Nghiên cứu bào chế micropellet chứa esomeprazol

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ YẾN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ MICROPELLET CHỨA ESOMEPRAZOL KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2018 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ YẾN MÃ SINH VIÊN: 1301489 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ MICROPELLET CHỨA ESOMEPRAZOL KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Nguyễn Thạch Tùng Nơi thực hiện: Bộ môn bào chế HÀ NỘI – 2018 LỜI CẢM ƠN Trước tiên, em xin gửi lời biết ơn sâu sắc đến thầy giáo TS Nguyễn Thạch Tùng tận tâm hướng dẫn, động viên giúp đỡ em q trình học tập, nghiên cứu hồn thành khóa luận Em xin gửi lời cảm ơn tới tồn thể thầy giáo, anh chị kỹ thuật viên Bộ mơn Bào chế hết lòng quan tâm, giúp đỡ tạo điều kiện để em hoàn thành khóa luận Em xin chân thành cảm ơn ban giám hiệu nhà trường, phòng đào tạo các phòng ban liên quan nhà trường có nhiều giúp đỡ thiết thực sở vật chất, trang thiết bị hóa chất thí nghiệm quá trình em thực đề tài Cuối em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình bạn bè, người ở bên, giúp đỡ động viên em suốt năm qua Hà Nội, tháng năm 2018 Sinh viên Nguyễn Thị Yến MỤC LỤC MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ…… ……………………………………………………………… CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan esomeprazol 1.1.1 Công thức 1.1.2 Tính chất hóa lý 1.1.3 Đặc điểm dược động học 1.1.4 Dược lý chế tác dụng 1.1.5 Một số chế phẩm chứa esomeprazol thị trường 1.1.6 Các nghiên cứu esomeprazol 1.2 Độ ổn định hóa học dược chất 1.2.1 Các đường phân hủy dược chất 1.2.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định hóa học dược chất 1.3 Hệ đa tiểu phân (multiparticulates) kiểm soát giải phóng 1.3.1 Định nghĩa, ưu nhược điểm hệ đa tiểu phân 1.3.2 Một số yếu tố công thức ảnh hưởng đến trình bào chế đặc điểm giải phóng hệ đa tiểu phân kiểm sốt giải phóng 10 1.3.3 Một số nghiên cứu hệ đa tiểu phân 13 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1 Nguyên vật liệu thiết bị nghiên cứu 14 2.1.1 Nguyên vật liệu 14 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 15 2.2 Nội dung nghiên cứu 15 2.2.1 Xây dựng phương pháp định lượng esomeprazol sắc ký lỏng hiệu cao 15 2.2.2 Nghiên cứu tiền công thức 15 2.2.3 Nghiên cứu bào chế micropellet chứa esomeprazol 15 2.3 Phương pháp nghiên cứu 15 2.3.1 Xây dựng phương pháp định lượng esomeprazol sắc kí lỏng hiệu cao 15 2.3.2 Nghiên cứu tiền công thức 16 2.3.3 Nghiên cứu bào chế micropellet chứa esomeprazol 18 2.3.4 Phương pháp xử lý số liệu 22 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 23 3.1 Xây dựng phương pháp định lượng esomeprazol HPLC 23 3.1.1 Độ tuyến tính 23 3.1.2 Độ độ lặp lại 24 3.2 Nghiên cứu tiền công thức 25 3.2.1 Nghiên cứu động học phân hủy esomeprazol môi trường lỏng 25 3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng tá dược đến độ ổn định hóa học esomeprazol 27 3.3 Nghiên