Nghiên cứu hóa học click của các 2 amino 4h chromen 3 carbonitril

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN NGUYỄN THỊ THANH TOAN NGHIÊN CỨU HOÁ HỌC CLICK CỦA CÁC 2-AMINO-4H-CHROMEN-3-CARBONITRIL LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÀ NỘI−2018 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN NGUYỄN THỊ THANH TOAN NGHIÊN CỨU HOÁ HỌC CLICK CỦA CÁC 2-AMINO-4H-CHROMEN-3-CARBONITRIL Chuyên ngành: Hóa hữu Mã số: 60.44.01.14 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Chủ tịch hội đồng GS.TSKH Nguyễn Minh Thảo Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: GS.TS NGUYỄN ĐÌNH THÀNH HÀ NỘI-2018 LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng biết ơn sâu sắc em xin chân thành cảm ơn GS TS Nguyễn Đình Thành TS Vũ Ngọc Tốn giao đề tài, tận tình hướng dẫn em suốt thời gian thực luận văn Em xin chân thành cảm ơn thầy khoa Hóa học thầy mơn Hóa Hữu Cơ giúp đỡ em trình thực luận văn Em xin cảm ơn anh chị, bạn sinh viên phòng Tổng Hợp Hữu Cơ I động viên, trao đổi giúp đỡ em suốt thời gian thực luận văn Hà Nội, ngày 15 tháng năm 2018 Sinh viên Nguyễn Thị Thanh Toan i MỤC LỤC Trang MỞ ĐẦU .6 CHƢƠNG TỔNG QUAN .7 1.1 TỔNG QUAN VỀ CHROMEN 1.1.1 Cấu trúc chromen 1.1.2 Hoạt tính sinh học chromen 1.1.3 Tính chất hóa học 2-amino-4H-chromen 10 1.1.4 Tổng hợp 2-amino-4H-chromen .13 1.2 TỔNG QUAN VỀ PHẢN ỨNG CLICK 17 1.2.1 Giới thiệu chung .17 1.2.2 Phản ứng click azide 1-alkyn 18 CHƢƠNG PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM 20 2.1 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20 2.1.1 Phƣơng pháp tổng hợp hữu 20 2.1.2 Phƣơng pháp tinh chế kiểm tra độ tinh khiết .20 2.1.3 Phƣơng pháp phân tích cấu trúc .20 2.1.4 Thăm dò hoạt tính sinh học 22 2.2 THỰC NGHIỆM 24 2.2.1 Điều chế chất xúc tác Cu@MOF-5 25 2.2.2 Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl azide 25 2.2.3 Tổng hợp hợp chất 7-hydroxy-4H-chromen-3-carbonitril 26 2.2.4 Tổng hợp hợp chất 7-propargyloxy-4H-chromen-3-carbonitril 28 2.2.5 Tổng hợp hợp chất 1H-1,2,3-triazol chứa hợp phần 4H-chromen Dglucose 29 CHƢƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 32 3.1 ĐIỀU CHẾ CHẤT XÚC TÁC Cu@MOF-5 32 3.2 TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 7-HYDROXY-4H-CHROMEN-3CARBONITRIL THẾ 33 3.2.1 Phổ IR .35 3.2.2 Phổ NMR 36 3.3 TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 7-PROPARGYLOXY-4H-CHROMEN-3CARBONITRIL THẾ 41 3.3.1 Phổ IR .43 3.3.2 Phổ NMR 45 3.3.3 Phổ MS .51 3.8.4 Phổ nhiễu xạ đơn tinh thể tia X 53 3.4 TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 1H-1,2,3-TRIAZOL CĨ CHỨA VỊNG 4HCHROMEN VÀ D-GLUCOSE 54 3.4.1 Phổ IR .54 3.4.2 Phổ NMR 56 3.4.3 Phổ MS 68 3.5 HOẠT TÍNH SINH HỌC .70 3.5.1 Hoạt tính sinh học hợp chất 4a-d,f-h 70 3.5.2 Hoạt tính chống oxy hóa dãy chất 1H-1,2,3-triazol 70 KẾT LUẬN .72 KIẾN NGHỊ VỀ NHỮNG HƢỚNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO 73 TÀI LIỆU THAM KHẢO 74 DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN η (%) Hiệu suất phản ứng Ac2O Anhydride acetic 13 13 C NMR C Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13) H NMR H Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton) COSY 1H-1H Correlated Spectroscopy (Phổ tương quan 1H-1H) DCM Dichloromethan DMF Dimethylformamide DMSO Dimethyl sulfoxide DMSO-d6 Dimethyl sulfoxide đƣợc deuteri