1. Khám phá thuốc hợp lí Tối ưu tương tác thuốcmục tiêu sinh học (Optimizing drugtarget interactions) Tối ưu khả năng hướng đích của thuốc (Optimizing access to the target) Mục đích của thiết kế thuốc: 1 Thuốc phù hợp với đích td của nó 2 Thuốc hoạt động tốt tại đích td của nó 3 Thuốc có tác dụng phụ tối thiểu 4 Thuốc được tổng hợp dễ dàng 5 Thuốc ổn định về mặt hóa học 6 Thuốc có đặc tính dược động học được chấp nhận 7 Thuốc không độc hại Có hai khía cạnh quan trọng trong thiết kế thuốc và chiến lược thuốc để cải thiện: 1 Tính chất dược lực học: để tối ưu hóa sự tương tác của thuốc với đích td của nó. 2 Tính chất dược động học: để cải thiện khả năng của thuốc chạm đến được đích td của nó và có tuổi thọ chấp nhận được. 1.1. Tối ưu tương tác thuốcmục tiêu sinh học (Optimizing drugtarget interactions) SAR: (đã noi ở phần thầy Hải) + Ví dụ: Liên quan câu trúc – td của Testosteron Vai trò ràng buộc của các nhóm chức khác nhau: + Các nhóm chức như: alcohols, phenols, amines, esters, amides, carboxylic acids, ketones and aldehydes có thể tương tác với các vị trí liên kết bằng các liên kết hydro. + Các nhóm chức như: muối amoni bậc bốn amin (ion hóa) và axit cacboxylic có thể tương tác với các vị trí liên kết bằng liên kết ion + Các nhóm chức như: alken và vòng thơm có thể tương tác với các vị trí liên kết bằng các tương tác Van der Waals. + Các nhóm thế alkyl và khung cacbon của HCDĐ có thể tương tác với các vùng kỵ nước của vị trí liên kết bằng các tương tác Van der Waals. + Tương tác liên quan đến các moment lưỡng cực hoặc các moment lưỡng cực cảm ứng có thể đóng một vai trò trong việc liên kết HCDĐ với một vị trí gắn kết. Phương pháp tối ưu hóa tương tác thuốcđích td: + Mục đích: tối đa hóa tương tác của một loại thuốc với vị trí gắn kết của nó (đich td) để cải thiện hoạt tính, chọn lọc và giảm thiểu td phụ. + Tối ưu hóa có thể thực hiện bằng các cach khác nhau như: 1 Biến đổi nhóm thế Độ dài và kích thước nhóm thế alkyl được biến đổi để lấp đầy vùng kỵ nước ở vị tri gắn kết hoặc để chọn lọc cho một đích td khác 2 Mở rộng cấu trúc • Các nhóm chức được bổ sung thêm vào cấu trúc của HCDĐ để nó tương tác với vùng liên kết tại vị trí liên kết • Chuỗi liên kết nối giữa 2 nhóm chức quan trọng có thể được làm thay đổi chiều dài để tối đa hóa sự tương tác của mỗi nhóm với vị tri liên kết tương ứng. • Các vòng có gắn nhóm liên kết quan trọng có thể được mở rộng hoặc thu nhỏ lại sao cho các nhóm liên kết LK hiệu quả với vùng LK có liên quan. 3 Biến đổi vòng Những vòng này hoạt động giống như giá đỡ cho các nhóm LK quan trọng gắn trên đó có thể thay đổi đa dạng để đưa đến những tính chất mới cua phân tử thuốc mà từ đo giúp cải thiện tính chất. 4 Liên hợp vòng Các vòng có thể được hợp nhất với nhau thành các vòng hiện có để tối đa hóa sự tương tác LK hoặc tăng khả năng chọn lọc cho một đích td trên một cái khác. 5 isosteres and bioisosteres 6 Đơn giản hóa cấu trúc 7 Cứng nhắc cấu trúc 8 Conformational blockers 1.2. Tối ưu khả năng hướng đích của thuốc (Optimizing access to the target) 2. DĐH và thiết kế thuốc 2.1. Các khía cạnh DĐH trong TK thuốc Các yc cho một thuốc lí tưởng (đường uống): + Đủ thân nước (phân cực) để tan được trong nước (dạ dày, ruột, máu). + Đủ thân dầu (không phân cực) để vượt qua được màng tế bào ở niêm mạc đường tiêu hóa vào máu. + Không quá thân dầu để không bị giữ lại ở các mô mỡ. + Không tồn tại ở dạng anion để không bị liên hợp với protein