1. Hóa học tổ hợp Tổng hợp tổ hợp: Là phương pháp tổng hợp hóa học được tiến hành nhằm tạo ra nhiều chất có cấu trúc khác nhau nhất có thể trong một khoảng thời gian ngắn nhất có thể. ứng dụng: sp thu được là hỗn hợp rất nhiều hợp chất, loạt chất này tạo nên một thư viện hóa học tổ hợp, giúp cho việc tìm kiếm những hợp chất mới hoặc HCDĐ. 2. Tổng hợp hữu cơ pha rắn Khái niệm: Tổng hợp hữu cơ pha rắn (SPOS) hay kỹ thuật tổng hợp sử dụng polymer được Merrifield nghiên cứu và công bố lần đầu tiên vào năm 1963 để tổng hợp các peptide. Các phản ứng được sử dụng là các phản ứng tổng hợp hữu cơ bình thường nhưng điểm đặc biệt là một đầu của chất phản ứng được gắn lên một giá mang rắn và giá mang này dễ dàng bị loại đi ở giai đoạn cuối của quá trình tổng hợp để giải phóng sản phẩm Giá mang rắn được Merrifield sử dụng là copolymer styrenedivinyl benzene. Nhóm chloromethyl được thêm vào giúp cho polymer gắn với các aa + Ví dụ:Tổng hợp pha rắn một dipeptide: B1. Gắn aa1 đã được bảo vệ nhóm amino vào giá mang rắn B2. Loại nhóm bảo vệ khỏi aa1 B3. Ghép aa2 đã được bảo vệ nhóm amino vào aa1 B4. Cắt sản phẩm khỏi giá mang rắn và loại nhóm bảo vệ để thu được dipeptide Ưu nhược điểm: Ưu điểm Nhược điểm Sản phẩm đc gắn trên pha rắn nên tất cả chất phản ứng còn dư, chất xúc tác, sản phẩm phụ dễ dàng được loại bỏ bằng cách đơn giản là lọc thu lấy phức hợp resinsản phẩm và rửa resin bằng dm thích hợp. Pư phụ thường ít xảy ra hơn so với phản ứng thực hiện trong pha lỏng. Hiệu suất phản ứng thường rất cao (có thể đạt đến >99%). Trong pư nhiều giai đoạn, k cần tinh chế sp trung gian mà chỉ cần lọc loại bỏ tạp còn phức hợp resinchất trung gian lại có thể sd tiếp cho pư gđ tiếp theo. Sau qt tổng hợp có thể tái sd lại Resin. Tự động hóa được sd các thiết bị. Còn giới hạn qui mô nhỏ Tính đa dạng không cao Ứng dụng: ban đầu ứng dụng để tổng hợp các peptid, sau đó cung được ứng dụng để tổng hợp các phân tử hữu cơ khác (vd như Benzodiazepine) Giá mang rắn: Phải bảo đảm các yêu cầu: + Không tan trong dung môi, không phản ứng với các tác nhân sử dụng trong quá trình tổng hợp. + Polymer phải có cầu nối với nhóm chức phù hợp để có thể gắn được chất tham gia phản ứng lên polymer + Liên kết giữa chất phản ứng với polymer phải bền với các điều kiện phản ứng trong quá trình nhưng lại phải nhạy cảm với một điều kiện đặc hiệu để giúp cho giai đoạn cuối cùng tách sản phẩm ra. Hầu hết giá mang rắn ở dạng hạt nhỏ, trương nở trong dung môi tổng hợp. Phản ứng diễn ra cả trên bề mặt và bên trong tiểu phân giá mang (Một số loại giá mang rắn khác như thủy tinh dạng hạt, dạng phiến, dạng thanh,… không trương nở trong dung môi, phản ứng chỉ diễn ra trên bề mặt giá mang). Cấu tạo 2 phần: + Phần lõi: Có thể là polymer, thủy tinh, ceramic,…. Làm cho giá mang rắn không tan