó Hơn 50% các chủng phế cầu được phân lập tại một số nước ở châu Ầu đề kháng với penicilin, và các chủng này đang không ngừng tăng lên

tại Mỹ [24], [29] Hiện tượng Haemophilus influenzae và não mô cầu tiết ra

betalactamase đề kháng với các beta lactam là một trong những vấn nạn

nghiêm trọng trong điều trị [43] Tụ cầu vàng kháng methicilin (M.R.S.A)

đang ngày càng tăng lên cả bệnh viện lẫn ngoài cộng đồng [31], [79] Các dòng tụ cầu vàng đa đề kháng trong đó kháng cả vancomycin đã được báo cáo

[42] Đã có những chủng enterococcỉ Pseudomonas, và Enterobacter đề

kháng với tất cả các loại kháng sinh hiện có [30], [40], [50'

Tình trạng kháng kháng sinh nhanh chóng của vi khuẩn yêu cầu chúng ta phải có phương thức dùng kháng sinh một cách họp lý hơn, cơ quan kiểm soát

và phòng chống bệnh tật Hoa kỳ (CDC) đã phác thảo một số bước cần thiết nhằm ngăn chặn và giảm bớt tình trạng này Một số nét chính trong phác thảo này là việc dùng vaccin một cách họp lý, việc đặt và rút các ống dẫn lưu đúng đắn, nâng cao vai trò của các chuyên gia bệnh truyền nhiễm, dùng kháng sinh theo kháng sinh đồ, kỹ thuật tiệt trùng hiệu quả, xây dựng và giám sát việc thực hiện quy trình rửa tay phẫu thuật viên, dùng kháng sinh dự phòng trong phẫu thuật thích họp, thực hiện chương trình giám sát kháng kháng sinh tốt [16], [17]

Để kháng sinh có hiệu lực kháng khuẩn, chúng phải đến được đích tác động ở dạng còn hoạt tính, thực hiện được chức năng kháng sinh Vì vậy vi khuẩn kháng kháng sinh theo các cách sau:

- Thuốc không đến được đích tác động của chúng [27], [35]

- Thuốc bị bất hoạt [26

- Đích tác động của thuốc bị thay đổi [49'

Thông thường, vi khuẩn được phân thành hai nhóm lớn là các vi khuẩn Gram dương và các vi khuẩn Gram âm Vi khuẩn Gram âm có cấu tạo màng khác với Gram dương Màng ngoài của vi khuẩn Gram âm là hàng rào bảo vệ không cho các phân tử có kích thước lớn đi vào tế bào Các phân tử nhỏ đi qua các lỗ được gọi là porin Việc không có các porin hoặc các porin bị đột biến hay mất bớt sẽ làm thuốc chậm thấm vào trong tế bào vi khuẩn hoặc

ngăn chặn hoàn toàn việc thấm này [29] Nếu đích tác động của thuốc ở trong

tế bào và thuốc được vận chuyển theo cơ chế chủ động, thì sự đột biến có thể chấm dứt sự vận chuyển và dẫn đến sự kháng kháng sinh Một số dòng vi khuẩn lại có các bơm dùng để bơm thuốc ra ngoài tế bào, sự đề kháng kiểu này hay gặp với các kháng sinh như tetracyclin, cloramphenicol, fluoroquinolon, macrolid, và các ị3-lactam [35], [44] Đây là cách thứ nhất mà

vi khuẩn đề kháng thuốc

Bất hoạt kháng sinh là cách thứ hai mà vi khuẩn dùng để kháng kháng sinh Các vi khuẩn kháng với aminoglycosid và beta lactam thường tiết ra enzym biến đổi aminosid hay mở vòng betalactam (enzym beta-lactamase), các trực khuẩn lao lại không cho INH biến từ tiền chất (prodrug) thành dạng

có hoạt tính [2 2]

Cách đề kháng thứ ba mà vi khuẩn dùng để kháng là thay đổi đích tác động của thuốc Sự thay đổi đích tác động của thuốc có thể do đội biến (ví dụ như sự đề kháng fluoroquinolon), hay sửa đổi đích tác động như đối với macrolid, tetracyclin, hay đề kháng thu được như của tụ cầu vàng kháng

methicilin (M.R.S.A) [31], [32], [36\

Đề kháng có thể do đột biển và chọn lọc hay do thu nhận được, sự lan truyền đề kháng do đột biến xảy ra theo chiều huớng từ cha mẹ truyền cho con cái theo kiểu truyền dọc Vi khuẩn thu nhận đề kháng thuờng từ một loài

vi khuẩn khác theo kiểu truyền ngang thông qua tải nạp, biến nạp hay tiếp họp Đe kháng theo kiểu truyền ngang thường lan rất nhanh và rộng rãi Ví dụ

như plasmid mã hoá beta-lactamse của tụ cầu dễ dàng tìm thấy ở enterococci

[40] Đối với vi khuẩn, đề kháng theo kiểu truyền ngang rất có lợi vì tránh được nguy cơ gặp phải những đội biến có hại, mức độ kháng kháng sinh thường cao hơn kiểu đột biến dọc, hơn nữa kiểu này cũng có khả năng lan truyền dọc, mức độ lan truyền kháng kháng sinh rất nhanh, gen đề kháng có thể bị loại bỏ ngay một khi không còn áp lức chọn lọc của kháng sinh nữa

Đề kháng do đột biến: do đột biến và áp lực chọn lọc của kháng sinh, dòng vi khuẩn mang gen đột biến kháng kháng sinh sẽ tồn tại , phá triển lan rộng và chiếm ưu thế [29] Kiểu đề kháng này gặp ở: streptomycin do kiểu đột biến ribosom, quinolon do đột biến gen mã hoá gyrase, topoisomerase IV

và các thuốc kháng lao [72] Sự đột biến này có thể xảy ra với gen mã hoá:

- Gen điều hoà hoặc gen khởi động việc tạo ra các receptor gắn thuốc,protein vận chuyển, enzym bất hoạt kháng sinh

Trên đây là các kiểu đột biến dẫn có khả năng dẫn đến kháng thuốc [21], [23], [25]

Kiểu đột biến này không phải do phơi nhiễm với thuốc, chúng là các biến cố ngẫu nhiên, thuốc chỉ có tác dụng chọn lọc các dòng đột biến kháng thuốc mà thôi Đột biến có thể qua nhiều hay chỉ một bước Với đột biến nhiều bước, thế hệ sau kém nhạy cảm hơn với thuốc một chút ít, càng về sau mức độ đề kháng càng tăng lên

1.2.2 Sự lan truyền gen kháng thuốc

Gen kháng thuốc có thể nằm ở nhiễn sắc thể hay plasmid Nếu nằm trên nhiễm sắc thể, sự đề kháng được truyền từ thế hệ trước sang thế hệ sau trong quá trình phân bào Neu nằm trên plasmid, sự đề kháng lan truyền theo các quá trình: biến nạp, tải nạp hay tiếp họp Plasmid là một DNA vòng, nằm ngoài nhân và có khả năng tự nhân đôi Vai trò của plasmid, bacteriophage, insertion sequence, transposon, integron, và gen cassette trong Ian truyền kháng thuốc rất quan trọng [29]

Insertion sequence là một đoạn DNA ngắn mã hoá các enzym như transposase và resolvase, cần thiết cho quá trình lan truyền gen đề kháng Các DNA này có khả năng tự nhân đôi, gắn vào plasmid hay nhiễm sắc thể [37]

Transposon là một loại insertion sequence hay gặp trong kháng kháng sinh Do có thể di chuyển, gắn vào plasmid hay nhiễm sắc thể nên sự di chuyển của transposon sẽ mang theo cả các gen đề kháng dẫn tới sự lan truyền kháng thuốc.

