PHÂN LOẠI CÁC THỤ THỂ OPIOID

ấp thu tốt ở đường tiêu hóa, tác dụng nhanh sau khi uống 3060’. Bị chuyển hóa ở gan. 1% liều dùng qua được hàng rào thần kinh TƯ. Thải trừ 30% qua thận, 1 phần nhỏ thải qua dịch vị, dịch mật theo phân ra ngoài, 1 phần qua mồ hôi, sữa, nước bọt. Thải nhanh trong 6 giờ đầu. Có thể có chu kỳ gan ruột gây tích lũy thuốc

CÁC OPIOID

Giảng viên:

 Thạc sĩ BS Nguyễn Phúc Học

 Uỷ viên BCH Hội GMHS Việt Nam &

Phó Chủ tịch Chi hội GMHS Miền

Trung - Tây Nguyên

 Phó Trưởng Khoa Y & Trưởng Bộ

môn Lâm sàng / DTU

 Nguyên Đại tá Phó Giám đốc Bệnh

viện 199 Bộ Công An (2005 – 2015) &

Chủ nhiệm Khoa GMHS Bệnh viện 17

QK 5, Bộ Quốc Phòng (1985 – 2005)

1

III Bậc thang đau, nguyên tắc giảm đau

IV Nhiễm độc Opioid cấp - mãn

2

ĐẠI CƯƠNG

Lịch sử:

+ Năm 1805, Friedrich Sertuerner dược sĩ

người Ðức đã tách được alkaloid chính yếu

có hoạt tính mạnh từ cây anh túc Ông gọi nó

là morphium, theo tên của Morpheus, vị thần

ru ngủ Hy Lạp

+ Các khái niệm

- Opiat: Các chất nguồn gốc từ nhựa cây

thuốc phiện (opium poppy)

- Opioid: Các hợp chất mà tất cả các tác

dụng trực tiếp đều bị Naloxone đối kháng

3

Dược động học:

- Morphine hấp thu tốt ở đường tiêu hóa, tác dụng nhanh sau khi uống 30-60’

- Bị chuyển hóa ở gan 1% liều dùng qua được hàng rào thần kinh TƯ

- Thải trừ 30% qua thận, 1 phần nhỏ thải qua dịch vị, dịch mật theo phân ra

ngoài, 1 phần qua mồ hôi, sữa, nước bọt Thải nhanh trong 6 giờ đầu Có

thể có chu kỳ gan - ruột gây tích lũy thuốc

I PHÂN LOẠI CÁC THỤ THỂ OPIOID

1 μ-1

giảm đau, nhưng còn gây thu hẹp

đồng tử, nôn/mửa, tiểu không cầm,

D SIGMA Σ

7

Trạng thái khó chịu, tăng trương lực, nhịp tim nhanh, thở nhanh, giãn

đồng tử là tác dụng nguyên phát của thụ thể này

II CÁC TÁC DỤNG DƯỢC LỰC CHUNG CỦA OPIOID

A CNS (Central Neural System –

Hệ thần kinh trung ương)

Tổng quan: Có thể kích thích hoặc

ức chế CNS;

