1. Tính cấp thiết của đề tài Loãng xương là một trong 10 bệnh có nhiều tác động nhất lên người cao tuổi. Loãng xương thường gặp ở nữ giới và được xem là bệnh của nữ giới nhưng các nghiên cứu gần đây cho thấy rằng loãng xương nam giới cũng chiếm tỉ lệ đáng kể. Mặc dù tỉ lệ loãng xương và gãy xương ở nam giới thấp hơn ở nữ giới nhưng khi có biến chứng gãy xương, tỉ lệ mắc các bệnh thứ phát và tỉ lệ tử vong của nam giới cao hơn rõ rệt so với nữ giới. Điều này cho thấy loãng xương nam giới là vấn đề cần được quan tâm. Nhiều yếu tố liên quan đến vấn đề loãng xương, trong đó hormon sinh dục và dấu ấn sinh học chu chuyển xương đã được nghiên cứu nhiều trên thế giới nhưng ở Việt Nam chưa được đề cập nhiều, đặc biệt ở đối tượng nam giới. Do đó, chúng tối tiến hành đề tài nghiên cứu “Nghiên cứu nồng độ hormon sinh dục và một số dấu ấn sinh học chu chuyển xương ở bệnh nhân nam loãng xương”. 2. Mục tiêu nghiên cứu Mục tiêu 1: Đánh giá nồng độ hormon sinh dục, osteocalcin, β-CTX ở nam giới loãng xương, không loãng xương và tương quan giữa nồng độ hormon sinh dục, osteocalcin, β-CTX với mật độ xương. Mục tiêu 2: Đánh giá các yếu tố liên quan loãng xương nam giới và xây dựng mô hình tiên đoán loãng xương ở nam giới. Mục tiêu 3: Đánh giá độ nhạy, độ đặc hiệu, điểm cắt của testosterone, estradiol, SHBG, osteocalcin, β-CTX trong chẩn đoán loãng xương ở nam giới. 3. Ý nghĩa khoa học và ý nghĩa thực tiễn của luận án Ý nghĩa khoa học: Ở đối tượng nam giới, nghiên cứu về hormon sinh dục và dấu ấn chu chuyển xương trong loãng xương là vấn đề đang
ĐẠI HỌC HUẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC CAO THANH NGỌC NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ HORMON SINH DỤC VÀ MỘT SỐ DẤU ẤN SINH HỌC CHU CHUYỂN XƢƠNG Ở BỆNH NHÂN NAM LOÃNG XƢƠNG Chuyên ngành: Nội khoa Mã số: 9720107 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HUẾ - 2018 ĐẶT VẤN ĐỀ Tính cấp thiết đề tài Loãng xương 10 bệnh có nhiều tác động lên người cao tuổi Lỗng xương thường gặp nữ giới xem bệnh nữ giới nghiên cứu gần cho thấy loãng xương nam giới chiếm tỉ lệ đáng kể Mặc dù tỉ lệ loãng xương gãy xương nam giới thấp nữ giới có biến chứng gãy xương, tỉ lệ mắc bệnh thứ phát tỉ lệ tử vong nam giới cao rõ rệt so với nữ giới Điều cho thấy loãng xương nam giới vấn đề cần quan tâm Nhiều yếu tố liên quan đến vấn đề lỗng xương, hormon sinh dục dấu ấn sinh học chu chuyển xương nghiên cứu nhiều giới Việt Nam chưa đề cập nhiều, đặc biệt đối tượng nam giới Do đó, chúng tối tiến hành đề tài nghiên cứu “Nghiên cứu nồng độ hormon sinh dục số dấu ấn sinh học chu chuyển xương bệnh nhân nam loãng xương” Mục tiêu nghiên cứu Mục tiêu 1: Đánh giá nồng độ hormon sinh dục, osteocalcin, β-CTX nam giới lỗng xương, khơng lỗng xương tương quan nồng độ hormon sinh dục, osteocalcin, β-CTX với mật độ xương Mục tiêu 2: Đánh giá yếu tố liên quan loãng xương nam giới xây dựng mơ hình tiên đốn lỗng xương nam giới Mục tiêu 3: Đánh giá độ nhạy, độ đặc hiệu, điểm cắt testosterone, estradiol, SHBG, osteocalcin, β-CTX chẩn đốn lỗng xương nam giới Ý nghĩa khoa học ý nghĩa thực tiễn luận án Ý nghĩa khoa học: Ở đối tượng nam giới, nghiên cứu hormon sinh dục dấu ấn chu chuyển xương loãng xương vấn đề quan tâm Nghiên cứu nhằm xác định mối liên quan hormon sinh dục, dấu ấn chu chuyển xương với mật độ xương đồng thời đánh giá giá trị hormon sinh dục dấu ấn chu chuyển xương chẩn đốn lỗng xương xây dựng mơ hình tiên đốn lỗng xương nam giới Ý nghĩa thực tiễn: Kết nghiên cứu giúp thầy thuốc lâm sàng quan tâm đến việc phát loãng xương nam giới biết rõ yếu tố liên quan đến loãng xương nam giới từ xác định đối tượng có nguy để tầm sốt sớm lỗng xương nhằm chẩn đốn sớm, điều trị sớm để dự phòng biến chứng Bên cạnh đó, nghiên cứu đưa phương trình để tiên đốn xác suất mắc loãng xương nam giới xét nghiệm máu, điều áp dụng để tầm sốt lỗng xương cho nơi chưa trang bị máy đo mật độ xương Đóng góp đề tài Đây luận án Việt Nam nghiên cứu đồng thời nồng độ hormon sinh dục số dấu ấn sinh học chu chuyển xương bệnh nhân nam loãng xương Kết nghiên cứu cho thấy nam giới ≥ 50 tuổi, suy giảm testosterone gia tăng β-CTX yếu tố liên quan loãng xương tiên đốn xác suất mắc lỗng xương dựa hai xét nghiệm CẤU TRÚC CỦA LUẬN ÁN Luận án có 127 trang với chương, 50 bảng, 10 hình, sơ đồ, 19 biểu đồ, tài liệu tham khảo: 112 (tiếng Việt: 4, tiếng Anh: 108) Đặt vấn đề mục tiêu nghiên cứu: trang Tổng quan: 35 trang Đối tượng phương pháp nghiên cứu: 20 trang Kết nghiên cứu: 35 trang Bàn luận: 30 trang Kết luận: trang Kiến nghị: trang Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Chu chuyển xƣơng Chu chuyển xương bao gồm hai trình tác động qua lại lẫn trình tạo xương trình hủy xương Trong điều kiện bình thường, trình hủy xương tạo xương hoạt động tương đương Sự cân bị phá vỡ số giai đoạn, hủy xương nhiều tạo xương dẫn đến gia tăng xương 1.2 Loãng xƣơng nam giới 1.2.1 Định nghĩa Loãng xương (LX) bệnh với đặc điểm khối lượng xương suy giảm, vi cấu trúc xương bị hư hỏng, dẫn đến tình trạng xương bị yếu hệ tăng nguy gãy xương 1.2.3 Yếu tố nguy Nhiều nghiên cứu chứng minh yếu tố sau có liên quan đến LX nam giới như: tuổi tác, trọng lượng thấp, hút thuốc lá, nghiện rượu, giảm hormon sinh dục… Ở nam giới, xương yếu tố kết hợp nhiều yếu tố nguy 1.2.4 Chẩn đoán Chẩn đoán LX theo tiêu chuẩn chẩn đốn lỗng xương WHO mật độ xương (MĐX) cổ xương đùi (CXĐ) toàn xương đùi (TBXĐ) cột sống thắt lưng (CSTL) ≤ -2,5 1.3 Ảnh hƣởng hormon sinh dục chu chuyển xƣơng nam giới 1.3.1 Sinh lý hormon sinh dục Ở nam giới, 50% đến 60% testosterone estradiol lưu hành vận chuyển SHBG, 40% đến 50% albumin số protein khác, - 3% dạng