Hiện nay, tại Việt Nam vẫn chưa có dạng thuốc nổi chứa hoạt chất clarithromycin, số lượng các nghiên cứu bào chế dạng thuốc nổi chứa clarithromycin trên thế giới rất ít. Chính vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén nổi chứa clarithromycin 500mg” với mong muốn làm tăng thời gian phóng thích dược chất tại dạ dày để tăng lượng dược chất hấp thu, giảm số lần dùng thuốc, giảm liều nhưng vẫn nâng cao hiệu quả tiêu diệt Helicobacter pylori; tăng cường tác dụng tại chỗ của clarithromycin tại dạ dày trong điều trị viêm loét dạ dày – tá tràng do Helicobacter pylori . Mục tiêu cụ thể như sau: 1. Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng viên nén nổi chứa clarithromycin 500mg bằng phương pháp quang phổ UVVis. 2. Thiết kế và tối ưu hóa công thức bào chế cho viên nén nổi chứa clarithromycin 500mg.
Trang 1ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh viêm loét dạ dày tá tràng là bệnh phổ biến Trên thế giới tỉ lệ mắcbệnh viêm loét dạ dày tá tràng là 10%-15% [6] và ở Việt Nam tỉ lệ này là 6-7% [18] Một trong những nguyên nhân chính gây ra bệnh là do xoắn khuẩn
Helicobacter pylori được Robin Warren và Barry Marshall phát hiện vào năm
1982 Đây là một loại vi khuẩn sống ở niêm mạc và lớp dưới niêm mạc dạdày-tá tràng, vi khuẩn này làm thoái hóa lớp nhầy bảo vệ niêm mạc, làm tổnthương và biến đổi các tế bào niêm mạc dạ dày, dần dần dẫn đến mất chứcnăng của các tế bào này và phát sinh ung thư.[17]
Clarithromycin là một trong những kháng sinh được ưu tiên sử dụng
trong phác đồ điều trị bệnh lý viêm loét dạ dày-tá tràng do Helicobacter pylori với đặc tính bền vững trong môi trường acid Clarithromycin khi uống
được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa và sinh khả dụng của clarithromycindạng nguyên vẹn chỉ đạt khoảng 55% [2] Thời gian bán thải củaclarithromycin tương đối ngắn là 3-4 giờ khi người bệnh uống 250mgclarithromycin và là 5-7 giờ khi người bệnh uống liều 500mg Do đó để có
được hiệu quả tiêu diệt Helicobacter pylori tốt thì người bệnh phải dùng thuốc liều cao và nhiều lần trong ngày và người bệnh sẽ dễ bị ảnh hưởng bởi
tác dụng không mong muốn và độc tính của clarithromycin như rối lọan tiêuhóa, rối loạn chức năng gan thận, có thể bị điếc
Ngày nay, với sự phát triển của ngành Dược đã cho ra đời nhiều dạngbào chế mới làm tăng sinh khả dụng của thuốc trong đó có dạng thuốc nổi vớinhiều ưu điểm như tăng cường tác dụng tại chỗ của thuốc tại dạ dày, kéo dàithời gian lưu của thuốc tại dạ dày giúp quá trình hòa tan phóng thích dượcchất diễn ra thuận lợi Dược chất được hòa tan trong dịch dạ dày nên khixuống ruột dược chất đã ở dạng dung dịch nên sự hấp thu thuốc sẽ tăng lên,
Trang 2sinh khả dụng của thuốc được tăng lên, nhờ đó có thể giảm liều và giảm sốlần dùng thuốc, giảm độc tính của thuốc
Hiện nay, tại Việt Nam vẫn chưa có dạng thuốc nổi chứa hoạt chấtclarithromycin, số lượng các nghiên cứu bào chế dạng thuốc nổi chứaclarithromycin trên thế giới rất ít Chính vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài
“Nghiên cứu bào chế viên nén nổi chứa clarithromycin 500mg” với mong
muốn làm tăng thời gian phóng thích dược chất tại dạ dày để tăng lượng dượcchất hấp thu, giảm số lần dùng thuốc, giảm liều nhưng vẫn nâng cao hiệu quả
tiêu diệt Helicobacter pylori; tăng cường tác dụng tại chỗ của clarithromycin tại dạ dày trong điều trị viêm loét dạ dày – tá tràng do Helicobacter pylori
Mục tiêu cụ thể như sau:
1 Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng viên nén nổi chứaclarithromycin 500mg bằng phương pháp quang phổ UV-Vis
2 Thiết kế và tối ưu hóa công thức bào chế cho viên nén nổi chứaclarithromycin 500mg
Trang 3Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 Tổng quan bệnh viêm loét dạ dày tá tràng (VLDDTT)
1.1.1 Đại cương bệnh VLDDTT
Bệnh VLDDTT là tình trạng niêm mạc bị tổn thương bề mặt vượt quálớp cơ niêm do tác động của dịch vị dạ dày Đây là một bệnh đã được biết từlâu và khá phổ biến trên thế giới cũng như ở Việt Nam Mặc dù đã có nhữngtiến bộ lớn trong chẩn đoán và điều trị, nó vẫn là một vấn đề sức khỏe lớn bởi
số lượng bệnh nhân nhiều, tính chất của bệnh là mạn tính và dễ tái phát, chiphí điều trị cao và có thể gây một số biến chứng.[19]
1.1.2 Nguyên nhân gây bệnh VLDDTT [19]
- Nhiễm trùng: Helicobacter pylori (HP), Herpes simplex virus Cytomegalo virus, nhiễm trùng do lao.
- Do thuốc: Các thuốc giảm đau kháng viêm nhóm nonsteroids(NSAIDs), corticosteroids (khi dùng chung với NSAIDs),bisphosphonat, clopidogrel, kaliclorid, điều trị bằng hóa chất như 5-fluouracil
1.1.3 Hướng dẫn điều trị VLDDTT do Helicobacter pylori
Các phối hợp thuốc có clarithromycin thường được sử dụng trong phác
đồ điều trị VLDDTT do HP:
Trang 4- Kháng H2 hoặc PPI + Clarithromycin hoặc Azithromycin +
Amoxicillin
- Kháng H2 hoặc PPI + Metronidazol hoặc Tinidazol +
Clarithromycin hoặc Azithromycin
Tại Việt Nam, clarithromycin được sử dụng với liều 500mg trong cácphác đồ trên.[19]
1.2 Tổng quan dạng thuốc nổi
1.2.1 Khái niệm dạng thuốc nổi trong dạ dày
Hệ thống nổi hay hệ thống có kiểm soát thủy động lực học là những hệthống có khối lượng riêng nhỏ hơn dịch dạ dày (d≈1,004 g/cm3) nên có khảnăng nổi trong dạ dày mà không bị tác động bởi tốc độ làm rỗng dạ dày trongmột thời gian dài Trong lúc hệ thống nổi, thuốc được phóng thích từ từ vớitốc độ mong muốn từ hệ thống Sau khi thuốc phóng thích hoàn toàn, phầncòn lại của hệ thống sẽ được đẩy ra khỏi dạ dày Kết quả là làm tăng thời gianlưu của thuốc ở dạ dày và kiểm soát tốt hơn sự dao động nồng độ thuốc trongmáu (Whitehead và cộng sự, 1998) [21]
1.2.2 Phân loại các dạng thuốc nổi trong dạ dày
1.2.2.1 Dựa vào kỹ thuật bào chế
Thuốc nổi được chia thành hai loại: thuốc nổi đơn liều và thuốc nổi đa liều
1.2.2.2 Dựa vào cơ chế nổi trong dạ dày
* Dạng thuốc nổi có sủi bọt khí
Cơ chế: Thuốc nổi trong dạ dày nhờ vào quá trình sinh khí và quá trìnhbắt giữ khí được sinh ra làm giảm khối lượng riêng của dạng thuốc bằng cáchthêm vào khung xốp trơ các tác nhân tạo khí
* Dạng thuốc nổi nhờ sinh khí CO 2