Integron không thể tự di chuyển, không tự nhân đôi được nhưng chúng chứa các enzym integrase rất cần thiết cho di chuyển các gen đề kháng [28], Gene cassette mã hoá các yếu tố quyết định sự kháng thuốc, nhưng chúng thường không có gen khơi mào cho việc nhân lên Vì vậy chúng cần có các integron để thực hiện điều này [34^

Dựa trên nền tảng các gen quy định và hỗ trợ sự lan truyền kháng thuốc, hiện tượng kháng kháng sinh xảy ra theo một trong số các cách sau:

- Tải nạp: tải nạp là hiện tương thu nhận gen từ bacteriophage, nếu các DNA do các phage chuyển đến có gen kháng thuốc thì vi khuẩn nhận

sẽ trở nên kháng với kháng sinh Cách này là con đường chủ yếu lan

truyền gen đề kháng giữa các dòng Staphylococcus aureus [29].

- Biến nạp: biến nạp là quá trình thu nhận các DNA tự do từ mội trường bên ngoài vào trong tế bào vi khuẩn mà không thông qua các phage

Biến nạp xảy ra chủ yếu trong đề kháng penicilin của các pneumococci

\ sl Neisseria [49].

Sự tiếp hợp: tiếp hợp là hiện tượng cho và nhận gen trực tiếp giữa hai

tế bào vi khuẩn thông qua hoạt động giới tính Đây là hiện tưọng lan truyền kháng thuốc hay gặp phải ở các vi khuẩn Gram âm Sự tiếp nạp giúp cho sự trao đổi gen đề kháng giữa vi khuẩn gây bệnh và vi khuẩn không gây bệnh, nhất là giữa những vi khuẩn trong hệ tiêu hoá [41] Bình thưòng nguy cơ lan truyền đề kháng này tương đối thấp, tuy nhiên dưới áp lực chọn lọc của kháng sinh, sự trao đổi gen đề kháng kháng sinh có thể xảy ra nhanh hơn Các vi khuẩn Gram âm hay truyền các gen đề kháng kháng sinh theo cách này, ví dụ như sự lan truyền kháng

vancomycin giữa các enterococcỉ [18], [42‘.

1.2.3 Tình hình kháng kháng sinh tại Việt Nam năm 2004

Theo thống kê của Bộ Y tế, tổng hợp từ 15.262 chủng vi khuẩn được làm

ba vi khuẩn gây bệnh thường gặp nhất trong bệnh viện là : E coli (16,7%), trực khuẩn mủ xanh - Pseudomonas aeruginosa (15,9%) và tụ cầu vàng - Staphylococcus aureus (10,7%), theo sát là Klebsiella (9,8%) và Acỉnetobacter (10,3%) Vi khuẩn Gram dương đứng thứ hai sau tụ cầu vàng gây nhiễm khuấn bệnh viện là liên cầu đường ruột (Enterococci) Sáu loại vi

khuẩn trên đều kháng với các kháng sinh thường dùng trong điều trị với mức

độ cao [ 5]

Các bệnh viện khác nhau, hình ảnh vi khuẩn hay gặp cũng khác nhau, và tất nhiên mức độ kháng kháng sinh cũng có sự khác nhau, nhìn chung mức độ kháng kháng sinh ở các bệnh viện trung ưong cao hon các bệnh viện khác

I.2.3.I Vi khuẩn hay gặp trong bệnh phẩm ỏ’ các bệnh viện

Tổng kết từ 15.262 chủng vi khuẩn được nuôi cấy phân lập và định danh

từ 6 bệnh viện đại diện cho ba miền trung-nam-bắc trong đó số mẫu của bệnh viện Chợ Ray chiếm 47,9% Kết quả cho thấy các vi khuẩn thường gặp trong

nhiễm khuẩn bệnh viện nhất là E.colỉ, tiếp đó là trực khuẩn mủ xanh {Pseudomonas aeruginosa) và cuối cùng là tụ cầu vàng Các vi khuẩn Klebsiella và Acỉnetobacter gây nhiễm khuấn bệnh viện cũng chiếm tỷ lệ khá

cao, nhất là các bệnh viện tuyến trung ương như bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện Chợ Rầy, Bệnh viện Nhi trung ương, thêm vào đó là sự tăng lên của