trong dung môi tổng hợp. Quyết định đặc tính trương nở của giá mang rắn. + Phần liên kết: Là phân tử hữu cơ, chứa các nhóm chức. Quyết định điều kiện của phản ứng gắn chất phản ứng vào giá mang và phản ứng loại giá mang khỏi sản phẩm. Chất phản ứng ban đầu được gắn vào giá mang rắn thông qua liên kết cộng hóa trị với phần liên kết. Các phân tử liên kết (linker) có chức năng kép: 1 nhóm gắn không thuận nghịch vào phần lõi của giá mang rắn gọi là « neo » (anchor), 1 nhóm tạo liên kết cộng hóa trị thuận nghịch với chất phản ứng ban đầu. Các loại giá mang rắn: + Polystyrene liên kết ngang: Loại giá mang rắn phổ biến nhất trong SPOS, dạng hạt nhỏ. Polystyrene liên kết ngang rất kỵ nước, chỉ trương nở trong các dung môi không phân cực. Kích thước hạt của giá mang rắn là yếu tố quan trọng. Kích thước hạt nhỏ làm tăng tốc độ phản ứng, hạt quá nhỏ có thể gây khó khăn cho việc lọc giữ hạt. Phần lõi là copolymer của styrene và divinylbenzene. Phần liên kết được thêm vào phần lõi bằng 1 trong 2 con đường: (1) Sử dụng styrene đã được gắn nhóm chức làm nguyên liệu cho phản ứng trùng hợp. (2) Gắn nhóm chức vào nhân thơm của polystyrene liên kết ngang sau trùng hợp. + Polystyrene liên kết ngang ghép polyethylene glycol: Phần lõi là polystyrene liên kết ngang 12% được ghép với PEG bằng liên kết cộng hóa trị tại nhân thơm. Chất phản ứng được gắn vào đầu tận của chuỗi PEG linh hoạt, có thể hoạt động gần như trong dung dịch > dễ tiếp cân hơn Chuỗi PEG làm tăng tính thân nước > giá mang trương nở tốt trong methanol và nước, kém trong ether và ethanol. + Giá mang vô cơ: Hạt thủy tinh và Ceramic + Giá mang không phải dạng hạt nhỏ Các loại nhóm liên kết: + Nhựa Merrifield: + Nhựa hydroxymethyl: + Nhựa Wang: + Nhựa trityl cloride: + Nhựa Aminoethyl: + Nhựa Rink amide: + Nhựa nhạy cảm với ánh sáng: + Nhựa traceless: 3. Tổng hợp hữu cơ pha lỏng Ưu nhược điểm: Ưu điểm Nhược điểm Thực hiện tổng hợp cho bất kì phản ứng hữu cơ nào. Có thể mở rộng ra quy mô lớn một cách dễ dàng và k quá tốn kém chi phí Tổng hợp pha lỏng thông thường, chất phản ứng ban đầu và các tác nhân phản ứng đều nằm trong dm lỏng nên khó khăn để tinh sạch sp trong một hỗn hợp sau phản ứng. Tốn nhiều thời gian do phải thực hiện từng phản ứng một, đôi khi rất phức tạp trong phản ứng nhiều giai đoạn vì phải phân lập và tinh chế sản phẩm của mỗi giai đoạn Hiệu suất thấp, nhiều tạp Khó tự động hóa Phương pháp khắc phục nhược điểm: Dendrimer: Polymer tổng hợp mạch ngắn, phân nhánh giống như cành cây, đầu mỗi nhánh có thể gắn phân tử liên kết. Trong tổng hợp pha lỏng, được sử dụng giống như giá mang. Dendrimer có kích thước phân tử lớn, sản phẩm phản ứng có thể tinh chế dễ dàng bằng sắc ký rây phân tử. Thuốc thử gắn giá mang rắn: Chất phản ứng ban đầu nằm trong dung môi lỏng trong khi