Viên nén nổi một lớp: Được tạo thành bằng cách trộn đồng nhất tác
nhân tạo khí CO2 và thuốc trong khung xốp viên nén
Trang 5Hình 1.1 Viên nén nổi một lớp theo cơ chế sủi bọt khí
Viên nén nổi hai lớp: được bào chế bằng cách nén các thành phần tạo
khí trong một lớp có chứa các keo thân nước và thuốc được chứa trong mộtlớp khác có thể tạo nên viên nén nổi hai lớp cho tác dụng phóng thích kéo dài(Ingani và cộng sự, 1987) [25]
Viên nén nổi ba lớp: viên gồm có ba lớp: lớp phóng thích tức thời cung
cấp liều ban đầu từ dạng thuốc, lớp thứ hai chứa polyme (kiểm soát quá trìnhphóng thích hoạt chất) và thuốc, lớp thứ ba chứa hỗn hợp tác nhân tạo khí
Dạng nhiều vi hạt đóng trong một đơn vị phân liều: gồm nhiều hạt
thuốc nhỏ đóng trong một đơn vị phân liều có thể là viên nén hay viên nang.Mỗi hạt thuốc nhỏ được xem là một đơn vị cấu trúc gồm có nhân chứa hoạtchất ở bên trong được bao bọc bởi lớp tá dược tạo khí và kế đến là màngpolyme ở ngoài cùng Khi tiếp xúc với môi trường hòa tan, dạng thuốc tan rãgiải phóng những hạt thuốc nhỏ bên trong Dịch môi trường hòa tan thấm vàohạt thuốc hòa tan các thành phần của lớp tá dược tạo khí Khí carbonic đượcsinh ra và bị bắt giữ bởi khung gel làm cho hạt thuốc trương phồng lên vớikhối lượng riêng nhỏ hơn 1g/cm3 và nổi trong dạ dày.[21]
Dịch dạ dày
Tác nhân sủi bọt
Polymer Màng bán thấm:
- Nước thấm
- CO2 không thấm Khí carbonic Thuốc
Trang 6Hình 1.2 Cấu trúc và quá trình nổi của vi hạt
Dạng thuốc nổi với nhựa trao đổi ion: dạng thuốc nổi với nhựa trao đổi
ion được tạo thành từ những hạt nhựa trao đổi ion được gắn với ionbicarbonat và một thuốc tích điện âm, sau đó những hạt nhựa này được baotrong một màng bán thấm để tránh sự mất nhanh CO2 Khi tiếp xúc với môitrường acid của dịch dạ dày, ion carbonat trao đổi với ion Cl- sau đó phản ứngvới ion H+ giải phóng khí CO2 Khí CO2 sinh ra bị bắt giữ trong màng bánthấm giúp thuốc nổi trong dạ dày, thuốc được phóng thích khỏi nhựa trao đổiion bằng sự trao đổi với những ion hiện diện trong dịch tiêu hóa Tốc độphóng thích được kiểm soát bởi quá trình tái trao đổi ion này và phụ thuộcvào bề mặt khuếch tán, chiều dài khuếch tán, tỷ lệ dược chất-nhựa trao đổiion, tiếp theo là sự khuếch tán của dược chất ra khỏi nhựa ion Sự phóng thíchhoạt chất tỷ lệ thuận với nồng độ ion trong dịch tiêu hóa và phụ thuộc nhiềuvào điều kiện ngoại môi như nồng độ ion, pH, nồng độ chất điện giải… tronglòng ống tiêu hóa.[23]
Dạng thuốc nổi như mảng bè: thành phần của dạng thuốc gồm có một
tác nhân tạo gel và muối bicarbonat hay muối carbonat Khi tiếp xúc với dịch
dạ dày, dung dịch tạo gel trương phồng và hình thành một gel nhớt dính chứanhững bọt khí CO2 bị bắt giữ bên trong, mỗi phần dịch trương phồng hìnhthành một lớp gel liên tục được gọi là bè Thuốc nổi nhờ sự hình thành CO2
Hạt thuốc phóng thích kéo dài (a) Lớp tạo bọt khí (b) (Lớp trong/lớp ngoài) Lớp màng
trương phồng (c)
(c)
A B C
Trang 7làm giảm khối lượng riêng của thuốc và phóng thích hoạt chất từ từ trong dạdày