xuất hiện ngay từ liều nhỏ & tăng

tỷ lệ thuận với liều cho tới khi bão

ngủ (không làm mê ngay cả khi

buồn nôn, nôn

8

nhất là vỏ não với nhiều trung khu bị ức chế: trung khu đau, trung khu

hô hấp, trung khu gây ho Nhưng có trung khu lại bị kích thích nên

gây nôn, co đồng tử, chậm nhịp tim

A CÁC TÁC DỤNG TRÊN HỆ TKTW (CNS) CỦA OPIOID

đau một cách đặc hiệu và chọn lọc thông qua hoạt hóa (được gọi là

đồng vận) các thụ thể chất gây nghiện đặc biệt là thụ thể μ có ở tủy

sống và các trung tâm thần kinh trên tủy khác Bởi vậy, morphine và

các opiat khác được gọi là thuốc giảm đau trung ương

của vỏ não đều bị ức chế nên khi bệnh nhân ngủ thì đau giảm, thì

với opioid những trung khu ở vỏ não vẫn hoạt động, nhưng cảm giác

đau mất chứng tỏ tác dụng giảm đau của opioid là chọn lọc

tăng liều thì tác dụng giảm đau cũng không tăng Tác dụng giảm đau

được tăng cường bởi thuốc an thần

9

A CÁC TÁC DỤNG TRÊN HỆ TKTW (CNS) CỦA OPIOID

Tác dụng an thần gây ngủ của opioid chỉ rõ khi dụng liều thấp hơn liều giảm đau và chỉ rõ ở người cao tuổi Thuốc ít gây buồn ngủ ở người trẻ tuổi Ngược lại có nhiều trường hợp lại thấy bồn chồn, bứt rứt, thậm

chí nếu dùng liều cao cho trẻ em có thể gây co giật

Với liều điều trị, opioid tạo ra một cảm giác lâng lâng, khoái cảm, lạc

quan, yêu đời, nhìn màu sắc thấy đẹp, nghe tiếng động thấy dễ chịu,

mất cảm giác đói, hết buồn rầu sợ hãi

10

Ngoài tác dụng giảm đau, tác dụng đồng vận của thụ thể μ giải thích

các đặc điểm dược lý khác là nguồn gốc của các tác dụng không mong muốn sau đây:

II CÁC TÁC DỤNG DƯỢC LỰC CHUNG CỦA OPIOID

- Liều thấp gây kích thích hô hấp

hấp làm CO2 trong máu tăng dẫn đến nhiễm toan hô hấp và giảm bão

hòa O2 máu não làm giãn mạch não và gây tăng áp lực sọ não

nữa morphine lại qua được hàng rào rau thai và hàng rào máu não ảnh

hưởng đến hệ nội tiết với trục dưới đồi - tuyến yên vì vậy phụ nữ có

thai và trẻ em tuyệt đối không được dùng morphine và các opiat khác

II CÁC TÁC DỤNG DƯỢC LỰC CHUNG CỦA OPIOID

(meperidine); giãn tiểu động mạch & tĩnh mạch (giảm huyết áp tư thế); giải

D Dạ dày ruột: Rỗng dạ dày chậm, co thắt cơ Oddi, gây nôn & buồn nôn

E Nội tiết Có thể ngăn chặn các kích ứng do phẫu thuật ở liều cao Tăng

tiết Histamine

F Hệ tiết niệu sinh dục Tăng trương lực cơ vòng niệu quản & bàng

G Rau thai Có thể xuyên qua rau thai & làm suy giảm hô hấp thai nhi

H Mắt co đồng tử do kích thích nhân giao cảm, giảm nhãn áp, rối loạn

điều tiết, rung giật nhãn cầu…

12

Bậc thang giảm đau

Tổ chức Y tế Thế giới đưa ra khái niệm bậc thang giảm đau như là

một cách khuyến khích việc sử dụng thích hợp các Opioide giảm đau

ở các quốc gia ít sử dụng loại thuốc này Bảng này nhấn mạnh trong

các cơn đau dữ dội cần cho thuốc giảm đau mạnh (Thí dụ: các loại

thuốc Opioides) và không giới hạn liều tối đa Liều hợp lý là liều

mang lại hiệu quả giảm đau mà không có rối loạn nào do tác dụng

phụ của thuốc

BẬC III: Đau tột bậc, dùng Morphin,Fentanyl, Oxycodone

BẬC II: Đau dữ dội: Codeine, Tramadol, NSAID’S

BẬC I: Đau vừa phải dùng Paracetamol, Apirine, NSAID’S

13

Nguyên tắc dùng thuốc giảm đau:

