Đề cương cuối kỳ môn tin sinh học

Câu 1: Quá trình nghiên cứu phát triển thuốc - Quá trình nghiên cứu phát triển thuốc đại: Lựa chọn bệnh Xác định mục tiêu phân tử Xác định tối ưu hóa chất dẫn đường (leads) Nghiên cứu SAR leads Xác định pharmacophore Nghiên cứu chuyển hóa Thử tiền lâm sàng - Lưu hành Đăng ký Thử lâm sàng Nghiên cứu bào chế Quá trình nghiên cứu phát triển thuốc truyền thống: bỏ bước xác định mục tiêu phân tử Câu 2: Vai trò mơn hóa tin sinh tin - - Hóa tin học (hóa học tính tốn) việc sử dụng kỹ thuật máy tính ứng dụng lĩnh vực hóa học Hóa tin học kết hợp lĩnh vực khoa học: hóa học, máy tính cơng nghệ thơng tin lĩnh vực cấu trúc tô pô, lý thuyết đồ thị hóa học, tìm kiếm thơng tin khai thác liệu khơng gian hóa học; hay mơ hình hóa phân tử (molecular modeling), tìm kiếm mã hóa cấu trúc hóa học, trực quan hóa thơng tin hóa học (chemical data visualization)… Tin sinh học (sinh học tính toán): lĩnh vực khoa học sử dụng cơng nghệ ngành tốn học ứng dụng, tin học, thống kê, khoa học máy tính, trí tuệ nhân tạo, hóa học hóa sinh để giải vấn đề sinh học Tin sinh học nghiên cứu hệ gene học (genomics) (Phân tích trình tự, định Genome, dò tìm đột biến SNP); Sinh học tiến hố (phân loại học phân tử…), Phân tích chức gene; Các hệ thống sinh học kiểu mẫu… Câu 3: Đích tác dụng chế thuốc đích - - Đích tác dụng thuốc (mục tiêu phân tử): Đích tác dụng tổ chức tế bào phân tử liên quan đến trình bệnh sinh nơi mà thuốc tác dụng vào để biến đổi q trình bệnh sinh Đích thụ thể, enzyme, acid nucleic hay protein khác Thu chọn mục tiêu phân tử có tính đặc hiệu chọn lọc cao Cơ chế thuốc đích: Đích Cơ chế tác dụng Receptor(đại phân tử): R+E;R+kênh vận Các chất chủ vận (chủ vận, chủ vận chuyển; R+protein; R nhân phẩn) chất đối vận Enzyme Ức chế (thuận nghịch không thuận nghịch), Cơ chất giả, tiền thuốc Các kênh ion DNA Đóng mở kênh Alkyl hóa, xen lớp, chất giả Câu 4: Khái niệm sàng lọc ảo; kỹ thuật sàng lọc ảo phân biệt kỹ thuật sàng lọc ảo, nắm tình sử dụng chương trình sàng lọc ảo - - Khái niệm: Sàng lọc ảo (virtual screening): Sàng lọc ảo đề cập đến loạt kỹ thuật in silico sử dụng để sàng lọc CSDL hợp chất lớn để lựa chọn số lượng nhỏ để thử nghiệm sinh học Các kỹ thuật sàng lọc ảo:  Sàng lọc ảo dựa phối tử:  Không cấu trúc 3D protein, khơng cấu trúc phối tử (ligand) • Thư viện liên kết • Sàng lọc định lượng cao (HTS) • Sàng lọc ảo filters/quy tắc  Khơng cấu trúc 3D protein, cấu trúc phối tử (ligand) • Xây dựng phần cấu trúc mang dược tính • Tìm kiếm đồng dạng  Sàng lọc ảo dựa cấu trúc:  Cấu trúc 3D protein, không cấu trúc phối tử (ligand) Thiết kế chỗ Xây dựng cấu trúc phân tử chưa đc tổng hợp từ trước  Cấu trúc 3D protein, cấu trúc phối tử (ligand) Docking Câu 5: Các cách biểu diễn hợp chất hóa học Trình bày số cách chuyển đổi cấu trúc hóa học thành ngôn ngữ để biểu diễn sử dụng máy tính - - Các cách biểu diễn hóa học:  Truyền thống: theo công thức cấu tạo, cấu trúc 2D, cấu trúc 3D, cấu hình lập thể, điện tích, đồng vị  Hiện đại: InChi, InChiKey, WLN, ROSDAL, SLN Một số cách chuyển đổi cấu trúc hóa học thành ngôn ngữ để biểu diễn sử dụng máy tính  InChI: mơ tả hợp chất theo lớp thông tin: nguyên