Hình 1.3 Hàng rào gel được tạo nên bởi hệ thống bè nổi
Dạng thuốc nổi nhờ dung môi dễ bay hơi hay chân không
Dạng thuốc nổi có cấu trúc buồng nổi: thuốc nổi trong dạ dày nhờ vào
buồng nổi là buồng chân không hay buồng chứa đầy khí (không khí hay khítrơ vô hại) Trong khi đó bể chứa thuốc được nang hóa bên trong một cấu trúc
vi xốp có những lỗ nhỏ ở mặt trên và mặt dưới cho phép dịch dạ dày thấm vàobên trong hòa tan thuốc Mặt bên của cấu trúc xốp khi tiếp xúc với môi trườnghòa tan sẽ được vá kín lại hoàn toàn để tránh thuốc chưa được hòa tan tiếpxúc với thành dạ dày Sau khi hoạt chất được giải phóng hoàn toàn, lớp vỏ tan
rã và phần còn lại của dạng thuốc bị đẩy ra khỏi dạ dày và được đào thải
Hình 1.4 Dạng thuốc nổi có cấu trúc buồng nổi
Dạng thuốc nổi có cấu trúc buồng trương phồng: gồm có buồng trương
phồng gắn với bể chứa thuốc sau đó được nang hóa trong một nang gelatin
Trang 8Buồng trương phồng là buồng chứa ether lỏng sẽ hóa khí ở nhiệt độ của cơthể Sau khi uống, nang gelatin hòa tan, giải phóng bể chứa thuốc và buồngtrương phồng trong dạ dày Buồng trương phồng tự trương phồng trong dạdày nhờ sự hóa khí của ether lỏng bên trong buồng, nổi lên và giữ bể chứathuốc trong dạ dày một thời gian dài Hoạt chất được phóng thích liên tục từ
bể chứa thuốc vào dạ dày Trên buồng trương phồng có nút ăn mòn sinh học(được làm từ polyvinyl alcol, polyethylen,…) sẽ hòa tan từ từ để buồngtrương phồng giải phóng khí và xẹp xuống sau một thời gian xác định chophép nó được bài tiết ra khỏi dạ dày
Hình 1.5 Dạng thuốc nổi có cấu trúc buồng trương phồng
Dạng thuốc nổi phóng thích có kiểm soát nhờ áp suất thẩm thấu: gồm
có cấu trúc phân phối thuốc có kiểm soát nhờ áp suất thẩm thấu và cấu trúc hỗtrợ nổi trong một nang phân hủy sinh học Cấu trúc hỗ trợ nổi là một túipolyme có khả năng biến dạng chứa chất lỏng sẽ hóa khí ở nhiệt độ cơ thể.Cấu trúc phân phối thuốc có kiểm soát nhờ áp suất thẩm thấu gồm có haithành phần: Bể chứa thuốc được bao trong một túi không thấm nước và khí,
có khả năng thay đổi hình dạng Trên túi có lỗ phân phối thuốc đễ đưa thuốc
ra ngoài Thành phần có hoạt tính thẩm thấu chứa muối có hoạt tính thẩm thấuđược bao trong một màng bán thấm Trong dạ dày, vỏ nang tan rã, giải phóng
ra hệ thống nổi Nước từ môi trường dịch vị thấm qua màng bán thấm vào bên
Trang 9trong hòa tan muối có hoạt tính thẩm thấu, áp suất thẩm thấu được tạo ra tácđộng lên túi thay đổi hình dạng và bể chứa thuốc đẩy thuốc ra ngoài qua lỗphân phối thuốc
Hình 1.6 Dạng thuốc nổi phóng thích có kiểm soát nhờ áp suất thẩm thấu
* Dạng thuốc nổi không có sủi bọt khí
Cơ chế: thuốc nổi trong dạ dày nhờ vào sự bám dính sinh học hay sựtrương nở của polyme làm giảm khối lượng riêng của dạng thuốc
Hình 1.8 Dạng thuốc nổi không có sủi bọt khí
Hình 1.7 Dạng thuốc nổi không có sủi bọt khí
Ngăn tạo áp suất
thẩm thấu
Bể chứa thuốc Nút ăn mòn
Lỗ phân phối thuốc
Túi có thể biến đổi hình dạng Chất lỏng hóa khí
Polyme thân nước
Hàng rào gel ăn mòn được
Sự khuếch tán của thuốc
Thuốc
d < 1 Hàng rào
gel