Ngăn chặn đau, dự phòng đau tốt hơn là điều trị đau

1 Theo đường uống: Dùng đơn giản, dễ dàng nhất

2 Theo bậc thang: Bước đầu tiên là dùng thuốc không có Opioide, nếu đau không giảm thì dùng Opioide nhẹ rồi đến mạnh (morphin)

3 Theo giờ: Không chờ đến khi bệnh nhân đau một cách chính xác, nên cho thuốc giảm đau đều đặn để liều kế tiếp có tác dụng trước khi cơn đau xảy ra

4 Theo từng cá thể: Không có liều chuẩn cho những thuốc họ morphine, liều đúng là liều có tác dụng giảm đau cho bệnh nhân

14

1 Nhiễm độc cấp

Biểu hiện qua các giai đoạn:

khô, mạch nhanh, nôn

sáng, thở Cheyne-Stokes

• Giai đoạn cuối: ngạt thở, vã mồ hôi lạnh, giãn đồng tử, trụy tim mạch, rồi chết

sulphat Giải độc bằng atropin sulphat 1/2mg/lần

15

2 Ngộ độc mãn

Dùng morphine và các opiat khác lâu ngày sẽ gây

nghiện:

chán ăn sút cân, mất ngủ, già trước tuổi, hay ngủ

gà, ngáp vặt, giảm sức đề kháng nên dễ mắc

bệnh nhiễm trùng, truyền nhiễm

kích thích, vã mồ hôi lạnh, sùi bọt mép, nôn, đi

lỏng, rối loạn tuần hoàn, đau thắt ngực

16

IV NHIỄM ĐỘC OPIOID CẤP & MÃN

Cơ chế gây nghiện:

(endorphine) là các enkephalin Chất này khi kết hợp với receptor

morphinic có tác dụng ức chế giải phóng một số chất trung gian hóa học làm ức chế men adenyl cyclase làm giảm tổng hợp AMP vòng trong tế

bào, ngay sau khi enkephalin kết hợp với receptor thì bị phân hủy nhanh chóng nên không gây quen thuốc

với enkephalin để kết hợp với receptor morphinic như một chất chủ vận nhưng không bị phá hủy nhanh như enkephalin Những tác động thường xuyên và đều đều của morphine lên receptor làm receptor giảm dần đáp ứng, lúc đó cần tăng liều thuốc để tạo nên đáp ứng mạnh như cũ, đó là

Cơ chế gây nghiện (tiếp)

chế trầm trọng làm lượng AMP vòng

giảm nhiều Khi đó cơ thể phản ứng lại

bằng cách tăng sản xuất menadenyl

cyclase, đến mức độ nào đó cân bằng

với lượng morphine đưa vào thì gây ra

trạng thái nghiện

18

receptor vẫn giữ thói quen đáp ứng với nồng độ thuốc cao, lúc này các enkephalin nội sinh thay thế không thoả mãn được nhu cầu của

receptor, hậu quả là không còn ức chế được sự bài tiết những chất

trung gian hóa học như trên nữa nên xuất hiện tình trạng kích thích bất thường bắt gặp ở người cai nghiện

V THUỐC ĐIỂN HÌNH

MORPHINE

trong một thời gian dài và cho một nồng độ ổn định với liều lượng đều đặn Skenan có liều 10 mg, 30 mg, 60 mg Skenan LP 2 lần/ngày uống hoặc bơm sonde dạ dày Thường cho 1 liều từ 8-12 giờ là an toàn Việt Nam

hiện tại chỉ có loại morphine tác dụng ngắn, 4h, viên 30 mg được dùng

phổ biến

đau một cách hiệu quả phải dùng Morphin tiêm Với liều lượng nhỏ được tiêm 4 giờ/lần, 5-10 mg Morphin dưới da

nôn như Odansetron, Dexamethasone, Haloperidol về chế độ ăn chống táo bón hoặc các loại thuốc nhuận tràng như : Bisacodyl, Coloxyl, với