tác nhân phản ứng khác được gắn vào giá mang rắn. Sản phẩm phụ tạo thành từ tác nhân phản ứng này sẽ gắn lên giá mang rắn và dễ dàng được loại khỏi hỗn hợp sau phản ứng bằng cách lọc. + Ví dụ: Acyl hóa amine bậc 2 bằng ester hoạt hóa gắn giá mang rắn: ester hoạt hóa còn thừa và sản phẩm phụ đều gắn với giá mang rắn và dễ dàng bị loại bằng cách lọc. Giá mang rắn dọn rác: Giá mang rắn được cho vào hỗn hợp sau phản ứng nhằm mục đích dọn rác. Các giá mang rắn này gắn với chất phản ứng ban đầu còn thừa, tác nhân phản ứng còn thừa hoặc các sản phẩm phụ, được loại khỏi hỗn hợp bằng cách lọc. + Ví dụ: Phản ứng giữa aldehyde và amine bậc 1 tạo amine bậc 2. Sử dụng giá mang rắn dọn rác là Formylpolystyrene để loại amine bậc 1 còn thừa khỏi hỗn hợp với sản phẩm. So sánh tổng hợp pha rắn và pha lỏng: Các tham số Tổng hợp pha rắn Tổng hợp pha lỏng Thuốc thử Dư thừa Tối ưu (trừ qt lọc) Quá trình lọc Dễ dàng Có thể khó khăn Tự động hóa Dễ Khó Phản ứng Phù hợp với một vài chất Phù hợp với bất kỳ pư hữu cơ nào Mở rộng quy mô Tốn kém Dễ và ít tốn kém hơn Sự phụ thuộc của qt diễn biến của pư Chủ yếu vào: + Support + Linkers Thời gian
1 Hóa học tổ hợp - Tổng hợp tổ hợp: Là phương pháp tổng hợp hóa học tiến hành nhằm tạo nhiều chất có cấu trúc khác khoảng thời gian ngắn - ứng dụng: sp thu hỗn hợp nhiều hợp chất, loạt chất tạo nên thư viện hóa học tổ hợp, giúp cho việc tìm kiếm hợp chất HCDĐ Tổng hợp hữu pha rắn - Khái niệm: Tổng hợp hữu pha rắn (SPOS) hay kỹ thuật tổng hợp sử dụng polymer Merrifield nghiên cứu công bố lần vào năm 1963 để tổng hợp peptide Các phản ứng sử dụng phản ứng tổng hợp hữu bình thường điểm đặc biệt đầu chất phản ứng gắn lên giá mang rắn giá mang dễ dàng bị loại giai đoạn cuối trình tổng hợp để giải phóng sản phẩm Giá mang rắn Merrifield sử dụng co-polymer styrene-divinyl benzene Nhóm chloromethyl thêm vào giúp cho polymer gắn với aa + Ví dụ:Tổng hợp pha rắn dipeptide: B1 Gắn aa-1 bảo vệ nhóm amino vào giá mang rắn B2 Loại nhóm bảo vệ khỏi aa-1 B3 Ghép aa-2 bảo vệ nhóm amino vào aa-1 B4 Cắt sản phẩm khỏi giá mang rắn loại nhóm bảo vệ để thu dipeptide - Ưu nhược điểm: Ưu điểm -Sản phẩm đc gắn pha rắn nên tất chất phản ứng dư, chất xúc tác, sản phẩm phụ dễ dàng loại bỏ cách đơn giản lọc thu lấy phức hợp resin-sản phẩm rửa resin dm thích hợp -P/ư phụ thường xảy so với phản ứng thực pha lỏng Nhược điểm Còn giới hạn qui mơ nhỏ Tính đa dạng khơng cao -Hiệu suất phản ứng thường cao (có thể đạt đến >99%) -Trong p/ư nhiều giai đoạn, k cần tinh chế sp trung gian mà cần lọc loại bỏ tạp phức hợp resin-chất trung gian lại sd tiếp cho p/ư gđ -Sau qt tổng hợp tái sd lại Resin -Tự động hóa sd thiết bị - Ứng dụng: ban đầu ứng dụng để tổng hợp peptid, sau cung ứng dụng để tổng hợp phân tử hữu khác (vd Benzodiazepine) Giá mang rắn: - Phải