không kết hợp lưu hành máu gọi hormon tự Phần hormon tự phần hormon không kết hợp với SHBG gọi hormon sinh khả dụng Một số nghiên cứu cho thấy có giảm hormon sinh dục theo tuổi nam giới số nghiên cứu khác khơng thấy tương quan 1.3.2 Cơ chế tác động hormon sinh dục lên chu chuyển xƣơng Androgen kích thích gia tăng tế bào tiền thân tế bào tạo xương tăng biệt hóa thành tế bào tạo xương, giảm chết theo chương trình tế bào tạo xương tế bào xương Ngồi ra, androgen ức chế biệt hóa tế bào hủy xương, kích thích tiết hormon tăng trưởng, tăng nhạy cảm tế bào xương với IGF-1, kích thích tạo chất xương Trong đó, ảnh hưởng estrogen lên tế bào hủy xương chủ yếu qua trung gian tế bào tạo xương 1.3.3 Vai trò hormon sinh dục xƣơng nam giới cao tuổi Có nhiều nghiên cứu mối liên quan số hormon sinh dục số sức khỏe xương kết nghiên cứu nhiều mâu thuẫn, số nghiên cứu cho thấy có liên quan số nghiên cứu khơng tìm thấy mối liên quan 1.4 Những thơng số sinh hóa phản ánh chu chuyển xƣơng nam giới 1.4.1 Các dấu ấn chu chuyển xƣơng Q trình tạo hủy xương phóng thích số enzyme, protein, sản phẩm tạo thành hay phân hủy chất xương gọi chung dấu ấn chu chuyển xương 1.4.2 Dấu ấn tạo xƣơng Các dấu ấn tạo xương protein tạo thành tế bào tạo xương, nồng độ huyết chúng phản ánh hoạt động tạo xương Các dấu ấn tạo xương bao gồm: Osteocalcin, Phosphatase kiềm đặc hiệu cho xương, Propeptide N C procollagen típ 1.4.3 Dấu ấn hủy xƣơng Các dấu ấn hủy xương phản ánh thối hóa chất xương, đo huyết nước tiểu Hầu hết sản phẩm trình dị hóa collagen típ Có nhiều dấu ấn hủy xương dấu ấn hủy xương liên quan collagen (CTX NTX, hydroxydrolin, ydroxyprolin-glycosides, pyridinoline, deoxypyridinoline), dấu ấn hủy xương protein không liên quan collagen (bone sialoprotien, mảnh vỡ osteocalcin), enzym tế hủy xương (tartrate kháng acid phosphatase, cathepsins) 1.4.4 Vai trò dấu ấn chu chuyển xƣơng loãng xƣơng nam giới Các dấu ấn chu chuyển xương đánh giá q trình tạo xương hủy xương thơng qua đánh giá chuyển hóa xương chẩn đốn điều trị Trong thực hành lâm sàng, dấu ấn chu chuyển xương dùng để tiên lượng nguy gãy xương dùng để theo dõi điều trị chống loãng xương để đánh giá hiệu điều trị Chƣơng ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tƣợng nghiên cứu Nghiên cứu tiến hành nam giới ≥ 50 tuổi khoa Nội xương khớp, khoa Chấn thương Chỉnh hình, phòng khám Nội tổng quát Bệnh viện Chợ Rẫy phòng khám Lão khoa Bệnh viện Đại học Y Dược TPHCM từ tháng 1/2013 đến tháng 1/2017 Chúng thực khảo sát 214 đối tượng gồm 110 đối tượng thuộc nhóm lỗng xương 104 đối tượng khơng lỗng xương 2.1.2 Tiêu chuẩn nhận vào - Nhóm lỗng xương trị số T-score vị trí cổ xương đùi tồn xương đùi cột sống thắt lưng ≤ -2,5 - Nhóm khơng lỗng xương với trị số T-score vị trí (cổ xương đùi, tồn xương đùi, cột sống thắt lưng) > -2,5 