1 Chủ vận hoàn toàn: Morphine & thuốc giống morphine

Chỉ định dùng Morphine

thư, đau sau phẫu thuật

• Làm dễ thở trong suy tim

• Rối loạn thần kinh: vật vã, mê sảng

20

C hống chỉ định dùng morphine

Tuyệt đối:

Tương đối:

Liều dùng chuyên khoa GMHS:

cho Morphin nhưng nó sẽ nhẹ đi khi giảm liều hoặc sau khi dùng 1

đến 2 ngày Nếu vẫn còn nghiêm trọng, có thể cho Morphin dưới da

liều thấp có thể làm giảm dấu hiệu này

DOLARGAN

- T/c lý hoá & dược động học (Bảng tổng quan)

- Tính chất dược lực học Giảm đau kém morphine 6-10 lần, ít độc hơn 3 lần,

ít gây nôn, ít gây táo bón, không gây giảm ho, tác dụng chống co thắt ruột và cơ trơn như atropin và papaverin

Tăng nhịp tim; giảm tiết nước bọt; gây nôn & buồn nôn, tăng tiết histamine & giảm tiết phế quản

Áp dụng điều trị như morphine, hay dùng trong tiền

mê và đau sau mổ.nhưng dùng liều cao gây hứng phấn co giật

- Chỉ định & chống chỉ định: tương tự như với Morphine

23

- Liều dùng trong GMHS:

50-100 mg / bt 4 giờ lần

để giảm đau & tiền mê;

Trong mê cho 1-25

mg/TM 30’ lần;

Tê TS: 1,2 – 1,4 mg/kg;

Tê NMC: 2 mg/kg

FENTANYL

và làm giảm biến chứng nội tiết do stress

sau khi tiêm tĩnh mạch và kéo dài khoảng 1 - 2 giờ đồng thời ức chế hô hấp Giống như các dạng opi khác, fentanyl có thể làm cơ co cứng và tim đập chậm

Khoảng 10% được đào thải ở dạng không đổi qua nước tiểu Khoảng 80% fentanyl liên kết với protein huyết tương; fentanyl phân bố một phần trong dịch não tủy, nhau thai và một lượng rất nhỏ trong sữa

24

dán này cung cấp 1 lượng thuốc chậm qua da kéo dài đến 3 ngày Tại

Việt Nam, miếng dán hàm lượng 25mcg/h được dùng khi có chỉ định

Liều dùng của fentanyl :

Liều lượng dao động tùy theo phẫu thuật và đáp ứng của người bệnh

khi gây mê, tuy nhiên thường hay tiêm tĩnh mạch chậm ít nhất từ 1 đến 2 phút

Bổ trợ trong gây mê: Liều lượng có thể thay đổi tùy theo loại phẫu thuật

và có hỗ trợ hô hấp hay không Với người bệnh tự thở: 50 - 200 mcg,

sau đó tùy theo tình hình có thể bổ sung 50 mcg, 30 phút sau Với liều

hỗ trợ có thể dùng liều khởi đầu từ 300 - 3500 mcg (tới 50 mcg/kg thể

trọng), sau đó từng thời gian bổ sung 100 - 200 mcg tùy theo đáp ứng

của người bệnh Liều cao thường áp dụng trong mổ tim và các phẫu

Liều dùng của fentanyl (tiếp) :

Giảm đau sau phẫu thuật: 0,7 - 1,4 mcg/kg thể trọng, có thể nhắc lại

giảm đau an thần (neuroleptanalgesia) để có thể thực hiện những thủ

thuật chẩn đoán hoặc phẫu thuật nhỏ như nội soi, nghiên cứu X quang, băng bó vết bỏng, trong đó người bệnh có thể hợp tác làm theo lệnh thầy thuốc Liều dùng: 1 - 2 ml (tối đa 8 ml) Loại ống tiêm chứa 50 mcg

fentanyl và 2,5 mg droperidol/ml Tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch

Với người cao tuổi phải giảm liều

Với trẻ em (từ 2 - 12 tuổi): Trường hợp không có hỗ trợ hô hấp, liều khởi đầu từ 3 - 5 mcg/kg thể trọng, liều bổ sung 1 mcg/kg; trường hợp có hỗ trợ hô hấp, liều khởi đầu có thể tăng lên là 15 mcg/kg thể trọng Hoặc có

Đây là thế hệ opiat mới, nằm giữa loại opi yếu (như codein) và loại

mạnh (như morphin) Thuốc có hai mặt tác dụng: dương tính (chủ vận)

và âm tính (đối vận), do đó hiệu quả của thuốc này có giới hạn (gọi là hiệu ứng trần) nghĩa là nếu tăng liều đến giới hạn nào đó thì hiệu quả giảm đau sẽ không tăng nữa Thuốc nhóm này ít gây nghiện, có thể điều trị lâu dài Bao gồm các thuốc sau:

dụng giảm đau như morphine, nhưng không gây khoái cảm và cũng

không gây nghiện, do đó đây là thuốc giảm đau lý tưởng trong nhóm

nalorphin không chữa được ngộ độc pentazoxin

2 Thuốc chủ vận từng phần:

28

2 Thuốc chủ vận từng phần:

Buprenorphine

Hiện có 2 dạng ngậm dưới lưỡi (buprenorphine và viên kết hợp

có thể dùng dưới da hoặc chích tĩnh mạch

Thuốc chiếm chỗ ở thụ thể morphin nhưng không gây nghiện, tác dụng

giảm đau mạnh hơn morphin 50 lần, kéo dài từ 6-8 giờ Biệt dược

Temgesic viên đặt dưới lưỡi 0,2 mg, ống tiêm 1ml/0,3 mg Dùng trong các chứng đau vừa và nặng như đau sau mổ, đau do ung thư, do bệnh thận, đau do nhồi máu cơ tim & cai nghiện

3-6 giờ

3 Thuốc đối vận:

Là những thuốc đối kháng với

morphine và các opiat khác do

tranh chấp ở cùng receptor

morphinic với ái lực mạnh hơn

nhưng hiệu lực lại yếu hơn opiat

Vì vậy gọi là đối kháng là chưa

thuốc này làm mất một số tác dụng chủ yếu của opiat (giảm đau, ức chế hô hấp, co đồng tử )

và làm mất những triệu chứng gặp khi cai nghiện

29

dụng của opioid nhưng yếu

hơn (cũng làm giảm đau, uc

của opi trên trục thần kinh

thích tim

30

31

Một số thông tin mới:

 Các nhà khoa học Brazil phát hiện một loại protein trong cà phê, có tính

chất giảm đau tương tự morphine và thời gian tác dụng kéo dài hơn

"Nhóm nghiên cứu xác định các phân đoạn protein (peptide) trong cà

phê, thứ chưa từng được biết đến trước đây, có tác dụng tự như morphine Hay nói cách khác, chúng có tính chất giảm đau và an thần nhẹ", thông

cáo báo chí của Embrapa viết.Theo RT, họ gọi 7 protein mới là opioid

peptide Kết quả thí nghiệm với chuột cho thấy chúng có điểm khác biệt

tích cực là thời gian tác động kéo dài đến 4 giờ và không có tác dụng phụ

http://khoahoc.tv/doisong/yhoc/suc-khoe/58223_phat-hien-moi-ve-chat-giam-dau-trong-ca-phe.aspx

 Nghiên cứu chung giữa Úc - Trung Quốc mới được công bố trên tạp chí

PNAS cho hay, một loại protein được tìm thấy trong nọc độc của rết đầu

đỏ Trung Quốc có khả năng điều chế thành thuốc giảm đau mãn tính có

tác dụng như morphine, nhưng không gây tác dụng phụ Tương tự, nhà

nghiên cứu người Úc cho biết, thử nghiệm điều chế thuốc giảm đau từ nọc

độc ốc nón biển ban đầu cho kết quả khả quan, điều này đã mang lại tia

hi vọng mới cho cuộc săn tìm thuốc giảm đau không gây nghiện.

http://megafun.vn/cuoc-song/suc-khoe/kien-thuc/201403/noc-doc-co-the-giam-dau-gap-100-lan-morphine-341548/

LƯỢNG GIÁ

Trả lời ngắn các câu sau bằng cách

điền từ, cụm từ thích hợp vào chỗ

trống (….)