tử liên kết chúng, thông tin tautomeric, đồng vị, lập thể, điện tử Một lớp thơng tin khơng có khơng quan trọng trường hợp cụ thể  InChIKey: Là biểu diễn ngắn gọn InChI có chiều dài cố định (25 ký tự), hiểu mắt thường  WLN: Các chữ biểu diễn mảng cấu trúc, cấu trúc hoàn chỉnh biểu diễn thành chuỗi  SMILES: Câu 6: Ngôn ngữ SMILE Các nguyên tắc biểu diễn cấu trúc theo ngôn ngữ SMILES - - - - SMILES:  Hệ thống đơn giản hóa với đầu vào dạng dòng để biểu diễn phân tử Là ngôn ngữ sử dụng để biểu diễn hợp chất hóa học phản ứng  Là ngơn ngữ tương đối đơn giản ngắn gọn, có dạng cấu trúc ngôn ngữ cấu trúc liệu máy tính  Rất đơn giản sử dụng rộng rãi  - Đuôi tệp: *.smi Các nguyên tắc biểu diễn cấu trúc theo ngôn ngữ SMILES:  Nguyên tử biểu diễn ký hiệu nguyên tử  Nguyên tử H không SMILES  Dấu ngoặc vuông ([ ]) sử dụng để phân định nguyên tử  Khi tính chất nguyên tử rõ phải dùng ngoặc vng (điện tích, chirality…)  Các liên kết: -, =, #, : tương ứng liên kết đơn, đôi, ba, no Thường liên kết đơn không biểu diễn Hợp chất no biểu diễn sử dụng chữ thường Cũng không cần biểu diễn liên kết  Mạch nhánh biểu diễn dấu ngoặc đơn (phần mạch nhánh nằm dấu ngoặc đơn), mạch có thể lồng vào Quy ước biểu diễn mạch nhánh:  Nếu có thể, tránh sử dụng hai dấu mở ngoặc liền  Cố gắng nhánh  Khơng bắt đầu biểu diễn nhánh  Sau nhánh, không biểu diễn liên kết đơi liên kết ba Biểu diễn vòng:  Vòng biểu diễn cách phá vỡ liên kết vòng  Các liên kết đánh số theo thứ tự quy định liên kết mở vòng (hoặc đóng vòng) chữ số sau ký tự biểu diễn nguyên tố  Trường hợp hợp chất no, dùng chữ thường để biểu diễn Câu 7: Khái niệm bảng liên kết 02 dạng biểu diễn Molfiles Sdfile - - Khái niệm bảng liên kết: Trong bảng liên kết tất nguyên tử (trừ hydro), liên kết, cách nguyên tử liên kết với thể rõ ràng Các quy tắc thiết lập tương đối đơn giản Bảng kết nối chấp nhận hầu hết phần mềm vẽ trực quan cấu trúc CSDL dạng biểu diễn Molfiles Sdfile: Câu 8: Khái niệm mơ tả phân tử Trình bày tính chất phân loại mô tả phân tử Mô tả phân tử: Mô tả phân tử kết cuối q trình tốn học logic biến đổi thơng tin hóa học mã hóa biểu diễn phân tử thành số hữu ích kết số thử nghiệm chuẩn - Tính chất:  Mơ tả phân tử chứa đựng thông tin của cấu trúc phân tử  nghiên cứu cần sáng tạo trí tưởng tượng với sở lý thuyết vững để phát triển số mang ý nghĩa cấu trúc hóa học Phải có:  Bất biến với cách đặt tên đánh số thứ tự nguyên tử  Bất biến với dịch roto  Được định nghĩa tính tốn với thuật tốn rõ ràng  Có giá trị trong phạm vi số thích hợp để tính tốn cho tập hợp phân tử Nên có:  Có mối tương quan với tính chất  Khơng có mối tương quan ngẫu nhiên với mô tả phân tử khác  Giá trị thay đổi có thay đổi nhỏ mặt cấu trúc  Khơng bao gồm định nghĩa tính chất thực nghiệm  Nên có khả phân biệt isomer (đồng phân)  Nên có khả suy ngược (từ giá trị mô tả phân tử cấu trúc - Phân loại:  0D: mô tả số lượng nguyên tố, số lượng liên kết, khối lượng phân tử,…  1D: mô tả số lượng mảnh cấu trúc (bậc nguyên tử, lớp NL)  2D: mô tả Topo (nghiên cứu đặc tính bảo tồn qua biến dạng), xoắn kéo dãn ngoại trừ việc xé rách việc gắn thêm)  3D: mơ tả hình học  Tính chất bề mặt 3D: tính tĩnh điện