hoá DPPH N,N-Diphenylpicrylhydrazyl Đnc Điểm nóng chảy HMBC Heteronuclear Multiple Bond Coherence spectroscopy (Phổ tương tác xa dị hạt nhân 1H−13C) HSQC Heteronuclear Single Quantum Coherence spectroscopy (Phổ tương tác gần dị hạt nhân 1H−13C) ESI Electrospray Ionization (Sự ion hoá phun mù điện) IR Infrared spectroscopy (Phổ hồng ngoại) MS Mass Spectrometer (Phổ khối lượng) TLC Thin-layer chromatography (sắc kí lớp mỏng) DABCO N2(C2H4)3 MCR Multi-component-reaction(phản ứng đa tác nhân) DANH MỤC CÁC BẢNG VÀ SƠ ĐỒ TRONG LUẬN VĂN Trang Bảng 2.1 Tổng hợp hợp chất 2a-i 27 Bảng 2.2 Tổng hợp hợp chất 3a-i 29 Bảng 2.3 Tổng hợp hợp chất 4a-d,f-h 30 Bảng 3.1 Số liệu phổ IR hợp chất 2a-i 35 Bảng 3.2 Số liệu phổ 1H NMR hợp chất 2a-i 37 Bảng 3.3 Số liệu phổ 13C NMR hợp chất 2a-i .38 Bảng 3.4 Số liệu phổ IR hợp chất 3a-i 43 Bảng 3.5 Số liệu phổ 1H NMR hợp chất 3a-i 45 Bảng 3.6 Số liệu phổ 13C NMR hợp chất 3a-i .47 Bảng 3.7 Số liệu phổ ESI-MS hợp chất 3a-i .52 Bảng 3.9 Số liệu phổ IR hợp chất 4a-d,f-h 55 Bảng 3.10 Số liệu phổ 1H NMR hợp chất 4a-d,f-h .56 Bảng 3.11 Số liệu phổ13C NMR hợp chất 4a-d,f-h .59 Bảng 3.12 Các tƣơng tác gần phổ HSQC tƣơng tác xa phổ HMBC chất 4a 63 Bảng 3.13 Số liệu phổ ESI-MS hợp chất 4a-d,f-h 69 Bảng 3.14 Kết thăm dò hoạt tính sinh học dãy chất 4a-d,f-h .70 Bảng 3.15 Kết thăm dò hoạt tính qt gốc tự DPPH hợp chất 1H1,2,3-triazol .71 DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ SƠ ĐỒ TRONG LUẬN VĂN Trang Sơ đồ 2.1 Các phản ứng đƣợc sử dụng luận án 25 Hình 3.1 Phổ IR (KBr) Cu@MOF-5 32 Hình 3.2 Giản đồ XRD Cu@MOF-5 32 Sơ đồ 3.1 Cơ chế phản ứng tổng hợp dãy chất 34 Hình 3.3 Phổ IR (KBr) hợp chất 2c .36 Hình 3.4 Phần phổ giãn 1H NMR 13C NMR hợp chất 2c .41 Hình 3.5 Phổ IR (KBr) hợp chất 3b .44 Hình 3.6 Phần phổ giãn 1H NMR 13C NMR hợp chất 3e .50 Hình 3.7 Phổ ESI-MS hợp chất 3e 53 Hình 3.8 Cấu trúc hợp chất 3e theo phổ nhiễu xạ đơn tinh thể tia X 53 Hình 3.9 Phổ IR (KBr) hợp chất 4a .56 Hình 3.10 Phần phổ giãn 1H NMR 13C NMR hợp chất 4a .63 Hình 3.11 Phổ COSY hợp chất 4a .67 Hình 3.12 Phổ HSQC hợp chất 4a .67 Hình 3.13 Phổ HMBC hợp chất 4a 68 Hình 3.14 Phổ ESI-MS hợp chất 4a 69 MỞ ĐẦU 4H-benzopyran nhóm hợp chất quan trọng hóa học dị vòng, đƣợc nhà khoa học dành quan tâm nhiều hoạt tính sinh học đáng ý chúng Các hợp chất hữu có chứa vòng 4H-pyran 4Hbenzopyran (hay 4H-chromen) có nhiều hoạt tính sinh học nhƣ kháng khuẩn [1], chống viêm [38], chống ung thƣ [9], chống oxy hoá , gây độc tế bào [12], chống HIV, chống sốt rét ,… Hơn nữa, hợp chất chứa vòng 4H-Chromen sở hình thành cho số loại thuốc đƣợc sử dụng điều trị bệnh khác nhau, chẳng hạn nhƣ tăng huyết áp, hen suyễn, thiếu máu cục tiểu đƣờng không tự chủ Các phƣơng pháp tổng hợp dẫn xuất 2-amino-4H-chromen ngày phát triển Trong năm gần đây, việc tổng hợp dƣợc liệu có liên quan phân tử dị vòng kĩ thuật tổ hợp đƣợc chứng minh chiến lƣợc đầy hứa hẹn việc tìm kiếm sản phẩm Phản ứng click phản ứng mạnh mẽ để tạo liên kết carbon-dị tố-carbon môi trƣờng nƣớc với nhiều loại hóa chất khác để tạo chất có ứng dụng sinh học lĩnh vực khác [26, 27, 38] Mặt khác, dẫn xuất triazol hợp chất có tính chất hữu ích nhƣ hoạt tính sinh học, tính hoạt động bề mặt, chúng mối quan tâm nghiên cứu nhà hoá học ngồi nƣớc [6, 13] Có nhiều cơng trình nghiên cứu chứng tỏ triazol có khả kháng lao chống nấm