cứu bào chế micropellet chứa esomeprazol 30 3.3.1 Đánh giá chế phẩm đối chiếu 30 3.3.2 Bào chế đánh giá micropellet chứa esomeprazol 31 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẨT 44 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DĐVN IV Dược điển Việt Nam IV EMZ Esomeprazol HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao HPMC Hydroxypropyl methyl cellulose HPMCP Hydroxypropyl methyl cellulose phtalat kl Khối lượng TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất TEC Triethyl citrat TDK Tá dược kiềm tt Thể tích USP United States Pharmacopeia (Dược điển Mỹ) VD Ví dụ DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Nguyên liệu sử dụng trình thực nghiệm 14 Bảng 2.2 Thơng số quy trình bồi dần lớp dược chất 19 Bảng 2.3 Thơng số quy trình bao lớp cách ly 19 Bảng 2.4 Công thức dịch bao màng tan ruột 20 Bảng 2.5 Thông số quy trình bao màng tan ruột 20 Bảng 3.1 Mối tương quan diện tích pic nồng độ EMZ 23 Bảng 3.2 Độ độ lặp lại phương pháp HPLC 24 Bảng 3.3 Hằng số tốc độ phản ứng thời gian bán hủy EMZ pH 26 Bảng 3.4 Ảnh hưởng dung môi hữu đến tốc độ phân hủy EMZ 27 Bảng 3.5 Khả ổn định EMZ TDK hỗn hợp trộn vật lý (n =3) 28 Bảng 3.6 Khả ổn định EMZ TDK màng phim (n=3) 29 Bảng 3.7 Tính tương hợp dược chất tá dược bao 29 Bảng 3.8 Khảo sát tốc độ phun dịch bồi dần 32 Bảng 3.9 Ảnh hưởng áp suất súng phun đến trình bồi dần 32 Bảng 3.10 Ảnh hưởng độ mở cửa gió đến q trình bồi dần 33 Bảng 3.11 Ảnh hưởng nhiệt độ khí vào dần đến q trình bồi 34 Bảng 3.12 Ảnh hưởng kích thước nhân trơ đến trình bồi dần 34 Bảng 3.13 Ảnh hưởng nồng độ chất rắn dịch bồi đến trình bồi dần 35 Bảng 3.14 Ảnh hưởng tốc độ phun dịch tới trình bao cách ly 36 Bảng 3.15 Ảnh hưởng độ mở cửa gió đến trình bao cách ly 36 Bảng 3.16 Ảnh hưởng nhiệt độ khí vào lên trình bao cách ly 37 Bảng 3.17 Ảnh hưởng áp suất đầu súng phun tới trình bao cách ly 37 Bảng 3.18 Ảnh hưởng nồng độ tá dược dính đến trình bao cách ly 38 Bảng 3.19 Ảnh hưởng lượng tá dược chống dính đến trình bao cách ly 39 Bảng 3.20 Ảnh hưởng độ dày màng bao cách ly 40 Bảng 3.21 Ảnh hưởng loại polyme bao tan ruột 41 Bảng 3.22 Ảnh hưởng độ dày màng bao tan ruột đến micropellet 41 Bảng 3.23 Kích thước micropellet 43 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo esomeprazole magnesi trihydrat Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan diện tích pic nồng độ EMZ 23 Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn logarit nồng độ dược chất lại theo thời gian pH khác ở 60C 25 Hình 3.3 Đồ thị giải phóng chế phẩm đối chiếu (Nexium 10 mg) (n=3) 31 Hình 3.4 Đồ thị giải phóng micropellet chế phẩm (n=3) 42 ĐẶT VẤN ĐỀ EMZ dạng đồng phân S omeprazol, dùng tương tự omeprazol điều trị loét dày – tá tràng bệnh trào ngược dày thực quản So sánh với omeprazol (hỗn hợp racemic), EMZ bị chuyển hóa lần đầu có tốc độ thải khỏi huyết tương chậm Do đó, EMZ có sinh khả dụng hiệu điều trị cao so với dạng racemic [21] Esomeprazol đưa vào thị trường