molar, tiềm kỵ nước, tiềm tạo liên kết hydro  Tính chất lưới 3D  4D - Câu 9: Trình bày phương pháp tìm kiếm tương đồng: khái niệm, thành phần ứng dụng - Khái niệm: Phương pháp tìm kiếm tương đồng (similarity searching) Là phương pháp sàng lọc ảo sử dụng rộng rãi So sánh phân tử biết hoạt tính sinh học, cấu trúc tham khảo, với phân tử CSDL Tính tốn thước đo mức độ tương đồng với cấu trúc sau xếp phân tử CSDL theo thứ tự giảm dần tương đồng (điểm tương đồng - similarity score) - - Thành phần:  Mô tả phân tử: Sử dụng để biểu diễn phân tử so sánh, tính tốn từ cấu trúc tính chất (vật lý, hóa học, sinh học) phân tử  Hệ số tương đồng:  Các hệ số tương đồng (chỉ số, khoảng cách) hàm chuyển đổi giá trị so sánh cặp phân tử thành số thực, thường nằm khoảng 0-1, cung cấp thước đo định lượng tương đồng hóa học  Phân loại: • Hệ số tương quan • Hệ số xác suất • Hệ số kết hợp • Hệ số khoảng cách Ứng dụng:  Đánh giá tính độc đáo hợp chất phân lập tổng hợp  Tìm sở cho điểm bắt đầu trung gian thiết kế trình tổng hợp  Xử lý phản ứng hóa học hỗn hợp  Tìm kiếm hợp chất theo nhu cầu người sử dụng, khơng chắn cần thiết Câu 10: Trình bày khái niệm vân tay điện tử, cấu trúc vân tay điện tử 2D 3D - - Khái niệm: Vân tay điện tử vectơ nhị phân diện vắng mặt mảnh cấu trúc phân tử Đặc điểm:  Có thể liên quan đến keys cấu trúc, dấu vân tay băm, liệu liên tục ví dụ: số topo dựa vào số lượng kích thước, độ phân nhánh, hình dạng tổng thể  Các mảnh cấu trúc có mặt phân tử biểu diễn dãy số số 1: 00010100010101000101010011110100  có nghĩa mảnh cấu trúc khơng có mặt phân tử  có nghĩa mảnh cấu trúc có mặt phân tử (có thể xuất nhiều lần)  Mỗi biểu diễn bit đơn máy tính  Các vân tay thơng thường có độ dài 150-2500 bit  Một từ điển cố định mảnh cấu trúc sử dụng mảnh cấu trúc vị trí bit dấu vân tay có mối quan hệ 1:1 ; vài mảnh cấu trúc liên quan sử dụng bit  Nhược điểm cấu trúc chứa mảnh cấu trúc khơng có từ điển, khơng có bit thiết lập  Có thể tránh sử dụng mảnh cấu trúc "tổng quát” - VD: loại "bất kỳ nguyên tử ", "bất kỳ vòng ” Cấu trúc vân tay điện tử 2D, 3D: Câu 11: Trình bày khái niệm hệ số tương đồng số ví dụ hệ số tương đồng - - - Khái niệm: Các hệ số tương đồng (chỉ số, khoảng cách) hàm chuyển đổi giá trị so sánh cặp phân tử thành số thực, thường nằm khoảng 0-1, cung cấp thước đo định lượng tương đồng hóa học Phân loại:  Hệ số tương quan  Hệ số xác suất  Hệ số kết hợp  Hệ số khoảng cách Ví dụ:  Hệ số tương đồng theo vân tay điện tử (Tanimoto)  Hệ số tương đồng với khoảng cách Hệ số Tanimoto: sử dụng nhiều cho vân tay điện tử nhị phân, biểu diễn số bits diện hai phân tử chia cho số bits diện phân tử Hệ số Tanimoto = Câu 12: Định nghĩa Cơ sở liệu, sở liệu hóa học Một số CSDL hóa học dùng - - - Cơ sở liệu: Là hệ thống thông tin có cấu trúc lưu trữ thiết bị lưu trữ cấp (băng đĩa, đĩa từ, ) nhằm thỏa mãn yêu cầu khai thác thông tin đồng thời nhiều người sử dụng hay nhiều chương trình ứng dụng với nhiều mục đích khác Cơ sở liệu hóa học: lưu trữ thơng tin phân tử hóa học, tính chất thí nghiệm sinh hóa, đích phân tử protein, NMR spectra, phản ứng hóa học, độ hòa tan, độc tính, PK/PD… Một số CSDL hóa học dùng nay:  CSDL nội (In