Trang 10Viên nang có kiểm soát thủy động lực học: gồm có thuốc và keo thân
nước tạo gel như HPMC, NaCMC, polystyren, agar, để duy trì sự nổi trong
dạ dày Polyme được trộn đồng nhất với thuốc, sau đó được đóng vào nang
Vỏ nang hòa tan khi tiếp xúc với nước và trương phồng lên hình thành khunggel tác động đến sự nổi của dạng thuốc
Dạng thuốc nổi có cấu trúc xốp: cấu trúc xốp được tạo nên bởi các tá
dược xốp có khối lượng riêng thấp như silica, ethylen vinylacetat, bột bọtpolypropylen, titan oxid,…dược chất được đưa vào bên trong cấu trúc xốp.Nhờ cấu trúc xốp nên thuốc có khối lượng riêng thấp và nổi được trong dạdày Có thể sử dụng polyme để bao lấy các lỗ xốp và bắt giữ không khí bêntrong Điều này sẽ giúp kéo dài thời gian nổi và kiểm soát tốt hơn quá trìnhphóng thích hoạt chất từ dạng thuốc.[26]
Hạt alginat: những hạt alginat hình cầu, đường kính khoảng 2,5mm
được tạo ra bằng cách nhỏ dần dung dịch alginat vào dung dịch nước có chứaion Ca2+ và/hoặc các ion đa hóa trị hay ion hóa trị hai khác Sau đó các hạtđược phân lập, làm lạnh trong nitơ lỏng và đông khô Cuối cùng thu được hạtalginat có cấu trúc xốp có khả năng nổi trong dạ dày trên 5,5 giờ
Vi cầu rỗng: vi cầu rỗng là những phân tử rỗng hình cầu không có lõi,
kích thước lý tưởng của vi cầu rỗng là dưới 200µm Vi cầu rỗng được tạo rabằng phương pháp khuếch tán dung môi và bay hơi để tạo ra lõi rỗng bêntrong Polyme được hòa tan trong dung môi hữu cơ, thuốc được hòa tan hayphân tán trong dung dịch polyme Sau đó dung dịch này được nhũ hóa trongpha nước có chứa alcol polyvinyl tạo nhũ tương dầu/nước Sau khi hình thànhnhũ tương bền vững, dung môi được làm bay hơi bằng cách gia tăng nhiệt độdưới áp suất thấp hoặc bằng sự khuấy trộn liên tục Dung môi bay đi làm kếttủa polyme tại bề mặt dầu/nước của giọt, tạo thành khoang rỗng gây nên tính
Trang 11nổi Sự nổi và phóng thích hoạt chất của vi cầu rỗng phụ thuộc vào chất lượngcủa polyme, tỷ lệ polyme và dung môi sử dụng.[25]
Hình 1.8 Phương pháp khuếch tán dung môi và bay hơi để tạo vi cầu rỗng
1.2.3 Ưu điểm của dạng thuốc nổi trong dạ dày [28]
- Có lợi cho những hoạt chất hấp thu tốt ở dạ dày, có tác động tại chỗ
ở dạ dày vì làm tăng hiệu quả của thuốc
- Giảm sự kích ứng đường tiêu hóa của những thuốc có tính acid
- Tăng sự hấp thu của những thuốc kém hấp thu ở môi trường pHkiềm của ruột
- Làm tăng độ hấp thu của hoạt chất do thuốc đã hòa tan trong dịch dạdày nên khi xuống ruột ở dạng dung dịch thì sự hấp thu sẽ tăng lên
- Nhiều thuốc dùng một lần trên ngày thì sự hấp thu dưới ngưỡng cựcđại do phụ thuộc thời gian dùng thuốc ở trong cơ thể, dạng thuốc nổikéo dài thời gian lưu thuốc ở trong dạ dày nên cũng khắc phục đượcđiều này
Một số thuốc có lợi khi bào chế dạng thuốc nổi bao gồm: Thuốc có tácđộng tại chỗ ở dạ dày, thuốc hấp thu chủ yếu ở dạ dày, thuốc không ổn định
Sự khuếch tán nhanh của ethanol Sự bay hơi và khuếch tán của CH
2 Cl2Ethanol
Vi cầu rỗng
Trang 12trong môi trường ruột, thuốc có cửa sổ hấp thu hẹp, thuốc hấp thu nhanh từống tiêu hóa.