Enterococci, một vi khuẩn Gram dương thứ hai sau tụ cầu vàng Ket quả

Bảng 1.1 T ỷ l ệ c á c v i k h u ẩ n đ ư ợ c p h â n lậ p v à t h ử n g h i ệ m k h á n g s in h đ ồ

c ủ a 6 đ ơ n v ị th à n h v iê n [ 5 ]

BạchMai

(%)

ChọRây

(%)

Nhi

TW (%)

QuảngNinh

(%)

BìnhĐịnh

(%)

ĐôngTháp

Ghi chú: Nhi TW - Bệnh viện Nhi Trung ưong Streptococci D; Streptococci nhóm D

I.2.3.2 Mức độ đề kháng kháng sinh một số vi khuẩn thường gặp:

i4 E s c h e r i c h i a c o l ii là vi khuẩn hiếu khí tùy tiện, mức độ đề kháng trong

năm 2004 được thể hiện trong bảng 1.2 dưới đây

Bảng 1.2 Tỷ lệ đề kháng kháng sinh của E coli (%R) [5]

ChợRay

NhiTW

QuảngNinh

BìnhĐịnh

ĐôngTháp

Amo/a.cla = Amoxicilin/acid clavulanic ; Piper/tazo

Ticar/a.cla = Ticarcilin/acid clavulanic ; TMP/SMZ=

T rimethoprim/Sulphamethoxazol

sinh đồ ; A.nalidixic- acid

= piperacilin/tazobactam ;

Ticarcilin và piperacilin là hai penicilin phổ rộng và cefepim, một kháng sinh cephalosporin thế hệ thứ 4 còn ít được sử dụng trong toàn quốc,Ceftazidim, một kháng sinh cephalosporin thế hệ thứ 3, thường được dành riêng để trị các trực khuẩn Gram âm kháng các kháng sinh thông thường khác đã bị đề kháng ở tỷ lệ 21,9%, tỷ lệ này tương tự như năm 2002

và 2003 [7], [8] Tuy nhiên so với năm 2000 và 2001 (7-8%) thì tăng rất nhiều [6]

Vấn đề kháng kháng sinh của E.coli với acid nalidixic cũng đáng quan

tâm Tại Chợ Ray tỷ lệ này là 72,4%, có nghĩa là kháng sinh này không còn

sử dụng được nữa, tuy nhiên tại Hà Nội và Quảng Ninh, tỷ lệ kháng còn thấp (29,9 và 33,3%)

^ K l e b s i e l l a s p p

Tỷ lệ kháng kháng sinh của Klebsiella spp trong năm 2004 được tổng kết trong bảng 1.5 cho ta thấy Klebsiella đề kháng đa kháng sinh giống như E coli thế nhưng ở mức độ cao hơn Như trong y văn đã ghi nhận, các

cephalosporin thế hệ 3 trị vi khuẩn Gram-âm tốt hơn hai thế hệ đầu,

Ceftazidim là tốt nhất trong số đó Hiện nay Klebsiella đã đề kháng rất cao

ceftazidim (50,2%), với ceftriaxon và cefuroxim còn cao hơn nữa (58,1% và 66,5%) Cefepim là kháng sinh chỉ được sử dụng trong thời gian gần đây mà cũng đã bị đề kháng đến hơn 20%, đây là vấn đề cần quan tâm Các kháng sinh aminoglycosid thường dùng đã bị đề kháng cao như gentamicin là 65,9%, amikacin là 46,7%, chỉ còn netilmicin mặc dù chưa được sử dụng rộng rãi nhưng tỷ lệ đề kháng đã gần 27% Các kháng sinh thông thường của nhóm quinolon như ciprofloxacin, norfloxacin vẫn còn nhạy cảm Cloramphenicol và cotrimoxazol thì bị đề kháng với tỷ lệ rất cao ( 67,0% và