tốt, đặc biệt khả chống nấm bội nhiễm, bệnh phổ biến nƣớc có khí hậu nóng ẩm nhƣ Việt Nam Các dẫn xuất carbohydrat nói chung monosaccharide nói riêng có nhiều hoạt tính sinh học đáng ý, đặc biệt phân tử chúng có hệ thống liên hợp Hơn nữa, nhờ có mặt hợp phần phân cực monosaccharide làm cho hợp chất dễ hồ tan dung mơi phân cực nhƣ nƣớc, ethanol… tạo hiệu cao cho thâm nhập thuốc vào màng vi khuẩn [Error! Reference source not found., 8] Do vậy, thực luận án đề tài “ Nghiên cứu hóa học click 2- amino-4H-chromen-3carbonitril” CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ CHROMEN 1.1.1 Cấu trúc chromen Chromen (hay benzopyran) thành phần cấu trúc quan trọng hợp chất thiên nhiên, đƣợc đặc biệt quan tâm nhiều hoạt tính sinh học hữu ích [1, 3, 5, 10] Đây hệ thống dị vòng bao gồm vòng benzen gắn với vòng pyran Benzopyran bao gồm số khung cấu trúc nhƣ chroman, 2H-chromen 4H-chromen [23] O O O Chroman 4H-Chromen 2H-Chromen Mặc dù thân chromen có ý nghĩa hóa học, song nhiều dẫn xuất chúng lại phân tử sinh học quan trọng, chẳng hạn nhƣ pyranoflavonoid [56] 1.1.2 Hoạt tính sinh học chromen Việc phân lập 2H-chromen tự nhiên đƣợc cơng bố nhiều cơng trình nghiên cứu Gần đây, hợp chất đƣợc công bố bao gồm 5,7dimethoxy-2-methyl-2H-chromen (1) 5,7-dimethoxy-2,8-dimethyl-2H-chromen (2) Cả hai hợp chất đƣợc phân lập từ tinh dầu Calyptranthes tricona, có hoạt tính kháng nấm mạnh [36] CH3 CH3 O O H3C CH3 CH3 O O O H3C O CH3 Hình 3.11 Phổ COSY hợp chất 4a Hình 3.12 Phổ HSQC hợp chất 4a 67 Hình 3.13 Phổ HMBC hợp chất 4a 3.4.3 Phổ MS Số liệu phổ ESI-MS dãy hợp chất 4a-d,f-h đƣợc dẫn Bảng 3.13, phổ đồ đƣợc dẫn Hình 3.14 hợp chất 4a, hợp chất khác dãy Hình 3.19PL−3.25PL (Phụ lục) Phổ ESI-MS dãy hợp chất 4a-d,f-h cho pic ion giả phân tử, thƣờng dạng [M−H]−, [M+H]+ [M+Na]+ với cƣờng độ mạnh, thƣờng pic sở (với cƣờng độ 100%) Sự phân mảnh pic ion giả phân tử không đáng kể, lƣợng bắn phá đƣợc sử dụng phƣơng pháp ion hóa ESI thấp Số khối pic ion giả phân tử phù hợp với trọng lƣợng phân tử hợp chất này, điều góp phần xác định cấu trúc hợp chất 1H-1,2,3-triazol chứa hợp phần D-glucose 4H-chromen Chẳng hạn, phổ ESI-MS hợp chất 4a (Hình 3.14) có hai pic đáng ý với số khối m/z 698,31(100%, pic sở) m/z 676,13 (98%), số khối ion giả phân tử [M+Na]+ [M+H]+ tƣơng ứng, đó, khối lƣợng phân tử hợp chất 68 tƣơng ứng với công thức phân tử C33H33N5O11 675,22 Da, cho thấy phù hợp với phổ MS Bảng 3.13 Số liệu phổ ESI-MS hợp chất 4a-d,f-h STT Hợp chất (nhóm thế) 4a (R=H) 4b R=3-NO2) 4c (R=4-Cl) 4d (R=3-Cl) 4f (R=4-Me) 4g (R=4-iPr) 4h (R=4-OMe) m/z Công thức phân tử M (Da) Dạng ion phân tử Tìm thấy (%) C33H33N5O11 675,22 [M+Na]+ 698,31(100%) C33H32N6O13 720,20 [M+Na]+ 743,27(100%) 709,18/ 711,17 709,18/ 711,17 [M−H]− 708,36(100%)/ 710,39 (38%) 708,28(100%)/ 710,27(38%) C34H35N5O11 689,67 [M+Na]+ 712,26(100%) C36H39N5O11 717,72 [M+H]+ 718,23(100%) C34H35N5O12 705,67 [M+H]+ 706,15(100%) C33H32ClN5O11 C33H32ClN5O11 [M−H]− Hình 3.14 Phổ ESI-MS hợp chất 4a 69 Nhƣ vậy, kiện phổ IR, 1H NMR, 13C NMR ESI-MS nêu xác nhận cấu trúc đắn hợp chất 2-amino-4-phenyl-7-((1-(2,3,4,6-tetraO-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)-4H-chromen-3carbonitril 4a-d,f-h tổng hợp đƣợc 3.5 HOẠT TÍNH SINH HỌC 3.5.1 Hoạt tính sinh học hợp chất 4a-d,f-h Hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định