house database)  CSDL công cộng (PubChem, STITCH, ChemProt, DrugBank, ZINC,…)  CSDL thương mại (Wombat…)  PubChem: Là CSDL miễn phí cấu trúc hóa học, đặc tính vai trò sinh học hợp chất hóa học chất nói chung  DrugBank: nguồn sinh tin hóa tin kết hợp thơng tin chi tiết thuốc (thơng tin hóa học, dược lý, dược) với thông tin đầy đủ mục tiêu phân tử thuốc (thơng tin trình tự, cấu trúc pathway)  ZINC: có chứa 292 catalogs 100 nhà cung cấp 89 catalogs không bán (hợp tác, quảng bá) Bao gồm catalogs sản phẩm tự nhiên dẫn xuất chúng  STITCH: CSDL tương tác (đã nghiên cứu dự đoán) giưa phân tử protein hóa chất khác dựa vào nghiên cứu thực nghiệm tài liệu  CHEMBL: CSDL hóa học hợp chất với tính chất giống thuốc Câu 13: Trình bày khái niệm QSAR, thành phần chính, chất phương pháp QSAR, bước xây dựng đánh giá mơ hình QSAR ứng dụng QSAR - - - - Khái niệm: QSAR kỹ thuật nhằm dự đoán kết trước test tiến hành phòng thí nghiệm QSAR cung cấp thơng tin dự đốn kết có thử nghiệm khả cung cấp yếu tố liên quan để thiết lập thứ tự ưu tiên cho chất để thử nghiệm Các thành phần chính: QSAR bao gồm phương pháp thống kê, hoạt tính sinh học liên quan với đặc điểm cấu trúc, tính chất hóa lý trường Bản chất:  QSARs dựa giả thuyết cấu trúc phân tử phải chứa đặc điểm cấu trúc chịu trách nhiệm cho tính chất hóa học, vật lý, sinh học dựa khả mơ tả phân tử capture đặc tính  Bởi mơ hình QSAR, hoạt tính sinh học (hoặc tính chất…) phân tử chưa kiểm nghiệm suy từ cấu trúc hợp chất tương tự tính chất chúng kiểm nghiệm Các bước xây dựng đánh giá mơ hình QSAR:  Các bước xây dựng:  B1: Xây dựng CSDL  B2: Tính tốn tham số phân tử đặc trưng cho cấu trúc  B3: Chia CSDL thành learning set test set  B4: Xây dựng mô hình QSAR  B5: Đánh giá mơ hình  B6: Sử dụng mơ hình  Đánh giá mơ hình QSAR:  Có đích xác định  Sử dụng thuật tốn rõ ràng (mơ hình tái xây dựng lại cho chất mới)  Có miền ứng dụng xác định (sử dụng phương pháp đòn bẩy)  Thỏa mãn đánh giá nội tập TrS để kiểm tra mức độ khớp (goodness-of-fit), độ mạnh độ ổn định mơ hình Ứng dụng QSAR:  Phân loại (Classification)  Chẩn đoán chế tác dụng thuốc (Diagnosis of Mechanism of Drug Action) BA = 0.94 LogP + 0.87, r = 0,97, n = 51 Dự đoán hoạt động (Prediction of Activity) Tối ưu hóa hợp chất dẫn đường (Lead Compound Optimization) Phương trình Hammet, Hansch, Free-Wilson ứng dụng chúng thiết kế thuốc:   - Phương trình Hammet Cơng thức Đại lượng Với k, ko số axit, số Hammet, thơng số hóa lý đặc trưng cho khả hút đẩy điện tử nhóm Hansch Log(1/C)= - k1 + k2 + k3 + C biểu thị đáp ứng sinh học, k4Es + k5 số kỵ nước, số Hammet, Es số Taft Free-Wilson BA= + BA hoạt tính sinh học phân tử, Xi nhóm thứ I với giá trị đóng góp cho hoạt tính tổng ai, phần hoạt tính chung khung gốc Câu 14: Trình bày khái niệm hợp chất “giống thuốc” ứng dụng khái niệm trình nghiên cứu thuốc - - Log k/ko= Khái niệm hợp chất giống thuốc (Drug-like): Drug-like định nghĩa hợp chất có tính chất dược động học độc tính (ADME/tox) phù hợp cho nghiên cứu lâm sàng pha người Ứng dụng:  Lên kế hoạch, thực giải thích tốt thí nghiệm trình nghiên cứu thuốc  Tiết kiệm thời gian giải vấn đề liên quan đến tính chất thời điểm cuối  