6 6,9%), những kháng sinh này trên thực thế không đủ tin cậy để điều trị đơn độc theo kinh nghiệm được nữa

A

Bảng i.i.T ỷ lệ đề kháng kháng sinh của Klebsiella spp (%R) [5]

Imipenem là một kháng sinh thuộc họ betalactam (thienamycin) phổ rất rộng, tác dụng trên phần lớn các vi khuấn Gram âm và Gram dưong, cả ưa khí lẫn kỵ khí và vững bền trước betalactamase phổ rộng (ESBLs) Hiện tại theo

bảng 1.2 và 1.3 tỷ lệ đề kháng imipenem là rất thấp (0,5% ở E coli và 0,9% ở Klebsiella).

ChợRây

Chú thích: nt- số chủng được thử nghiệm kháng sinh đồ

Piper/tazo = pipercilin/ tazobactam; ticar/a.cla = ticarcilin/acid clavulanic

Có sự khác nhau về tỷ lệ đề kháng ở mỗi bệnh viện, tuy nhiên nhìn chung trực khuẩn mủ xanh đã đề kháng ở mức cao với hầu hết các kháng sinh đặc trị và hay dùng ở Việt Nam như ceftazidim, amikacin, mức độ đề kháng tưong tự năm 2003 nhưng lại cao hơn năm 2001 và 2002 Các penicilin phổ rộng đặc trị các chủng trực khuẩn Gram âm như piperacilin/tazobactam và ticarcilin/acid clavulanic bị đề kháng ở mức chưa cao Tuy nhiên số liệu chỉ thu được ở một số đơn vị thành viên.

Imipenem bị đề kháng với tỷ lệ 15,5% cao hơn so với năm 2003 (12,5%)[4] Dược thư quốc gia Việt Nam khuyến cáo: “không khuyến khích phối hợp imipenem với những kháng sinh khác” [4], thế nhưng với tỷ lệ đề kháng lên

đến 15,5% của Pseudomonas như trên nếu không phối hợp kháng sinh ở

những bệnh nhân nặng của Khoa Hồi Sức cấp cứu, nguy cơ điều trị thất bại là

có thể

4- Acinetobacter spp

Acinetohacter spp là vi khuẩn gây nhiễm khuẩn cơ hội, hay gặp ở những

bệnh nhân suy kiệt, thở máy, bệnh nhân ở khoa Hồi sức cấp cứu số liệu của

Vụ Điều trị bộ Y tế cho thấy Acỉnetobacter đề kháng ở mức cao với các

kháng sinh thường dùng để điều trị các trực khuẩn Gram âm như

gentamicin, amikacin và ciprofloxacin [5] Hiện tại chỉ còn imipenem và netilmicin có tỷ lệ đề kháng chưa cao, vì thế việc phối hợp imipenem và

netilmicin để trị Acinetobacter spp là phác đồ được đề nghị hiện nay [5]

Tỷ lệ kháng của vi khuẩn này với kháng sinh được trình bày trong bảng 1.5 dưới đây

Bảng 1.5 Tỷ lệ đề kháng kháng sinh của Acinetobacter spp (%R) [5]

QuảngNinh

Staphylococcus aureus đứng đầu trong số các vi khuẩn Gram dưong gây

nhiễm khuẩn bệnh viện, hiện tại mức độ đề kháng với các kháng sinh thông dụng được trình bày trong bảng 1.6

Bảng 1.6 Tỷ lệ đề khảng kháng sinh của s aureus (%R) [5]

Nhóm

Tên kháng

sinh

BạchMai

ChợRay

Chú thích; rit- số chủng được thử nghiệm kháng sinh đồ ; TMP/SMZ :

Trimethoprim/sulphamethoxazol; Nhi TW : Bệnh viện Nhi trung ương

1.2.4 Tình hình kháng sinh tại bệnh viện Đà Nằng năm 2005

I.2.4.I Các vi khuẩn hay gặp trong bệnh phẩm

Theo số liệu của khoa vi sinh bệnh viện Đà Nằng, trong 1836 mẫu bệnh phẩn dương tính, phân lập được 25 loài, số liệu được trình bày trong bảng 1.7 dưới đây