số vi khuẩn nấm men hợp chất 1H-1,2,3-triazol 4a-d,f-h hợp chất 1H-1,2,3-triazol chứa hợp phần 4H-chromen đƣợc dẫn Bảng 3.14 Kết cho thấy hợp chất thuộc dãy 1H-1,2,3-triazol chứa dị vòng 4H-chromen khơng thể hoạt tính tất vi sinh vật kiểm định Bảng 3.14 Kết thăm dò hoạt tính sinh học dãy chất 4a-d,f-h Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC: µg/ml) Vi khuẩn Vi khuẩn Nấm sợi Nấm men Gr-(+) Gr-(−) E.c P.a B.s S.a A.n F.o S.c C.a (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) Chất R 4a H 4b 3-NO2 (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) 4c 4-Cl (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) 4d 3-Cl (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) 4f 4-CH3 (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) 4g 4-OCH3 (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) 4h 2-OCH3 (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) 3.5.2 Hoạt tính chống oxy hóa dãy chất 1H-1,2,3-triazol Khả chống oxy hóa hợp chất 1H-1,2,3-triazol 4a-d,f-h đƣợc tổng hợp luận văn, thể qua khả quét gốc tự DPPH, đƣợc dẫn Bảng 3.15 Kết nhận đƣợc cho thấy triazol đem thử nghiệm có khả quét gốc tự DPPH yếu 70 (Các kí hiệu Bảng 3.54 nhƣ sau: Chứng (-): DPPH/EtOH + DMSO; Chứng (+): Ascorbic acid; ND: không xác định đƣợc.) Bảng 3.15 Kết thăm dò hoạt tính qt gốc tự DPPH hợp chất 1H-1,2,3-triazol Chất Nhóm Nồng độ đầu mẫu (µg/ml) 4a Chứng (+) Chứng (-) H 50 50 88,53  0,62 0,510,01 20,81 ND Dƣơng tính Âm tính Âm tính 4b 3-NO2 50 0,050,00 ND Âm tính 4c 4-Cl 50 5,210,12 ND Âm tính 4d 3-Cl 50 -1,10,01 ND Âm tính 4f 4-CH3 50 -1,98001 ND Âm tính 4g 4-iPr 50 2,150,01 Âm tính 4h 4-OCH3 50 0,10,00 ND ND Scavenging capacity (SC, %) SC50 (g/mL) Kết 71 Âm tính KẾT LUẬN Từ nghiên cứu tổng hợp chuyển hóa số hợp chất 2-aminopyran trên, rút số kết luận sau: 1- Đã tổng hợp đƣợc hợp chất 2-amino-4-phenyl-7-hydroxy-4H-chromen3-carbonitril (2a-i) phản ứng ba thành phần từ resorcinol, malononitril benzaldehyde tƣơng ứng 2- Đã tổng hợp đƣợc hợp chất propargyl ether (3a-i) 4H-chromen3-carbonitril phản ứng O-alkyl hóa hợp chất 7-hydroxy-4H-chromen3-carbonitril (2a-i) tƣơng ứng propargyl bromide 3- Đã chuyển hoá đƣợc hợp chất propargyl ether (3a-d,g,h) thành hợp chất 1H-1,2,3-triazol 4a-d,f-h tƣơng ứng có chứa vòng 4H-chromen Dglucose phản ứng click sử dụng chất xúc tác Cu@MOF-5 3- Cấu trúc tất chất tổng hợp đƣợc xác định phƣơng pháp phổ đại (IR, 1H NMR, 13 C NMR) kết hợp với kĩ thuật phổ 2D NMR (NOESY, COSY, HMBC, HSQC), MS phép đo nhiễu xạ đơn tinh thể tia X 4- Đã thăm dò hoạt tính sinh học hợp chất 1H-1,2,3-triazol tổng hợp đƣợc nhận thấy hợp chất triazol đem thử nghiệm có khả quét gốc tự DPPH yếu khơng thể hoạt tính tất vi sinh vật kiểm định 72 KIẾN NGHỊ VỀ NHỮNG HƢỚNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO Trên sở kết nghiên cứu luận văn này, đề xuất số hƣớng nghiên cứu nhƣ sau: + Nghiên cứu tổng hợp số hợp chất 1H-1,2,3-triazol chứa hợp phần 2amino-4H-chromen hợp phần monosarcharide khác disarcharide nhƣ: Dgalactose, D-lactose, D-maltose + Nghiên cứu tác dụng sinh học số đối tƣợng khác, nhằm tìm hoạt tính tốt chủng loại vi sinh vật thích hợp 73 TÀI LIỆU THAM KHẢO Abd-El-Aziz A S., El-Agrody A M., Bedair A H., Corkery T C., Ata A., (2004), “Synthesis Aminohydroxychromene, of Hydroxyquinoline Aminocoumarin and Their