huyết tương. + Không tồn tại ở dạng cation để không bị liên hợp với acid nucleic. + Không bị các enzym chuyển hóa (ở gan, máu) phá hủy. + Vượt qua được hàng rào máu não nếu là thuốc tác dụng lên CNS. Một số vấn đề DĐH trong TK cấu trúc thuốc: + Độ bền hóa học: thuốc phải bền để không bị phân hủy trong môi trường nước, pH dạ dày (nếu uống). + Bền với chuyển hóa: thuốc lý tưởng phải bền với các enzym chuyển hóa (Esterase, phosphatase, cytochrome P450) để tồn tại ở dạng hoạt tính có tác dụng. + Cân bằng giữa tính thân nướcdầu: để có thể hấp thụ tốt qua đường tiêu hóa (uống), qua được BBB (thuốc td CNS). LogP < 5. + Sự ion hóa của thuốc: không ion hóa là tôt nhất (Pka = 68) + Khối lượng phân tử: MW < 500 gmol. + Số tương tác hydro: ≤ 10 trung tâm nhận liên kết hydro (N,O) và ≤ 5 trung tâm cho liên kết hydro (OH, NH). 2.2. TK cấu trúc đê thay đổi DĐH 2.2.1. TK cấu trúc để thay đổi độ tan và độ thấm qua màng Thay đổigắn thêm nhóm alkylacyl Thay đổi nhóm chức để thay đổi độ phân cực 2.2.2. TK cấu trúc để thay đổi chuyên hóa Kháng lại thủy phân hoặc chuyển hóa: + Hiệu ứng cản trở không gian (steric shield) + Hiệu ứng điện tử: nhóm đẳng cấu điện tử (bioisosteric effect) + Kết hợp cả yếu tố cản trở không gian và hiệu ứng điện tử (stereoelectronic effect) + Khóa chuyển hóa + Bỏ các nhóm nhạy cảm với chuyển hóa + Chuyển nhóm chức Tăng thủy phân hoặc chuyển hóa: + Thêm vào các nhóm nhạy cảm với chuyển hóa 2.2.3. TK cấu trúc để hạ độc tính Các nhóm chức polycloro, hydrazin, bromoaren, amin thơm,…thường bị chuyển hóa thành sản phẩm độc→nên thay thế bằng các nhóm khác nếu có thể 2.2.4. TK cấu truc để đưa thuốc chọn lọc đến vị trí td Đưa thuốc td ở hệ tiêu hóa: Dùng thuốc ion hóa: không hấp thu ở dạ dày. Tập trung nồng độ cao ở ruột
Khám phá thuốc hợp lí Tối ưu tương tác thuốc-mục tiêu sinh học (Optimizing drug-target interactions) Tối ưu khả hướng đích thuốc (Optimizing access to the target) - Mục đích thiết kế thuốc: 1/ Thuốc phù hợp với đích td 2/ Thuốc hoạt động tốt đích td 3/ Thuốc có tác dụng phụ tối thiểu 4/ Thuốc tổng hợp dễ dàng 5/ Thuốc ổn định mặt hóa học 6/ Thuốc có đặc tính dược động học chấp nhận 7/ Thuốc khơng độc hại - Có hai khía cạnh quan trọng thiết kế thuốc chiến lược thuốc để cải thiện: 1/ Tính chất dược lực học: để tối ưu hóa tương tác thuốc với đích td 2/ Tính chất dược động học: để cải thiện khả thuốc chạm đến đích td có tuổi thọ chấp nhận 1.1 Tối ưu tương tác thuốc-mục tiêu sinh học (Optimizing drug-target interactions) - SAR: (đã noi phần thầy Hải) + Ví dụ: Liên quan câu trúc – td Testosteron - Vai trò ràng buộc nhóm chức khác nhau: + Các nhóm chức như: alcohols, phenols, amines, esters, amides, carboxylic acids, ketones and aldehydes tương tác với vị trí liên kết liên kết hydro + Các nhóm chức như: muối amoni bậc bốn amin (ion hóa) axit cacboxylic tương tác với vị trí liên kết liên kết ion - + Các nhóm chức như: alken vòng thơm tương tác với vị trí liên kết tương tác Van der Waals + Các nhóm alkyl khung cacbon HCDĐ tương tác với vùng kỵ nước vị trí liên kết tương tác Van der Waals + Tương tác liên quan đến moment lưỡng cực moment lưỡng cực cảm ứng đóng vai trò việc liên kết HCDĐ với vị trí gắn kết Phương pháp tối ưu hóa tương tác thuốc-đích td: + Mục đích: tối đa hóa tương tác loại thuốc với vị trí gắn kết (đich td) để cải thiện hoạt tính, chọn lọc giảm thiểu td phụ + Tối ưu hóa thực cach khác như: 1/ Biến đổi nhóm Độ dài kích thước nhóm alkyl