Bảng 1.7 Tỷ lệ các loại vi khuẩn phân lập được trong năm 2005 [1]

Vi khuân G ram dương

Các vi khuẩn hay gặp chủ yếu là các trực khuẩn Gram âm, đứng đầu là

E Coli (15,4%) tiếp sau là p aeruginosa (14,4%), Klebsiella spp (14,4%), Acỉnetobacter spp (12,6%), và s aureus, một vi khuẩn Gram dương gặp với tỷ

lệ cao (10,9%)

I.2.4.2 Mức độ kháng kháng sinh một số vi khuẩn gây bệnh thường gặp

Mức độ kháng kháng sinh của một số vi khuẩn gay gặp tại bệnh viện Đà Nằng được trình bày trong bảng 1.18 dưới đây

Bảng 1.9 M ức độ đề khảng của một số vi khuẩn thường gặp (tiếp theo) [1J

Ghi chú: Amoxi/A clav - amoxicillin/clavulanic;

Ticarci/A.clav - ticarcillin/ cluvulanic; A nalidixic: acid nalidixic;

PHẢN 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u

Các bệnh nhân điều trị tại khoa nội Hô hấp bệnh viện Đà Nang có sử dụng kháng sinh

2.1.1 Vật liệu nghiên cứu

Các bệnh án bệnh nhân nhập viện từ tháng 01/2005 đến 09/2006 tại khoa nội Hô hấp bệnh viện Đà Nang

2.1.2 Tiêu chuẩn lưa chon• •

- Có đầy đủ các xét nghiệm cận lâm sàng thường quy cần thiết

- Bệnh nhân vào khoa được lấy bệnh phẩm nuôi cấy phân lập và làm kháng sinh đồ ngay

- Từ 16 tuổi trở lên

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ

- Có mắc bệnh kèm lao phổi

- Bệnh nhân nhiễm H.I.V

- Bệnh nhân phải thay thuốc trong 48 giờ đầu khi điều trị vì tác dụng

2.2.2 Nội dung nghiên cứu

- Đánh giá việc lựa chọn kháng sinh phù hợp với vi khuẩn gây bệnh

Đe thực hiện mục tiêu trên chúng tôi tiến hành các việc sau;

■ Xác định hình ảnh vi khuẩn hay gặp mẫu khảo sát và độ nhạy cảm của một số vi khuẩn hay gặp với các kháng sinh thường dùng tại bệnh viện

■ Đánh giá việc chỉ định kháng sinh khi chưa có kết quả kháng sinh đồ (điều trị kinh nghiệm): các kháng sinh được kê phải phù họp với hình ảnh vi khuẩn hay gặp và độ kháng kháng sinh của chúng

■ Đánh giá việc chỉ định kháng sinh khi đã có kết quả kháng sinh đồ: kháng sinh được chỉ định phải phù hợp với độ nhạy cảm của vi khuẩn phân lập

- Đánh giá danh mục kháng sinh, đường dùng, liều dùng được dùng

- Đánh giá về ỹấ nhịp đưa thuốc kháng sinh

- Đánh giá về hiệu quả điều trị

2.2.3 Cơ sở đánh giá

- Sự lựa chọn kháng sinh phù hợp với độ nhạy cảm của vi khuẩn gây bệnh phân lập được: kết quả khảo sát về hình ảnh vi khuẩn hay gặp

và mức độ nhạy cảm của chúng trong mẫu nghiên cứu

- Liều dùng, khoảng cách giữa các liều: dựa trên khuyến cáo củaDược Thư Quốc Gia, nếu Dược Thư Quốc Gia không có chuyênluận cần tham chiếu thì sẽ tham chiếu các chuyên luận ở sáchMartindale, AHFS drug information