Derivatives, Antibacterial Activities”, Hetcrocycles, 63, pp 1793-1812 Ashwood V A., Buckingham R E., Cassidy F., Evans J M., Faruk E A., Hamilton T C., Nash D J., Stemp G., Willcocks K (1986), “Synthesis and antihypertensive activity of 4-(cyclic amido)-2H-1-benzopyrans”, J Med Chem., 29(11), pp 2194–2201 Costa M., Areias F., Abrunhosa L., Venancio A, Proenca F (2008), “The condensation of salicylaldehydes and malononitrile revisited: synthesis of new dimeric chromene derivatives”, J Org Chem., 73, pp 1954-1962 Cruciani P., Stammler R., Aubert C., and Malacria M (1996) New CobaltCatalyzed Cycloisomerization of ε-Acetylenic β-Keto Esters Application to a Powerful Cyclization Reactions Cascade, J Med Chem., 61(8), 26992708 Curini, M.; Rosati, O.; Marcotullio, M C.; Montanan, F.; Campagna, V.; Pace, V.; Cravotto G (2006), “Preparation of 2-Amino-4H-chromene Derivatives from Coumarins in Basic Media”, Eur J Org Chem., 2006(3), pp 746-751 Dehaen W., Bakulev V A (Eds.), Chemistry of 1H-1,2,3-triazoles, Springer International Publishing, Heidelberg (Germany), 2015 Demyttenaere, J., Van Syngel K., Markusse A P Vervisch S., Debenedetti S., De Kimpe N (2002), “Synthesis of 6-methoxy-4H-1-benzopyran-7-ol, a character donating component of the fragrance of Wisteria sinensis”, Tetrahedron, 58, pp 2163-2166 Di Grandi M., Olson M., Prashad A S., Bebernitz G., Luckay A., Mullen S., 74 Hu Y., Krishnamurthy G., Pitts K., O'Connell J (2010), “Small molecule inhibitors of HIV RT Ribonuclease H.”, Bioorg Med Chem Lett., 20(1), pp 398-402 Dikio E D and Farah A M (2013), “Synthesis, Characterization and Comparative Study of Copper and Zinc Metal Organic Frameworks”, Chem Sci Trans., 2(4), pp 1386-1394 10 Doshi J M., Tian D., Xing C (2007), “Ethyl-2-amino-6-bromo-4-(1-cyano2-ethoxy-2-oxoethyl)-4H-chromene-3- carboxylate (HA 14-1), a prototype small-molecule antagonist against antiapoptotic Bcl-2 proteins, decomposes to generate reactive oxygen species that induce apoptosis”, Mol Pharm., 4, pp 919-928 11 Dӧmling A., Ugi I (2000), “Multicomponent reactions with isocyanides”, Angew Chem Int Ed., 39, pp 3168 -3210 12 Fang Y., Li C (2006), “O-Arylation versus C-Arylation: “Copper-Catalyzed Intramolecular Coupling of Aryl Bromides with 1,3-Dicarbonyls”, J Org Chem., 71, pp 6427−6431 13 Floros M., Leo A., Narine S (2014) “Vegetable Oil Derived Solvent, and Catalyst Free “Click Chemistry” Thermoplastic Polytriazoles”, Bio.Med Res Inter., 2014, pp 1-14 14 Fuendjiep V., Nkengfack A E., Fomum Z T., Sondengam B L., Bodo B (1998), “Conrauinones A and B, Two New Isoflavones from Stem Bark of Millettia conraui”, J Nat Prod., 61(3), pp 380-383 15 Gonga K., Wanga H L., Fanga D., Liu Z L (2008), “Basic ionic liquid as catalyst for the rapid and green synthesis of substituted 2-amino-2chromenes in aqueous media”, Cat Commun., 9, pp 650-653 16 Guo Y W., Shi Y L., Li H B.; Shi M (2006), “Reactions of Salicyl NTosylimines or Salicylaldehydes with Diethyl Acetylenedicarboxylate for the Synthesis of Highly Functionalized Chromenes” Tetrahedron, 62, pp 75 5875-5882 17 Hein C D., Liu X.