1.2.4 Các tá dược thường được sử dụng trong dạng thuốc nổi trong dạ
dày [24]
- Keo thân nước (20-75%): chúng có thể là keo tổng hợp được ion hoặckhông ion hóa như gôm thân nước, dẫn xuất cellulose (acacia, pectin,chitosan, casein, gelatin, bentonit, alginat, gôm gellan, HPMC, MC,NaCMC, HPC)
- Chất béo no (5-75%): những chất béo no tiêu hóa được có khối lượngriêng nhỏ hơn 1 được sử dụng để là giảm tính thân nước và tăng khảnăng nổi như sáp ong, acid béo, alcol béo mạch dài
- Tác nhân tạo khí: natri bicarbonat, acid citric, acid tartaric, dinatriglycin carbonat, citroglycin
- Những chất làm tăng tốc độ phóng thích dược chất (5-60%): lactose,manitol
- Những chất làm giảm tốc độ phóng thích dược chất (5-60%): dicanxiphosphat, talc, magnesi stearat
- Những chất làm tăng nổi (có thể dùng đến 80%): ethyl cellulose
- Những chất có khối lượng riêng thấp: bột bọt polypropylen (Accurel
Trang 13- Hình dạng: dạng tứ diện hoặc hình nhẫn lưu lại ở dạ dày tốt hơn so vớicác hình dạng khác Thời gian ở dạ dày lên tới 24 giờ
- Dạng một hay nhiều đơn vị: khả năng giải phóng hoạt chất được kiểmsoát tốt hơn với dạng thuốc nhiều đơn vị Đồng thời sự tắc nghẽn, kíchứng của dạng đơn liều cũng được cải thiện
- Tình trạng no đói: khi đói lâu, nhu động ruột tăng mạnh kèm theo cácsóng co thắt lưu động xuất hiện khoảng 2-3 giờ một lần, đẩy thức ănkhông tiêu hóa ra khỏi dạ dày Nếu uống thuốc trùng vào thời điểm nàythì thuốc nhanh chóng bị đẩy xuống ruột non Khi ở trạng thái no thuốcnổi trong dạ dày lâu hơn
- Thành phần thức ăn: thuốc lưu lại dạ dày từ 4 đến 10 giờ khi bữa ăn cónhiều protein và chất béo
- Khoảng cách giữa các bữa ăn: ăn nhiều bữa trong ngày làm tăng thờigian thuốc ở lại dạ dày Thuốc có thể nổi hơn 400 phút
- Giới tính: nữ giới có tốc độ làm rỗng dạ dày chậm hơn nam giới
- Tuổi: càng lớn tuổi, quá trình đẩy thức ăn ra khỏi dạ dày diễn ra càngchậm
- Tư thế dùng thuốc: thời gian lưu thuốc thay đổi đáng kể khi dùng thuốclúc đứng hoặc nằm
- Thuốc đi kèm: khi dùng cùng lúc với thuốc kháng cholinergic (atropin,propanthelin), opioat (codein) làm tăng thời gian nổi của thuốc do làmchậm tốc độ làm rỗng dạ dày Ngược lại, thuốc chống nôn nhưmetoclopramid, cisaprid; thuốc khác như erythromycin, octreotid đẩynhanh thức ăn xuống ruột non
- Bệnh lý: một số bệnh lý như đái tháo đường, hội chứng Crohn đều ảnhhưởng đến khả năng lưu thuốc ở lại dạ dày
Trang 141.3 Tổng quan về hoạt chất clarithromycin
1.3.1 Tính chất hóa học [1]
Hình 1.9 Cấu tạo hóa học của clarithromycin
Công thức hóa học: C38H69NO13 Phân tử lượng: 748,0
Tên hóa học của clarithromycin là [(2,6-Dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-α-L-ribo-hexopyranosyl)oxy]-14-
(3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-4-
ethyl-12,13-dihydroxy-7-methoxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-6-[[3,4,6-trideoxy-3-(dimethylamino)-β-D-xylo-hexopyranosyl] oxy]
oxacyclotetradecan-2,10-dion
Tên khác là (6-O-methylerythromycin A)
Điều chế: đây là dẫn chất bán tổng hợp bằng cách methyl hóa nhóm