Châu Âu vào năm 2000 thị trường Mỹ vào năm 2001 tên biệt dược Nexium [16], [20] Hiện nay, chế phẩm chứa esomeprazol trở nên phổ biến thị trường nước Cũng giống thuốc nhóm ức chế bơm proton khác, esomeprazol bền với acid dịch vị [17] Do vậy, chế phẩm dùng đường uống chứa esomeprazol chủ yếu bào chế dạng thuốc giải phóng ruột viên nén giải phóng ruột Nexium® 20/40 mg; viên nang giải phóng ruột Ventra® 20 mg, Esomeprazol STADA® 20/40 mg; bột pha hỗn dịch chứa vi hạt giải phóng ruột Nexium® 10 mg… Đối với đối tượng bệnh nhân khó nuốt trẻ nhỏ người cao tuổi, dạng bào chế gồm nhiều tiểu phân mang dược chất (multiparticulates) có ưu q trình sử dụng tính dễ nuốt chúng Các chế phẩm dạng Việt Nam chủ yếu có nguồn gốc ngoại nhập, chế phẩm sản xuất nước tập trung vào hai dạng viên nén viên nang giải phóng ruột Vì vậy, nhóm nghiên cứu tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu cứu bào chế micropellet chứa esomeprazol” với mục tiêu sau: Nghiên cứu độ ổn định hóa học esomeprazol số môi trường Bào chế micropellet chứa esomperazol giải phóng ruột ở quy mơ phòng thí nghiệm CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan esomeprazol 1.1.1 Cơng thức Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo esomeprazole magnesi trihydrat  Tên khoa học: Magnesi bis[5-methoxy-2-[(S)-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2yl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-id] trihydrat  Công thức phân tử: C34H36MgN6O6S2.3H2O  Khối lượng phân tử: 767,2 g/mol [6] 1.1.2 Tính chất hóa lý  Cảm quan: bột màu trắng trắng ngà, hút ẩm [6]  Tính tan: tan nước, tan methanol, tan phần heptan [6]  EMZ bị phân hủy nhanh môi trường acid, bền mơi trường trung tính môi trường kiềm Tại pH 6,8 thời gian bán hủy EMZ 19 25C 37C [4] 1.1.3 Đặc điểm dược động học Sinh khả dụng EMZ tăng lên theo liều dùng dùng nhắc lại, đạt khoảng 64% dùng liều 40 mg 89% nhắc lại liều 40 mg ngày (với liều 20 mg, giá trị 50% 68%) [8] Thức ăn làm chậm giảm hấp thu EMZ So với dạng racemic (omeprazol), EMZ bị chuyển hóa lần đầu có sinh khả dụng cao [21] Khoảng 97% EMZ gắn vào protein huyết tương [3] Thuốc chuyển hóa chủ yếu gan nhờ isoenzym CYP2C19 hệ enzym cytochrom P450 thành chất chuyển hóa hydroxy desmethyl khơng hoạt tính Phần lại chuyển hóa qua isoenzym CYP3A4 thành dạng sulfon Thời gian bán thải huyết tương 1-1,5 giờ, Bảng 3.21 Ảnh hưởng loại polyme bao tan ruột Loại Ảnh hưởng tới trình bao Ảnh hưởng tới micropellet polyme Micropellet hình thức đẹp, trơn Quá trình bao thuận lợi HPMCP 55 chảy tốt Micropellet biến màu sau 30 phút pH 1,2 Micropellet hình thức đẹp, trơn Quá trình bao thuận lợi XXX1 chảy tốt Micropellet biến màu sau 50 phút pH 1,2 Sau khoảng 20 phút xuất Micropellet trơn chảy kém, tượng micropellet bị tĩnh dính với theo kiểu tĩnh Eudragit điện dính vòng quanh thành điện Màng bao không đủ độ XX2 buồng bao, không rơi xuống đáy dày mong muốn buồng bao q trình bao khơng thể tiếp tục Eudragit Hiện tượng tương tự