-M and Wang D (2008), Click Chemistry, A Powerful Tool for Pharmaceutical Sciences, Pharm Res., 25, pp 2216‒2230 18 Javanshir Sh., Safari M and Dekamin M.G (2015), “A facile and green three-component synthesis of 2-amino-3-cyano-7-hydroxy-4H-chromens on grinding”, Sci Iran C, 21(3), pp 742–747 19 Jin T S., Xiao J C., Wang S J., Li T S (2004), Ultrasound-assisted synthesis of 2-amino-2-chromenes with cetyltrimethylammonium bromide in aqueous media Ultrason Sonchem., 11, pp 393 - 397 20 Kamitakahara H., Suhara R., Yamagami M., Kawano H., Okanishi R., Asahi T., Takano T (2016), “A versatile pathway to end-functionalized cellulose ethers for clickchemistry applications”, Carbohydr Polym., 151, pp 88-95 21 Kaur K., Kaur R., Tomar J and Bansal M., (2017), “Photoreactions of 2(furan-2-yl)-3-hydroxy-4Hchromen-4-one and 3-hydroxy-2-(thiophene-2yl)-4H-chromen-4-one using cyclohexane and acetonitrile as solvents”, Photochem Photobiol Sci., 16(8), pp 1311-1319 22 Keerthy H K., Garg M., Mohan C D., Madan V., Kanojia D., Shobith R., Nanjundaswamy S., Mason D J., Bender A., Basappa, Rangappa K S., Koeffler H P (2014), Synthesis and Characterization of Novel 2-AminoChromen-Nitriles that Target Bcl-2 in Acute Myeloid Leukemia Cell Lines, PLoS One, 9, pp 107-118 23 Kemnitzer W., Drewe J., Jiang S., Zhang H., Zhao J., Crogan-Grundy C., Xu L., Lamothe S., Gourdeau H., Denis R., Tseng B., Kasibhatla S.: Cai S X (2007), “Discovery of 4-Aryl-4H-chromenes as a New Series of Apoptosis Inducers Using a Cell- and Caspase-Based High-Throughput Screening Assay Structure-Activity Relationships of Fused Rings at the 7,8-Positions”, J Med Chem., 50, pp 2858-2864 24 Kemnitzer W., Drewe J., Jiang S., Zhang H., Wang Y., Zhao J., Jia S., 76 Herich J., Labrecquc D., Storer R., Meerovitch K., Bouffard D., Rej R., Dcnis R., Rlais C., Lamothe S., Attardo G., Gourdeau H., Tseng B., Kasibhatla S., Cai S X (2004), “Discovery of 4-Aryl-4H-chromenes as a New Series of Apoptosis Inducers Using a Cell- and Caspase-based HighThroughput Screening Assay Structure−Activity Relationships of the 4Aryl Group”, J Med Chem., 47, pp 6299-6310 25 Kidwai M., Saxena S., Khan K R., Thukral S S (2005), “Aqua mediated synthesis of substituted 2-amino-4H-chromenes and in vitro study as antibacterial agents”, Bioorg Med Chem Lett., 15, pp 4295-4298 26 Kolb H C., Finn M G., Sharpless K B (2001), “Click chemistry: Diverse chemical function from a few good reactions”, Angew Chem., Int Ed., 40, pp 2004-2015 27 Kolb, H.C.; Sharpless, B.K (2003), “The growing impact of click chemistry on drug discovery”, Drug Discov Today, 8(24), pp 1128-1137 28 Kumar D., Reddy V B., Mishra B O., Rana R K., Nadagouda M N., Varma R S (2007), “Nanosized magnesium oxide as catalyst for the rapid and green synthesis of substituted 2-amino-2-chromenes”, Tetrahedron, 63, pp 3093− 3097 29 Kumar, V B Reddy, S Sharad, U Dube, S Kapur (2009), “A facile onepot green synthesis and antibacterial activity of 2-amino-4H-pyrans and 2amino-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-chromenes”, Eur J Med Chem., 44, pp 3805-3809 30 Kharrat, S E., Laurent, P., Blancou H (2006), “Novel Synthesis of 2(Trifluoromethyl)- and 2-(Perfluoroalkyl)-2-hydroxy-2H-chromenes and Their Regiospecific Reaction with Silyl Enol Ethers”, J Org Chem., 71, pp 8637-8640 31 Laskar S and Brahmachari G (2014), “Access to biologically relevant diverse chromen hetherrocycles via multicomponent reaction (MCRs): 77 Recent advances”, J Org Biomol Chem., 2, pp 1-50 32 Li Z., Qian L., Li L., Bernhammer J C., Huynh H V., Lee J S., Yao S Q (2016), “Tetrazole Photoclick Chemistry: Reinvestigating Its Suitability as a Bioorthogonal Reaction and Potential Applications”, Angew Chem Int Ed Engl., 55, pp 2002-2006 33 Liang L and Astruc D (2011), “The copper(I)-catalysed alkyne-azidee cychloroaddition (CuAAC), “click" reaction and its applications An overview”, Coord Chem Rev., 255(23) pp 2933-2945 34 Lutz J.