2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ - Đối tượng không đồng ý tham gia nghiên cứu - Các đối tượng sử dụng thuốc chứa hormon sinh dục, thuốc chứa glucocorticoid, thuốc chống loãng xương, canxi, vitamin D, tiền chất vitamin D chất chuyển hoá vitamin D đối tượng nghi ngờ loãng xương thứ phát qua thăm khám lâm sàng, hỏi bệnh sử, tiền - Đối tượng nghiên cứu bất động lâu ngày - Đối tượng có chống định đo mật độ xương - Đối tượng không đo mật độ xương vùng CXĐ CSTL 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu cắt ngang phân tích có so sánh nhóm chứng 2.2.2 Cỡ mẫu Cơng thức tính cỡ mẫu: Dựa nghiên cứu tác giả Lormeau cỡ mẫu tối thiểu 102 đối tượng cho nhóm 2.2.3 Các bƣớc tiến hành nghiên cứu biến số nghiên cứu - Chọn đối tượng nghiên cứu - Hỏi tiền căn, thăm khám lâm sàng: tuổi thật, nghề nghiệp, hút thuốc lá, uống bia rượu, hoạt động thể lực, té ngã thân vòng 12 tháng, tiền sử gãy xương thân vòng năm, loại thuốc sử dụng, tiền sử gãy xương trước 45 tuổi người thân trực hệ - Đo chiều cao, cân nặng, tính BMI - Đo mật độ xương vị trí cột sống thắt lưng, cổ xương đùi, toàn xương đùi - Thu thập kết xét nghiệm: canxi, albumin, creatinin, phospho, vitamin D - Lấy máu xét nghiệm nồng độ hormon sinh dục (testosterone, estradiol, SHBG), dấu ấn chu chuyển xương (β-CTX, osteocalcin) - Tính tốn biến số: nồng độ testosterone tự do, nồng độ testosterone sinh khả dụng, số androgen tự do, nồng độ estradiol tự do, nồng độ estradiol sinh khả dụng, số estrogen tự theo công thức của Sodergard - Phân tích biến số phần mềm Stata 13.0 Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm dân số nghiên cứu Bảng 3.1 Đặc điểm nhân học đối tượng nghiên cứu Nhóm khơng LX (n = 104) Nhóm LX (n = 110) p 67,84 ± 11,51 68,24 ± 12,16 >0,05* 57 (54,8) 61 (55,5) >0,05β Chiều cao (m) 1,63 ± 0,57 1,63 ± 0,65 >0,05* Cân nặng (kg) 58,77 ± 9,82 57,63 ± 10,68 >0,05* 22,07 ± 3,51 21,64 ± 3,38 >0,05* Đặc điểm Tuổi (năm) TB±ĐLC Nghề nghiệp nông dân Thể trạng BMI (kg/m ) Bảng 3.2 Đặc điểm yếu tố nguy lỗng xương Nhóm khơng Nhóm LX Giá Đặc điểm LX (n = 104) (n = 110) trị p Hút thuốc 73 (70,2) 73 (66,4) >0,05α Uống bia rượu 29 (27,9) 33 (30,0) >0,05α Hoạt động thể lực 56 (53,9) 37 (33,6) 0,05β Gãy xương vòng năm (1,0) (6,4) >0,05β Nhìn chung, nhóm lỗng xương khơng lỗng xương khơng khác biệt yếu tố tuổi, BMI, hút thuốc lá, uống bia rượu, chức thận, vitamin D… 3.2 Đánh giá nồng độ hormon sinh dục, osteocalcin, β-CTX nam giới lỗng xƣơng, khơng lỗng xƣơng tƣơng quan nồng độ hormon sinh dục, osteocalcin, β-CTX với mật độ xƣơng 3.2.1 Đánh giá nồng độ hormon sinh dục, osteocalcin, β-CTX nam giới lỗng xƣơng khơng lỗng xƣơng Bảng 3.5 Đặc điểm nồng độ hormon sinh dục nhóm LX khơng LX Nhóm khơng LX Nhóm LX Đặc điểm Giá trị p (n = 104) (n = 110) Testosterone TP 469,52 ± 150,69 256,29 ± 124,64