Nhanh hiệu  Các ứng cử viên nguy tăng giá trị  Thời gian bảo hộ cao  Sự bệnh nhân dễ chấp nhận Câu 15: Trình bày quy tắc Lipinski, ưu nhược điểm ứng dụng quy tắc, so sánh với số quy tắc sàng lọc hợp chất giống thuốc khác - Quy tắc Lipinski: Một thuốc lý tưởng đạt hấp thu thấm tốt qua màng thường phải đáp ứng số tiêu chí sau Một hợp chất khơng thỏa mãn hai tính chất có nhiều khả có sinh khả dụng tính hấp thu thấp  Có khơng q trung tâm cho liên kết hydro (OH, NH) Có khơng q 10 trung tâm nhận liên kết hydro (O,N) Có khối lượng phân tử khơng q 500g/mol Có giá trị logP khơng Không ứng dụng cho thuốc chất vận chuyển sinh họ Ứng dụng:  Được sử dụng rộng rãi để sàng lọc hợp chất “giống thuốc” (drug-likeness) nhiều phân tử khác  Được sử dụng rộng rãi đến mức gần quyền (almost “copyright” ) lĩnh vực nghiên cứu phát triển thuốc Ưu điểm, nhược điểm:     - - Ưu điểm -Quy tắc thiết lập nhanh chóng, dễ dàng khơng tốn -Quy tắc dễ nhớ -Trực quan rõ ràng cho nhà hóa dược -Được sử dụng rộng rãi tiêu chuẩn để đánh giá sớm hợp chất trình nghiên cứu phát triển thành thuốc -Được phát triển nghiên cứu cẩn thận -Sử dụng hiệu Nhược điểm -Ro5 áp dụng cho hợp chất theo đường tiêu hóa (không áp dụng cho chất chất vận chuyển hợp chất tự nhiên) -Ro5 áp dụng hợp chất hấp thu theo co chế bị động -Nhiều thuốc kháng sinh, kháng nấm, vitamin số glycosides tim mạch không thỏa mãn Ro5 -Các hợp chất thỏa mãn tất quy tắc không thiết thuốc tốt -Ro5 không nói đặc điểm cấu trúc hóa học cụ thể tìm thấy thuốc khơng thuốc Câu 16: Nêu định nghĩa ý nghĩa phương pháp Docking, ứng dụng chúng Trình bày thành phần chương trình Docking - - Định nghĩa: Protein docking kỹ thuật mơ hình hóa nhằm dự đốn vị trí, cấu hình thuận lợi mức độ tương tác mà phân tử chất gắn kết phân tử protein Về mặt nhiệt động lực học, mục tiêu Docking tìm cấu hình mà lượng tự tồn hệ thấp Ý nghĩa:  Dự đoán lực hoạt tính dược chất protein, từ dự đốn khả hoạt hóa ức chế protein chức  Dự đoán trung tâm hoạt động vị trí, cấu hình thuận lợi chất tham gia phản ứng xem xét chế xúc tác enzyme (cũng loại protein chức năng)  Đưa sở để giải thích liệu thực nghiệm (vd: khác lực liên kết hỗ trợ thiết kế chất mới) - - Ứng dụng:  Thiết kế thuốc dựa vào cấu trúc  Tối ưu hóa cấu trúc hợp chất dẫn đường  Sàng lọc ảo  Thiết kế thư viện liên kết  Nghiên cứu chế tác dụng thuốc Các thành phần chương trình Docking  Chuẩn bị protein (lấy Protein Data Bank)  Chuẩn bị cấu tử  Chuẩn bị cấu trúc 3D cấu tử  Giới hạn trung tâm tương tác  Autogrid  Chuẩn bị file docking chạy Autodock4  Phân tích kết docking ... trúc hóa học, đặc tính vai trò sinh học hợp chất hóa học chất nói chung  DrugBank: nguồn sinh tin hóa tin kết hợp thông tin chi tiết thuốc (thơng tin hóa học, dược lý, dược) với thông tin đầy... sở liệu hóa học: lưu trữ thơng tin phân tử hóa học, tính chất thí nghiệm sinh hóa, đích phân tử protein, NMR spectra, phản ứng hóa học, độ hòa tan, độc tính, PK/PD… Một số CSDL hóa học dùng nay:... tả phân tử kết cuối q trình tốn học logic biến đổi thơng tin hóa học mã hóa biểu diễn phân tử thành số hữu ích kết số thử nghiệm chuẩn - Tính chất:  Mơ tả phân tử chứa đựng thơng tin của cấu trúc