1 Morphine được hấp thụ tốt qua đường

………….(A), chuyển hóa chủ yếu ở

………… (B)

2 Morphine được phân bố vào các

……(A), thải trừ chủ yếu qua….(B)

Phân biệt đúng / sai các câu sau bằng

cách đánh dấu vào chữ A (cho câu

đúng) và chữ B (câu sai)

3 Morphine tiêm được chỉ định cho

người phù phổi cấp thể vừa và nặng (A –

5 Tác dung giảm đau của Fentanyl so với morphine

a Kém morphine nhiều lần

b Mạnh hơn morphine 5-7 lần

c Kém morphine 6-10 lần

d Mạnh hơn morphine 50-100 lần

e Tất cả các câu trên đều sai

6 Liều dùng của morphine trong chuyên khoa GMHS:

LƯỢNG GIÁ

Chọn các giải pháp đúng cho các câu

sau bằng cách đánh dấu vào đầu giải

c Tê tủy sống liều 0,01 mg/kg

d Tê ngaoif màng cứng 0,1 mg/kg hay

2-4 mg/ lần

e Truyền giảm đau (PAC) 5 – 50 mg/giờ

8 Liều dùng dolargan trong GMHS:

a Tiền mê 50-100 mg/bt

b Giảm đau 50-100 mg/bt 4 giờ lần

c Trong mê cho 1-25 mg/TM 30’ lần;

LƯỢNG GIÁ

Trả lời ngắn các câu sau bằng cách điền

từ, cụm từ thích hợp vào chỗ trống (….)

10 Tổ chức Y tế Thế giới đưa ra khái niệm bậc

thang giảm đau

a.BẬC III: Đau …….(A), dùng Morphin,

Fentanyl

b.BẬC II: Đau ……(B), dùng Codeine, Tramadol

c.BẬC III: Đau ….(C), dùng NSAIDs

11 Nguyên tắc dùng thuốc giảm đau:

Ngăn chặn đau, dự phòng đau tốt hơn là điều trị

đau

1 Theo …(A): Dùng đơn giản, dễ dàng nhất

2 Theo …(B): Bước đầu tiên là dùng thuốc không

có Opioide, nếu đau không giảm thì dùng Opioide

nhẹ rồi đến mạnh (morphin)

3 Theo …(C): Không chờ đến khi bệnh nhân đau

một cách chính xác, nên cho thuốc giảm đau đều

đặn để liều kế tiếp có tác dụng trước khi cơn đau

xảy ra

4 Theo từng …(D): Không có liều chuẩn cho

những thuốc họ morphine, liều đúng là liều có tác

dụng giảm đau cho bệnh nhân

Chọn giải pháp đúng nhất cho các câu sau bằng cách đánh dấu vào đầu giải pháp mà bạn lựa chọn

14 Chống chỉ định tuyệt đối trong dùng morphine:

a Hội chứng đau bụng cấp chưa rõ nguyên nhân & đặc ứng

b Chức năng hô hấp bị suy giảm

c Hen phế quản

d Các bệnh gan thận mạn tính

e Tất cả các câu trên đều sai

15 Liều dùng của Naloxone trong chuyên khoa GMHS:

a.1-4 mcg/kg IV sẽ làm đảo ngược tác dụng giảm đau & suy giảm hô hấp của opi

b Tiền mê 5 – 10 mg

c Truyền liên tục, 5 mcg/kg/giờ,

d tiêm bắp td kéo dài 2 giờ

e Tất cả các câu trên đều sai

34