Hiện tượng tương tự đối XX3 Eudragit XX2 với Eudragit XX2 c) Ảnh hưởng độ dày màng bao tan ruột Micropellet bao tan ruột XXX1 với độ dày 50%, 80%, 120% so với micropellet bao cách ly Đánh giá micropellet bào chế thông qua thời gian xuất biến màu micropellet môi trường pH 1,2 Kết thu bảng 3.22 Bảng 3.22 Ảnh hưởng độ dày màng bao tan ruột đến micropellet Thời gian xuất micropellet biến màu Độ dày màng tan ruột pH 1,2 50% 50 phút 80% 56 phút 120% 100 phút Nhận xét: Độ dày màng bao tăng làm tăng khả kháng acid micropellet Tuy nhiên bao màng dày ảnh hưởng tới kích thước micropellet 41 Trong độ dày màng khảo sát, độ dày 120% cho micropellet có tính kháng acid tốt Kết luận: Như vậy, micropellet sau bồi lớp dược chất tiếp tục bao lớp cách ly tới độ dày 40% micropellet nhân, tiếp bao tan ruột với độ dày 120% sử dụng polyme XXX1 3.3.2.4 Đánh giá micropellet bào chế a) Khả giải phóng dược chất micropellet: Tiến hành đánh giá khả giải phóng dược chất từ micropellet mô tả mục 2.3.3.2b Kết thu hình 3.4 Phần trăm giải phóng 120% 100% 80% 60% Nexium 10 mg 40% Micropellet 20% 0% 30 60 90 Thời gian (phút) 120 150 Hình 3.4 Đồ thị giải phóng micropellet chế phẩm (n=3) Nhận xét: Sau 30 phút môi trường pH 6,8 micropellet có phần trăm EMZ giải phóng 75,74 ± 0,40%, đạt yêu cầu đề phần phương pháp mục 2.3.2.2b So với chế phẩm, micropellet bào chế có dao động phần trăm giải phóng đơn vị thử nhỏ (tại thời điểm 15 phút pH 6,8 phần trăm giải phóng EMZ micropellet có SD 2,26% chế phẩm 15,50%; giá trị thời điểm 30 phút 0,40% 7,25%) Như vậy, micropellet bào chế có khả giải phóng dược chất ổn định b) Kích thước micropellet Kích thước micropellet đánh mô tả mục 2.3.3.2c Kết thu trình bày bảng 3.23 42 Bảng 3.23 Kích thước micropellet Khoảng kích thước Phần trăm micropellet Dưới 0,3 mm 1,38 ± 0,30% Từ 0,3 - 0,6 mm 98,00 ± 0,60% Trên 0,6 mm 0,61 ± 0,56% Nhận xét: Theo Angelina Yoo, chưa có quy định cụ thể kích thước micropellet, thơng thường micropellet coi có kích thước 700 µm [29] Như vậy, nhìn vào kết bảng 3.23 thấy micropellet bào chế có kích thước nằm vùng chấp nhận 43 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẨT Kết luận: Sau thực đề tài “Nghiên cứu bào chế micropellet chứa esomeprazol”, kết thu sau:  Thẩm định số tiêu chí phương pháp định lượng EMZ HPLC với độ tuyến tính, độ độ lặp lại mức cho phép  Sơ xác định động học phản ứng phân hủy EMZ môi trường lỏng khoảng pH kiềm tuân theo phương trình động học bậc Đánh giá ảnh hưởng pH dung môi lên tốc độ phân hủy EMZ  Sàng lọc TDK: sau tiến hành khảo sát, nhận thấy ABC2 TDK có khả ổn định dược chất trạng thái rắn tốt TDK khảo sát  Lựa chọn thông số kỹ thuật, thành phần công thức cho lớp micropellet Lựa chọn độ dày màng bao cho lớp: lớp cách ly bề dày 40% khối lượng micropellet chứa dược chất, lớp bao tan ruột độ dày 120% micropellet bao cách ly  Bào chế micropellet chứa EMZ có kích thước khoảng 0,3 mm đến 0,6 mm, với phần trăm dược chất giải phóng sau 30 phút pH 6,8 