biến đổi để lấp đầy vùng kỵ nước vị tri gắn kết để chọn lọc cho đích td khác 2/ Mở rộng cấu trúc • Các nhóm chức bổ sung thêm vào cấu trúc HCDĐ để tương tác với vùng liên kết vị trí liên kết • Chuỗi liên kết nối nhóm chức quan trọng làm thay đổi chiều dài để tối đa hóa tương tác nhóm với vị tri liên kết tương ứng • Các vòng có gắn nhóm liên kết quan trọng mở rộng thu nhỏ lại cho nhóm liên kết LK hiệu với vùng LK có liên quan 3/ Biến đổi vòng Những vòng hoạt động giống giá đỡ cho nhóm LK quan trọng gắn thay đổi đa dạng để đưa đến tính chất cua phân tử thuốc mà từ đo giúp cải thiện tính chất 4/ Liên hợp vòng Các vòng hợp với thành vòng có để tối đa hóa tương tác LK tăng khả chọn lọc cho đích td khác 1.2 5/ isosteres and bioisosteres 6/ Đơn giản hóa cấu trúc 7/ Cứng nhắc cấu trúc 8/ Conformational blockers Tối ưu khả hướng đích thuốc (Optimizing access to the target) DĐH thiết kế thuốc 2.1 Các khía cạnh DĐH TK thuốc - Các y/c cho thuốc lí tưởng (đường uống): + Đủ thân nước (phân cực) để tan nước (dạ dày, ruột, máu) + Đủ thân dầu (không phân cực) để vượt qua màng tế bào niêm mạc đường - 2.2 2.2.1 - - 2.2.2 - tiêu hóa vào máu + Khơng q thân dầu để không bị giữ lại mô mỡ + Không tồn dạng anion để không bị liên hợp với protein huyết tương + Không tồn dạng cation để không bị liên hợp với acid nucleic + Khơng bị enzym chuyển hóa (ở gan, máu) phá hủy + Vượt qua hàng rào máu não thuốc tác dụng lên CNS Một số vấn đề DĐH TK cấu trúc thuốc: + Độ bền hóa học: thuốc phải bền để khơng bị phân hủy môi trường nước, pH dày (nếu uống) + Bền với chuyển hóa: thuốc lý tưởng phải bền với enzym chuyển hóa (Esterase, phosphatase, cytochrome P450) để tồn dạng hoạt tính có tác dụng + Cân tính thân nước/dầu: để hấp thụ tốt qua đường tiêu hóa (uống), qua BBB (thuốc t/d CNS) LogP < + Sự ion hóa thuốc: khơng ion hóa tơt (Pka = 6-8) + Khối lượng phân tử: MW < 500 g/mol + Số tương tác hydro: ≤ 10 trung tâm nhận liên kết hydro (N,O) ≤ trung tâm cho liên kết hydro (OH, NH) TK cấu trúc đê thay đổi DĐH TK cấu trúc để thay đổi độ tan độ thấm qua màng Thay đổi/gắn thêm nhóm alkyl/acyl Thay đổi nhóm chức để thay đổi độ phân cực TK cấu trúc để thay đổi chuyên hóa Kháng lại thủy phân chuyển hóa: + Hiệu ứng cản trở khơng gian (steric shield) + Hiệu ứng điện tử: nhóm đẳng cấu điện tử (bioisosteric effect) + Kết hợp yếu tố cản trở không gian hiệu ứng điện tử (stereoelectronic effect) + Khóa chuyển hóa + Bỏ nhóm nhạy cảm với chuyển hóa + Chuyển nhóm chức - Tăng thủy phân chuyển hóa: + Thêm vào nhóm nhạy cảm với chuyển hóa 2.2.3 TK cấu trúc để hạ độc tính Các nhóm chức polycloro, hydrazin, bromoaren, amin thơm,…thường bị chuyển hóa thành sản phẩm độc→nên thay nhóm khác 2.2.4 - TK cấu truc để đưa thuốc chọn lọc đến vị trí td Đưa thuốc td hệ tiêu hóa: Dùng thuốc ion hóa: khơng hấp thu dày Tập trung nồng độ cao ruột ... Phương pháp tối ưu hóa tương tác thuốc- đích td: + Mục đích: tối đa hóa tương tác loại thuốc với vị trí gắn kết (đich td) để cải thiện hoạt tính, chọn lọc giảm thiểu td phụ + Tối ưu hóa thực cach... giản hóa cấu trúc 7/ Cứng nhắc cấu trúc 8/ Conformational blockers Tối ưu khả hướng đích thuốc (Optimizing access to the target) DĐH thiết kế thuốc 2.1 Các khía cạnh DĐH TK thuốc - Các y/c cho thuốc. .. nucleic + Không bị enzym chuyển hóa (ở gan, máu) phá hủy + Vượt qua hàng rào máu não thuốc tác dụng lên CNS Một số vấn đề DĐH TK cấu trúc thuốc: + Độ bền hóa học: thuốc phải bền để không bị phân