-F., Zarafshani Z (2008), “Efficient construction of therapeutics, bioconjugates, biomaterials and bioactive surfaces using azide-alkyne “click” chemistry”, Adv Drug Delivery Rev., pp 60(9), 958-970 35 Maggi R , Ballini R and Sartori G (2004), “Basic Alumina Catalysed Synthesis of Substituted 2-Amino-2-chromenes via Three-Component Reaction,” Tetrahedron Lett., 45(11), pp 2297-2299 36 Menut C., Bessierea J M., Ntalania H., Verina P., Henriquesb A T., Limberger R (2017), “Two chromene derivatives from Calyptranthes tricona”, Phytochemistry, 53(8), 975-979 37 Meyer et al., 2-Amino-4H-pyrane, US Patent, 3981893 (1976) b) Meyer et al., US Patent, 3996767 (1976) 38 Mohamed R M., Zaki M Y., Abbas N S (2015), “Synthesis, antiinflammatory and anti-ulcer evaluations of thiazole, thiophene, pyridine and pyran derivatives derived from androstenedione”, Steroids, 98, pp 80-91 39 Moses J E., Moorhouse A D (2007), “The growing applications of click chemistry" Chem Soc Rev., 36(8), pp 1249-1262 40 Nancy T and Subin Mary Z (2013), “Pharmacological activities of chromen derivaties: An overview”, Asian J Pharmaceu Clin Res., 6, pp 11-14 41 Nishihayashi Y., Inada Y., Hidai M., Uemura S (2002), “ Ruthenium- 78 catalyzed cycloaddition of propargylic alcohols with Alcohols with Thiols:  A General Synthetic Route to Propargylic Sulfides”, J Am Chem Soc., 124(51), pp 15172-15173 42 Osterman I A, Ustinov A V., Evdokimov D V., Korshun V A., Sergiev P V., Serebryakova M V., Demina I A., Galyamina M A., Govorun V M., Dontsova O A (January 2013) “A nascent proteome study combining click chemistry with 2DE”, Proteomics, 13(1), pp 17-21 43 Otterlo W A L., Ngidi E L., Kuzvidza S., Morgans G L., Moleele S S., Koning C B (2005), “Ring-closing metathesis for the synthesis of 2H and 4H-chromenes”, Tetrahcdron, 61, pp 9996-10006 44 Pasha, M A.; Jayashankara., V P (2007), “An efficient synthesis of 2aminobenzochromene derivatives catalysed by tetra butylaminoniumbromide (TBABr) under microwave irradiation in aqueous medium”, Indian J Chem., 46B, pp 1328-1331 45 Rauter A P., Lindhorst T K (Eds.), Carbohydrate Chemistry: Chemical and Biological Approaches, Volume 39, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK, 2013 46 Rena, Y M.: Cai (2008), “Convenient and efficient method for synthesis of substituted 2-amino-2H-chromenes using catalytic amount of iodine and K2CO3 in aqueous medium”, Catal Commun., 9, pp 1017-1020 47 Safaei-Ghomi J., Eshteghal F & Shahbazi-Alavi H., (2017) “An Efficient Synthesis of Dihydropyrano[3,2-C]chromene and Biscoumarin Derivatives Catalyzed by Ionic Liquid Immobilized on FeNi3 Nanocatalyst”, Polycycl Arom Comp., doi: 10.1080/10406638.2017.1348368 48 Safari J., Zarnegar Z., Heydarian M (2012), “Magnetic Fe3O4 Nanoparticles as Efficient and Reusable Catalyst for the Green Synthesis of 2-Amino-4H-chromenes in Aqueous Media”, Bull Chem Soc