75,74 ± 0,40% Đề xuất: Tiến hành nghiên cứu độ ổn định micropellet bào chế 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bộ Y Tế (2009), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất Y học Bộ Y Tế (2005), Một số chuyên đề bào chế đại, Nhà xuất Y học, tr.210-230 Tiếng Anh AHFS Drug Information (2011) Astrazeneca (2006), Nexium® (esomeprazole magnesium) delayed-release capsules, pp.1-70 Attwood D., Florence A T (2012), FASTtrack Physical Pharmacy, Pharmaceutical Press, pp 1-70 British Pharmacopoeia, "Esomeprazole magnesium trihydrate" (2013) Dellagreca M., Iesce M., Previtera L., et al (2006), "Degradation of lansoprazole and omeprazole in the aquatic environment", Chemosphere, 63(7), pp 1087-1093 European Medicines Agency (2013), Nexium control, p 70 Evonik Industries Ag (2011), Technical information - Eudragit L 30 D-55, pp 1-2 10 Evonik Industries Ag (2011), Technical information - Eudragit L 100 and/or S 100, pp 1-2 11 Ghebre-Sellassie I (1994), Multiparticulate oral drug delivery, CRC Press, pp 21-151 12 Krenzlin S., Siepmann F., Wils D., et al (2011), "Non-coated multiparticulate matrix systems for colon targeting", Drug development and industrial pharmacy, 37(10), pp 1150-1159 13 Kupiec T C., Aloumanis V., Ben M., et al (2008), "Physical and chemical stability of esomeprazole sodium solutions", Annals of Pharmacotherapy, 42(9), pp 1247-1251 14 Li M (2015), Organic chemistry of drug degradation, Royal Society of Chemistry, pp 1-89 15 Loftsson T (2014), Drug stability for pharmaceutical scientists, Academic Press, pp 22-235 16 Marom H., Agranat I (2010), "Racemization of the gastrointestinal antisecretory chiral drug esomeprazole magnesium via the pyramidal inversion mechanism: a theoretical study", Chirality, 22(9), pp 798-807 17 Missaghi S., Young C., Fegely K., et al (2010), "Delayed release film coating applications on oral solid dosage forms of proton pump inhibitors: case studies", Drug development and industrial pharmacy, 36(2), pp 180-189 18 Nikowitz K., Kása Jr P., Pintye-Hódi K., et al (2011), "Study of the preparation of a multiparticulate drug delivery system with a layering technique", Powder technology, 205(1-3), pp 155-159 19 Nguyen Van Hien, Baek N., Lee B.-J (2017), "Enhanced gastric stability of esomeprazole by molecular interaction and modulation of microenvironmental pH with alkalizers in solid dispersion", International journal of pharmaceutics, 523(1), pp 189-202 20 Olbe L., Carlsson E., Lindberg P (2003), "A proton-pump inhibitor expedition: the case histories of omeprazole and esomeprazole", Nature reviews drug discovery, 2(2), p 132 21 Richter J E., Kahrilas P J., Johanson J., et al (2001), "Efficacy and safety of esomeprazole compared with omeprazole in GERD patients with erosive esophagitis: a randomized controlled trial", The American journal of gastroenterology, 96(3), pp 656-665 22 Roy S., Das S K., Pal M., et al (1989), "Design and in vitro