- Hiệu quả điều trị được xác định dựa trên kết luận cuối cùng của bác

sỹ khi tổng kết bệnh án (lúc bệnh nhân xuất viện hoặc tử vong)

2.2.4 Chỉ tiêu đánh giá

- Phác đồ khởi đầu được xem là chưa phù hợp khi mọi kháng sinh trong phác đồ bị đề kháng với xác suất từ 50% trở lên hoặc có phổ kháng khuẩn không bao trùm vi khuẩn phân lập được

- Sự chuyển các phác đồ sau khi có kết quả kháng sinh đồ sẽ được đánh giá lý do chuyển:

do bộ Y tế ban hành

- Liều dùng, nhịp đưa thuốc được xem là chưa họp lý nếu không phù hợp với các khuyến cáo của dược thư quốc gia, martindale, AHFS drug information

Các số liệu thu được , được xử lý trên máy tính theo phương pháp thông kê y học trên phần mền Epi-info 2005

PHẦN 3 KÉT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

3.1 KÉT QUẢ

3.1.1 Một số đặc điềm của mẫu nghiên cứu

Bảng 3.1 M ột số đặc điểm của mẫu nghiên cứu

- Tỷ lệ của nam trong mẫu nghiên cứu là 59,20%, của nữ là 40,80%

3.1.2 Đánh giá lựa chọn kháng sinh phù hợp với vi khuẩn gây bệnh

3.1.2.1 Kết quả cấy phân lập vi khuẩn

Các bệnh nhân ngay sau khi làm thủ tục nhập viện được lấy bệnh phẩm theo quy trình thường quy của bệnh viện Bệnh phẩm ngay sau đó được phòng

vi sinh nuôi cấy phân lập theo quy trình chuẩn quốc gia Kết quả nuôi cấy bệnh phẩm được tổng kết trong bảng 3.2

B ả n g 3 2 Kết quả nuôi cấy phân lập bệnh phẩm Kết quả cấy

Am tínhDương tính

100,00

- Như vậy tỷ lệ cây bệnh phâm dương tính là 55,22%

Trong đề tài chúng tôi chỉ tiến hành đánh giá trên các bệnh án có kết quả cấy vi khuẩn dưong tính

3.1.2.2 Số vi khuẩn gặp trên một bệnh nhân

Bệnh nhân có thể bị nhiễm một hoặc một vài loại vi khuẩn, bệnh nhân càng

bị nhiễm nhiều loại, việc điều trị cũng trở nên khó khăn hơn Bảng 3.3 cho thấy mức độ nhiễm vi sinh vật trong mẫu nghiên cứu

B ả n g 3 3 Số loài vi khuẩn nhiễm trên một bệnh nhân

Ghi chú: BN là bệnh nhân, tỷ lệ là kết quả của thương sổ của n/N.

Như vậy: số bệnh nhân bị nhiễm một loại vi khuẩn chiếm đa số trong mẫu nghiên cứu, kế tiếp là hai loại, bị nhiễm ba loại rất ít Các vi khuẩn Gram âm đều chiếm ưu thế trên nhóm bệnh nhân bị nhiễm 1, 2 và 3 loại vi khuẩn

3.1.2.3 Các vi khuẩn gặp trong mẫu nghiên cứu

Khoa nội Hô hấp bệnh viện Đà Nang nhận điều trị bệnh cho nhân dân các địa phương Quảng Nam, Quảng Ngãi và thành phố Đà Nằng Các loại bệnh gặp khá đa dạng, từ các viêm nhiễm đường hô hấp dưới cho đến các bệnh lý khối u ở phổi Kết luận rút ra từ bảng này có thể góp phần trong việc dự đoán tác nhân gây bệnh để chỉ định kháng sinh cho các bệnh nhân nhập viện sau này khi chưa

có kết quả xét nghiệm vi sinh Kết quả định danh vi khuẩn của khoa này được tổng kết trong bảng 3.4

B ả n g 3 4 Hình ảnh vi khuẩn ở khoa nội Hô hấp