Jap., 85(12), pp 1332-1338 79 49 Shanthi G., Perumal P T (2007), “An eco-friendly synthesis of 2aminochromenes and indolyl chromenes catalyzed by InCl3 in aqueous media”, Tetrahedron Lett., 48, pp 6785-6789 50 Shi Y L., Shi M (2006), “Synthesis of Substituted Chromenes through the DABCO-Catalyzed Reaction of But-3-yn-2-one and Methyl Propiolate with Salicyl N-Tosylimines (DABCO=1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane”, Chem Eur J., 12, pp 3374-3378 51 Shi, Y L., Shi M (2007), “The synthesis of chromenes, chromanes, coumarins and related heterocycles via tandem reactions of salicylic aldehydes or salicylic imines with α,β-unsaturated compounds”, Org Biol Chem., 5, pp 1499-1504 52 Tiwari V K., Mishra B B., Mishra K B., Mishra N., Singh A S., and Chen X (2016), “Cu-Catalyzed Click Reaction in Carbohydrate Chemistry”, Chem Rev., 116, pp 3086-3240 53 Tornoe C W., Christensen C., Meldal M (2002), “Peptidotriazoles on Solid Phase: [1,2,3]−Triazoles by Regiospecific Copper(I)-Catalyzed 1,3-Dipolar Cycloroadditions of Terminal Alkynes to Azides”, J Org Chem., 67(9), pp 3057-3064 54 Tranchemontagne D.J., Joseph R Hunt, Omar M Yaghi (2008), “Room temperature synthesis of metal-organic frameworks: MOF-5, MOF-74, MOF-177, MOF-199, and IRMOF-0”, Tetrahedron, 64, pp 8553-8557 55 Wandji J., Fomum Z T., Tillequin F., Libot F., Koch M., (1995), “Erysenegalenseins B and C, Two New Prenylated Isoflavanones from Erythrina senegalensis”, J Nat Prod., 58(1), pp 105-108 56 Wei S.; Wu W.; Ji Zh (2012), “New Antifungal Pyranoisoflavone from Ficus tikoua Bur”, Int J Mol Sci., 13(6), pp 7375–7382 57 Wittmann V., “Glycopeptides and Glycoproteins: Synthesis, Structure, and Application”, Springer-Verlag Berlin Heidelberg (Germany), 2007 80 58 Wu P., Feldman A K., Nugent A K., Hawker C J., Scheel A., Voit B., Pyun J., Frechet J M J., Sharpless K B., Fokin V V (2004), “Efficiency and fidelity in a click-chemistry route to triazole dendrimers by the copper(i)catalyzed ligation of azides and alkynes”, Angew Chem., Int Ed., 43, pp 3928-3932 59 Yavari I., Abbasinejad M N., Alizadch A A., Hossaini, Z (2003), “A simple and efficient approach to the synthesis of highly functionalized fused benzochromenes”, Tetrahedron, 59, 1289-1292 60 Yavari I., Djahaniani H., Nasiri F (2003), “Reaction between alkyl isocyanides and dimethyl acetylenedicarboxylate in the presence of polyhydroxybenzenes: synthesis of 4H-chromene derivatives”, Tetrahedron, 59, pp 9409-9412 61 Yu N., Aramini J M., Germann M W., Huang Z (2000), “Reactions of Salicylaldehydes with Alkyl Cyanoacetates on the Surface of Solid Catalysts Synthesis of 4H-Chromene Derivatives”, Tetrahedron Lett., 41, pp 6993-6996 81 ... g R =2- Cl; mmol; 0,61 g R=4-CH3; mmol; R=4-iPr; mmol; 0,74 g Dãy chất 2a-i Đnc (C) η (%) 2a 23 5 - 23 6 80 2b 21 1 21 3 78 2c 23 8 -24 0 44 2d 1 92- 196 76 2e 21 6 -21 7 92 2f 20 8 -21 0 77 2g 22 8 23 0 62 27 Màu... 33 3 .2. 1 Phổ IR .35 3 .2. 2 Phổ NMR 36 3. 3 TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 7-PROPARGYLOXY -4H- CHROMEN- 3CARBONITRIL THẾ 41 3. 3.1 Phổ IR . 43 3 .3 .2 Phổ NMR... nấm mạnh [36 ] CH3 CH3 O O H3C CH3 CH3 O O O H3C O CH3 H3C O CH3 H3C CH3 O O CH3 H3C HO H3C O CH3 H3C O O O O Trái ngƣợc với 2H -chromen, có vài hợp chất thiên nhiên có chứa cấu trúc 4H- chromen đƣợc