7-hydroxyl của erythromycin
Tính chất: bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng Thực tế không tan
trong nước, tan trong aceton và methylen clorid, khó tan trong methanol
Kiểm nghiệm
Định tính
- Quang phổ hấp thu hồng ngoại so sánh với phổ chất đối chiếu
- Phản ứng tạo màu với acid sulfuric; với acid hydrocloric/ aceton
- Sắc ký lớp mỏng, thuốc thử phát hiện: acid sulfuric đậm đặc
Định lượng
- Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao
Trang 15- Phương pháp quang phổ hấp thu UV-Vis,
- Phương pháp khuếch tán trong môi trường thạch với chủng vi khuẩnthử nghiệm Staphylococcus aureus ATCC 6538 P
1.3.2 Các đặc điểm về dược lý của clarithromycin [2]
Dược lý và cơ chế tác dụng
Clarithromycin là kháng sinh macrolid bán tổng hợp, có tác dụng kìmkhuẩn, diệt khuẩn ở liều cao hoặc đối với những chủng rất nhạy cảm.Clarithromycin ức chế sự tổng hợp protein ở vi khuẩn nhạy cảm bằng cách
gắn với tiểu đơn vị 50S ribosom Phổ kháng khuẩn: HP, Moraxella catarrhalis, Legionella spp, Chlamydia spp, Ureaplasma urealyticum, Mycobacterium avium nội bào, Toxoplasma gondii, Cryptosporidis.
Clarithromycin khi uống được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa và chịu sựchuyển hóa đầu tiên ở mức độ cao làm cho khả dụng sinh học củaclarithromycin giảm xuống còn khoảng 55%
Dược động học của clarithromycin không tuyến tính và phụ thuộc liều.Các liều lớn có thể tạo nên các nồng độ đỉnh tăng không theo tỷ lệ thuận dochuyển hóa thuốc bị bão hòa Clarithromycin và chất chuyển hóa chính đượcphân phối rộng rãi và nồng độ trong mô vượt nồng độ trong huyết thanh domột phần thuốc được thu nạp vào trong tế bào Thời gian bán thải của thuốc bịkéo dài ở người bệnh suy thận
Chỉ định
Clarithromycin được chỉ định thay thế cho penicilin ở người bị dị ứngvới penicilin khi bị nhiễm vi khuẩn nhạy cảm như viêm amidan, viêm taigiữa, viêm xoang cấp, viêm phế quản mạn có đợt cấp, viêm phổi, da và các
mô mềm, viêm phổi do Mycoplasma pneumoniae và Legionella, bệnh bạch hầu và giai đoạn đầu của ho gà và nhiễm khuẩn cơ hội do Mycobacterium,
Trang 16phối phợp để tiệt trừ HP trong điều trị bệnh loét dạ dày-tá tràng đang tiếntriển.
Chống chỉ định
Người bị dị ứng với các macrolid Chống chỉ định tuyệt đối dùng chungvới terfenadin, đặc biệt trong trường hợp bị bệnh tim như loạn nhịp, nhịpchậm, khoảng Q-T kéo dài, bệnh thiếu máu cơ tim cục bộ hoặc mất cân bằngđiện giải
Tác dụng không mong muốn
Rối loạn tiêu hóa, đặc biệt là ở người bệnh trẻ với tần suất 5% Phản ứng
dị ứng ở mức độ khác nhau từ mày đay đến phản vệ và hội chứng Stevens –Johnson; viêm đại tràng màng giả từ nhẹ đến đe dọa tính mạng; phản ứng quámẫn như ngứa, mày đay, ban da, kích thích; triệu chứng ứ mật (đau bụng trên,đôi khi đau nhiều), buồn nôn, nôn; chức năng gan bất thường, bilirubin huyếtthanh tăng và thường kèm theo vàng da, sốt phát ban và tăng bạch cầu ưaeosin; điếc có thể hồi phục
Liều lượng và cách dùng
Người lớn: nhiễm khuẩn đường hô hấp và da: 250-500mg, 2 lần/ngày.