evaluation of dapsone-loaded micropellets of ethyl cellulose", Pharmaceutical research, 6(11), pp 945-948 23 Schultz P., Tho I., Kleinebudde P (1997), "A new multiparticulate delayed release system.: Part II: coating formulation and properties of free films", Journal of controlled release, 47(2), pp 191-199 24 Smallwood I M (2012), Handbook of organic solvent properties, ButterworthHeinemann, pp 35-169 25 Tang E S., Chan L., Heng P W (2005), "Coating of multiparticulates for sustained release", American Journal of Drug Delivery, 3(1), pp 17-28 26 Thoma K., Bechtold K (1999), "Influence of aqueous coatings on the stability of enteric coated pellets and tablets", European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics, 47(1), pp 39-50 27 Thompson M R., Xi C., Takacs E., et al (2004), "Experiments and flow analysis of a micropelletizing die", Polymer Engineering & Science, 44(7), pp 1391-1402 28 USP 40 NF 35, "Esomeprazole Magnesium Delayed-Release Capsules" (2017) 29 Yoo A (2009), _K63-Carrageenan [Kappa-Carrageenan] Micropellets: Production and Dissolution Behavior, Cuvillier Verlag, pp 1-88 30 Yoshioka S., Stella V J (2000), Stability of drugs and dosage forms, Springer Science & Business Media, pp 1-100 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Hình ảnh sắc kí đồ phương pháp định lượng HPLC Phụ lục 2: Kết nghiên cứu ảnh hưởng pH đến tốc độ thủy phân dược chất Phụ lục 3: Ảnh chụp mẫu màng phim lão hóa cấp tốc Phụ lục 4: Các thông số tối ưu cho trình bồi dần lớp dược chất Phụ lục 5: Công thức dịch bồi dần lớp dược chất Phụ lục 6: Các thơng số tối ưu cho q trình bao cách ly Phụ lục 7: Công thức màng bao cách ly cho micropellet Phụ lục 8: Thông số trình bao màng tan ruột với polymer Phụ lục 9: Kết thử độ hòa chế phẩm Nexium 10 mg micropellet (n=3) Phụ lục 10: Định lượng micropellet chế phẩm Nexium 10 mg (n=3) Phụ lục 11: Hình ảnh nhân trơ BBO 100 BBO 200 Phụ lục 12: Hình ảnh micropellet bào chế Phụ lục 13: Kết xử lý thống kê phần mềm SPSS 16.0 PHỤ LỤC Hình ảnh sắc kí đồ phương pháp định lượng HPLC Phụ lục Hình ảnh pic sắc kí đồ mẫu chuẩn phương pháp HPLC Phụ lục Hình ảnh pic sắc kí đồ mẫu thử phương pháp HPLC Kết nghiên cứu ảnh hưởng pH đến tốc độ thủy phân EMZ Nồng độ EMZ lại (µg/ml) Thời gian (giờ) pH 112,57 107,80 101,76 94,59 90,62 pH 113,52 112,22 106,91 107,06 105,79 pH 10 113,64 113,08 112,54 111,14 110,07 pH 11 113,95 113,00 111,72 111,05 110,95 Ảnh chụp mẫu màng phim lão hóa cấp tốc Khơng có ABC2 CaCO3 Al(OH)3 chất kiềm ngày 21 ngày Các thơng số tối ưu cho q trình bồi dần lớp dược chất Thơng số Nhiệt độ khí vào Giá trị 60C Áp suất súng phun 1,0 bar Tốc độ phun dịch 1,6 ml/phút Độ mở cửa gió Đường kính súng phun Tốc độ rũ 20% 1,0 mm lần/7,5 giây Công thức dịch bồi dần lớp dược chất Thành phần Lượng Nhân BBO 200 35 g EMZ 10 g HPMC E606 3,0% (kl/tt) ABC2 1,0 g Tween 80 0,50% (kl/tt) Đệm phosphate pH 11 – isopropanol (1:1) 130 ml (tt/tt) Các thơng số tối ưu cho q trình bao