bảo đảm yêu cầu: + Không tan dung môi, không phản ứng với tác nhân sử dụng q trình tổng hợp + Polymer phải có cầu nối với nhóm chức phù hợp để gắn chất tham gia phản ứng lên polymer + Liên kết chất phản ứng với polymer phải bền với điều kiện phản ứng trình lại phải nhạy cảm với điều kiện đặc hiệu để giúp cho giai đoạn cuối tách sản phẩm Hầu hết giá mang rắn dạng hạt nhỏ, trương nở dung môi tổng hợp Phản ứng diễn bề mặt bên tiểu phân giá mang (Một số loại giá mang rắn khác thủy tinh dạng hạt, dạng phiến, dạng thanh,… không trương nở dung môi, phản ứng diễn bề mặt giá mang) - Cấu tạo phần: + Phần lõi: Có thể polymer, thủy tinh, ceramic,… Làm cho giá mang rắn không tan dung môi tổng hợp Quyết định đặc tính trương nở giá mang rắn + Phần liên kết: Là phân tử hữu cơ, chứa nhóm chức Quyết định điều kiện phản ứng gắn chất phản ứng vào giá mang phản ứng loại giá mang khỏi sản phẩm Chất phản ứng ban đầu gắn vào giá mang rắn thông qua liên kết cộng hóa trị với phần liên kết Các phân tử liên kết (linker) có chức kép: nhóm gắn không thuận nghịch vào phần lõi giá mang rắn gọi « neo » (anchor), nhóm tạo liên kết cộng hóa trị thuận nghịch với chất phản ứng ban đầu - Các loại giá mang rắn: + Polystyrene liên kết ngang: Loại giá mang rắn phổ biến SPOS, dạng hạt nhỏ Polystyrene liên kết ngang kỵ nước, trương nở dung môi không phân cực Kích thước hạt giá mang rắn yếu tố quan trọng Kích thước hạt nhỏ làm tăng tốc độ phản ứng, hạt nhỏ gây khó khăn cho việc lọc giữ hạt Phần lõi co-polymer styrene divinylbenzene Phần liên kết thêm vào phần lõi đường: (1) Sử dụng styrene gắn nhóm chức làm nguyên liệu cho phản ứng trùng hợp (2) Gắn nhóm chức vào nhân thơm polystyrene liên kết ngang sau trùng hợp + Polystyrene liên kết ngang ghép polyethylene glycol: Phần lõi polystyrene liên kết ngang 1-2% ghép với PEG liên kết cộng hóa trị nhân thơm Chất phản ứng gắn vào đầu tận chuỗi PEG linh hoạt, hoạt động gần dung dịch -> dễ tiếp cân Chuỗi PEG làm tăng tính thân nước -> giá mang trương nở tốt methanol nước, ether ethanol + Giá mang vô cơ: Hạt thủy tinh Ceramic + Giá mang dạng hạt nhỏ - Các loại nhóm liên kết: + Nhựa Merrifield: Anchor: -CH2Cl Gắn với acid carboxylic Loại khỏi sản phẩm HF Resin CH2Cl Resin CH2F + + R-COOH R’-COOH Resin HF CH2 R-COO Resin CH2 R’-COO + Nhựa hydroxymethyl: Anchor: -CH2OH Gắn với acid carboxylic hoạt hóa Loại khỏi sản phẩm HF + Nhựa Wang: Gắn với acid carboxylic Liên kết ester tạo thành có độ bền cao suốt trình phản ứng Loại khỏi sản phẩm sử dụng dung dịch TFA 95% + Nhựa trityl cloride: Gắn với acid carboxylic, alcohol, phenol, amine, thiol Loại khỏi sản phẩm sử dụng dung dịch TFA 2-50% + Nhựa Aminoethyl: Gắn với acid carboxylic Liên kết amide khó bị cắt đứt Sử dụng phản ứng mà sản phẩm tạo thành khảo sát dạng không cần cắt