Ðối với người bệnh suy thận nặng, liều giảm xuống một nửa còn 250mg, 1lần/ngày hoặc 250mg, 2 lần/ngày trong những nhiễm khuẩn nặng
Trẻ em: Liều thông thường: 7,5mg/kg thể trọng, ngày 2 lần đến tối đa
500mg, 2 lần/ngày Viêm phổi cộng đồng: 15mg/kg thể trọng, 12 giờ một lần
Clarithromycin cũng dùng phối hợp với chất ức chế bơm proton và các
thuốc khác với liều 500mg, ngày 3 lần để diệt tận gốc nhiễm Helicobacter pylori.
Tương tác thuốc
Tác dụng ức chế cytocrom P450 thấy rõ sau khi uống clarithromycin
Trang 17Clarithromycin ức chế sự chuyển hóa của carbamazepine, phenytoinlàm tăng tác dụng phụ của chúng; ức chế chuyển hóa của cisaprid dẫn đếnkhoảng cách Q-T kéo dài, xoắn đỉnh, rung thất; ức chế chuyển hóa trong gancủa theophylin và làm tăng nồng độ theophylin trong huyết tương dẫn đếnnguy cơ gây ngộ độc Clarithromycin làm giảm sự hấp thụ của zidovudin.
1.4 Tổng quan về tá dược
1.4.1 Tổng quan về hydroxypropyl methylcellulose (HPMC)
R = H, CH3, CH3CH(OH)CH2
Hình 1.10 Cấu trúc hóa học của HPMC
HPMC là một cellulose ether non-ionic được sản xuất từ cellulose tựnhiên có trọng lượng phân tử cao qua một loạt những biến đổi hóa học, gồm 2nhóm thế methoxyl và hydroxypropoxyl Vì là một non-ionic polyme thânnước nên khả năng tương tác với các thành phần khác trong công thức bàochế của HPMC khá thấp, quá trình hydrat hóa và tạo gel không phụ thuộc pH
HPMC tan trong nước lạnh tạo dung dịch keo, nhớt; không tan trongnước nóng, chloroform, ethanol 95% và ether, nhưng có thể tan trong các hỗnhợp dung môi Độ tan không phụ thuộc pH Dung dịch nước ổn định trongmột khoảng pH rộng (pH 3-11) Độ nhớt của dung dịch nước HPMC tăngtheo sự gia tăng của trọng lượng phân tử trung bình của polyme và có giá trị
từ 15-100000cps HPMC không độc, có khả năng gắn thuốc cao (Amaral vàcộng sự, 2001) [32]
Trang 18HPMC là chất mang thân nước tốt cho bào chế các dạng thuốc phóngthích có kiểm soát đường uống [32] HPMC có đặc tính chịu nén và trương nởtốt, cho phép hình thành nhanh lớp gel bao quanh bên ngoài kiểm soát quátrình phóng thích hoạt chất [32]
1.4.2 Tổng quan về Avicel
Cellulose vi tinh thể (avicel) là bột kết tinh trắng, không màu, khôngmùi, không vị, gồm những hạt xốp Thực tế không tan trong nước, acid loãng,phần lớn tan trong dung môi hữu cơ, ít tan trong dung dịch natri hydroxyd 5%w/v Chất này có nhiều loại trên thị trường, khác nhau về cỡ hạt và độ ẩm nên
có tính chất và áp dụng khác nhau
Cellulose vi tinh thể được dùng rộng rãi trong công thức thuốc viênnén, viên nang làm tá dược dính và độn, được dùng cả trong quá trình tạo hạtướt và dập trực tiếp (Avicel PH102) Chất này cũng có phần làm trơn và rãcho viên, hữu ích cho dập viên [6]
Bảng 1.1 Nồng độ Avicel tùy theo mục đích sử dụng
Tá dược dính và độn/ viên nén 20-90
1.4.3 Tổng quan tá dược trơn bóng (Talc, magnesistearat, silicondioxid)
Tá dược trơn bóng làm tăng tốc độ trơn chảy của hạt, chống dính vàocối chày và tăng độ sáng bóng của viên Việc cho quá nhiều tá dược trơn bóngkhông tan trong nước sẽ tạo ra một lớp bao kỵ nước làm nước không thể xâmnhập vào trong viên Điều này có thể giải thích không chỉ do tính kỵ nước màcòn do sự tăng thời gian trộn bột dẫn đến việc gia tăng số lượng hạt magiestearat Thời gian trộn khoảng 2-30 phút được xem là phù hợp
1.4.4 Tổng quan acid citric [32]