cách ly Thơng số Giá trị Nhiệt độ khí vào 60C Áp suất súng phun 1,0 bar Tốc độ phun dịch 2,0 ml/ phút Độ mở cửa gió 30% Đường kính súng phun Tốc độ rũ 1,0 mm lần/7,5 giây Công thức màng bao cách ly cho micropellet Thành phần Lượng HPMC E606 4,0% (kl/tt) Talc 6,0% (kl/tt) Tween 80 0,5% (kl/tt) Dung môi (đệm pH 11:isopropanol (1:1)) (tt/tt) Vừa đủ Thơng số q trình bao màng tan ṛt với polyme Thơng số Nhiệt độ khí vào Eudragit XX2 Eudragit XX3 XXX1 HPMCP 55 45ºC 45ºC 35ºC 45ºC Áp suất súng phun 1,0 bar 1,0 bar 1,0 bar 1,0 bar Tốc độ phun dịch 3,2 ml/phút 3,2 ml/phút 2,0 ml/phút 3,2 ml/phút 40% 40% 40% 40% 1,0 mm 1,0 mm 1,0 mm 1,0 mm lần/7,5 giây lần/7,5 giây lần/7,5 giây lần/7,5 giây Độ mở cửa gió Đường kính súng phun Tốc độ rũ Kết thử đợ hòa chế phẩm Nexium 10 mg micropellet (n=3) Thời điểm 120 phút 135 phút 150 phút Nexium 10 mg 0,00 ± 0,00% 69,08 ± 15,50% 99,35 ± 1,23% Micropellet 0,00 ± 0,00% 70,52 ± 2,26% 75,74 ± 0,40% Định lượng micropellet Nexium 10 mg (n=3) Hàm lượng (%) Micropellet Nexium 10 mg 2,73 ± 0,05 (*) 104,67 ± 1,68 (**) Chú thích: (*) Hàm lượng dược chất có micropellet (**) Hàm lượng dược chất so với hàm lượng ghi nhãn (10 mg) Hình ảnh nhân trơ BBO 100 BBO 200 Nhân BBO 100 Nhân BBO 200 Hình ảnh micropellet bào chế Kết xử lý thống kê phần mềm SPSS 16.0 Phụ lục 13.1 Kết xử lý thống kê so sánh giá trị trung bình hàm lượng dược chất lại hỗn hợp trộn vật lý (EMZ:TDK =1:1) Tên mẫu Na3PO4 NaHPO4 CaCO3 Mẫu so sánh P Tên mẫu Mẫu so sánh P NaHPO4 0,492 Na3PO4 0,011 CaCO3 0,000 NaHPO4 0,387 CaHPO4 0,011 CaCO3 0,000 ABC2 0,000 ABC2 0,000 Al(OH)3 0,000 Al(OH)3 0,000 Không chứa TDK 0,847 Không chứa TDK 0,146 Na3PO4 0,492 Na3PO4 0,000 CaCO3 0,000 NaHPO4 0,000 CaHPO4 0,378 CaCO3 0,895 ABC2 0,000 CaHPO4 0,000 Al(OH)3 0,000 Al(OH)3 1,000 Không chứa TDK 0,998 Không chứa TDK 0,000 Na3PO4 0,000 Na3PO4 0,000 NaHPO4 0,000 NaHPO4 0,000 CaHPO4 0,000 CaCO3 0,964 ABC2 0,895 CaHPO4 0,000 Al(OH)3 0,964 ABC2 1,000 Không chứa TDK 0,000 Không chứa TDK 0,000 CaHPO4 ABC2 Al(OH)3 Phụ lục 13.2 Kết xử lý thống kê mẫu màng phim sau 21 ngày lão hóa cấp tốc Tên mẫu CaCO3 ABC2 Al(OH)3 Không chứa TDK Mẫu so sánh P ngày 21 ngày ABC2 0,000 0,000 Al(OH)3 0,819 1,000 Không chứa TDK 0,000 0,001 CaCO3 0,000 0,000 Al(OH)3 0,000 0,000 Không chứa TDK 0,000 0,000 CaCO3 0,819 1,000 ABC2 0,000 0,000 Không chứa TDK 0,000 0,000 CaCO3 0,000 0,001 ABC2 0,000 0,000 Al(OH)3 0,000 0,000 ... 2.3.3 Nghiên cứu bào chế micropellet chứa esomeprazol 2.3.3.1 Phương pháp bào chế micropellet chứa esomeprazol a) Phương pháp bào chế micropellet chứa dược chất Micropellet chứa dược chất bào chế. .. nghiên cứu đề tài Nghiên cứu cứu bào chế micropellet chứa esomeprazol với mục tiêu sau: Nghiên cứu độ ổn định hóa học esomeprazol số môi trường Bào chế micropellet chứa esomperazol giải phóng... hóa học esomeprazol 27 3.3 Nghiên cứu bào chế micropellet chứa esomeprazol 30 3.3.1 Đánh giá chế phẩm đối chiếu 30 3.3.2 Bào chế đánh giá micropellet chứa esomeprazol