đứt khỏi giá mang rắn + Nhựa Rink amide: Gắn với acid carboxylic Sản phẩm cắt khỏi nhựa dạng carboxamide sử dụng dung dịch TFA loãng (1%) + Nhựa nhạy cảm với ánh sáng: Loại khỏi sản phẩm cách chiếu xạ, không cần tác nhân hóa học Trong cấu trúc thường có nhóm hấp thụ tia UV –NO2 + Nhựa traceless: Khi loại khỏi sản phẩm mang theo nhóm chức chất phản ứng dùng để gắn vào nhựa Resin Anchor R’-COO Resin + R ’H Tổng hợp hữu pha lỏng Ưu nhược điểm: Ưu điểm Nhược điểm Anchor COOH -Thực tổng hợp cho phản ứng hữu -Có thể mở rộng quy mô lớn cách dễ dàng k tốn chi phí -Tổng hợp pha lỏng thơng thường, chất phản ứng ban đầu tác nhân phản ứng nằm dm lỏng nên khó khăn để tinh sp hỗn hợp sau phản ứng -Tốn nhiều thời gian phải thực phản ứng một, phức tạp phản ứng nhiều giai đoạn phải phân lập tinh chế sản phẩm giai đoạn -Hiệu suất thấp, nhiều tạp -Khó tự động hóa Phương pháp khắc phục nhược điểm: - Dendrimer: Polymer tổng hợp mạch ngắn, phân nhánh giống cành cây, đầu nhánh gắn phân tử liên kết Trong tổng hợp pha lỏng, sử dụng giống giá mang Dendrimer có kích thước phân tử lớn, sản phẩm phản ứng tinh chế dễ dàng sắc ký rây phân tử - Thuốc thử gắn giá mang rắn: Chất phản ứng ban đầu nằm dung môi lỏng tác nhân phản ứng khác gắn vào giá mang rắn Sản phẩm phụ tạo thành từ tác nhân phản ứng gắn lên giá mang rắn dễ dàng loại khỏi hỗn hợp sau phản ứng cách lọc + Ví dụ: Acyl hóa amine bậc ester hoạt hóa gắn giá mang rắn: ester hoạt hóa thừa sản phẩm phụ gắn với giá mang rắn dễ dàng bị loại cách lọc - Giá mang rắn dọn rác: Giá mang rắn cho vào hỗn hợp sau phản ứng nhằm mục đích dọn rác Các giá mang rắn gắn với chất phản ứng ban đầu thừa, tác nhân phản ứng thừa sản phẩm phụ, loại khỏi hỗn hợp cách lọc + Ví dụ: Phản ứng aldehyde amine bậc tạo amine bậc Sử dụng giá mang rắn dọn rác Formylpolystyrene để loại amine bậc thừa khỏi hỗn hợp với sản phẩm So sánh tổng hợp pha rắn pha lỏng: Các tham số Thuốc thử Quá trình lọc Tự động hóa Phản ứng Mở rộng quy mơ Tổng hợp pha rắn Dư thừa Dễ dàng Dễ Phù hợp với vài chất Tốn Tổng hợp pha lỏng Tối ưu (trừ qt lọc) Có thể khó khăn Khó Phù hợp với p/ư hữu Dễ tốn Sự phụ thuộc qt diễn biến p/ư Chủ yếu vào: + Thời gian Support + Linkers ... hỗn hợp với sản phẩm So sánh tổng hợp pha rắn pha lỏng: Các tham số Thuốc thử Quá trình lọc Tự động hóa Phản ứng Mở rộng quy mơ Tổng hợp pha rắn Dư thừa Dễ dàng Dễ Phù hợp với vài chất Tốn Tổng. .. tinh chế sp trung gian mà cần lọc loại bỏ tạp phức hợp resin-chất trung gian lại sd tiếp cho p/ư gđ -Sau qt tổng hợp tái sd lại Resin -Tự động hóa sd thiết bị - Ứng dụng: ban đầu ứng dụng để tổng. .. Resin + R ’H Tổng hợp hữu pha lỏng Ưu nhược điểm: Ưu điểm Nhược điểm Anchor COOH -Thực tổng hợp cho phản ứng hữu -Có thể mở rộng quy mô lớn cách dễ dàng k q tốn chi phí -Tổng hợp pha lỏng thơng