Bệnh tiểu đường trên chó tại các quận huyện thành phố Cần Thơ

Chương 1: GIỚI THIỆU 1.1 Đặt vấn đề Bệnh tiểu đường trên chó đã được mô tả trong y tế thú y lần đầu tiên trên thế giới cách đây hơn 150 năm (1861) dưới dạng bệnh cảnh tiểu đường type 1, các bác sĩ thú y chẩn đoán bệnh bằng cách nếm nước tiểu của chó bệnh và phát hiện vị ngọt trong nước tiểu. Từ đó, các nhà khoa học đã đặt ra nhiều nghi vấn về nguyên nhân của căn bệnh. Cho đến năm 1893, Minkowski và Mirning đã tiến hành thí nghiệm cắt bỏ tuyến tụy của chó, tiếp tục theo dõi lâm sàng; tác giả đã khẳng định tiểu đường trên chó có liên quan đến tuyến tụy. Thời kỳ này cũng được mệnh danh là thời kỳ “kỷ nguyên khám phá insulin”. Năm 1921, Banting và Best đã chiết xuất thành công insulin và được ứng dụng rộng rãi trong việc điều trị bệnh tiểu đường trên nhân y và thú y (Minkowski, 1929). Từ những cơ sở trên kết hợp với sự phát triển vượt bậc của khoa học kỹ thuật công nghệ, các nhà nghiên cứu thú y đã kết luận rằng bệnh tiểu đường trên chó là một nhóm bệnh nội tiết. Nguyên nhân của bệnh là do thiếu hụt insulin nhiều hoặc ít thường đi kèm với tăng đề kháng insulin ở các mức độ khác nhau làm tăng đường huyết, tăng đường niệu gây nhiều biến chứng cấp và mãn tính (Catchpole et al., 2008; Watson, 2010; David, 2011) và làm ảnh hưởng xấu đến sức khỏe của con thú, sức khỏe, tinh thần cũng như kinh tế gia đình của người nuôi. Tiểu đường trên chó là một bệnh lý thường gặp nhất trong các bệnh rối loạn chuyển hóa và gia tăng đáng kể trong thời gian gần đây nhất là ở những quốc gia có nền công nghiệp đang phát triển (Louis, 2012). Cần Thơ là thành phố lớn của Miền Tây Nam bộ - trực thuộc Trung ương đang phát triển đổi mới và đô thị hóa. Đời sống người dân ngày càng được nâng cao, nhu cầu nuôi thú cưng giải trí cũng tăng theo và chó là loài động vật được lựa chọn hàng đầu vì chúng có thính và khứu giác nhanh nhẹn, tinh khôn và nhất là tính trung thành cao. Nếu trước đây người ta nuôi chó để giữ nhà, bắt chuột thì ngày nay người xem chó như là thành viên trong gia đình, chúng làm bạn với người già neo đơn, với trẻ em hoặc chúng được huấn luyện trở thành chiến sĩ thực hiện các vai trò nghiệp vụ. Ngoài ra, người ta còn nuôi chó để làm thú cảnh để kinh doanh và thể hiện đẳng cấp, phần lớn những giống chó này được du nhập từ nước ngoài có ngoại hình và bộ lông đẹp mắt. Từ đó, số lượng và chủng loại chó ở Cần Thơ gia tăng đáng kể. Thực tế, tổng đàn chó của Cần Thơ từ 36.467 con trong năm 2013 tăng lên 42.084 con trong năm 2014 (Chi cục Thú y Cần Thơ, 2014). Song song với sự gia tăng đó thì tình hình bệnh tật của chúng cũng có nhiều diễn biến phức tạp, đặc biệt là căn bệnh tiểu đường trên đàn chó nuôi. Việc quản lý cũng như phát hiện sớm và điều trị sớm bệnh tiểu đường trên chó có vai trò đặc biệt quan trọng trong dự phòng các biến chứng nặng nề là một việc làm hết sức cần thiết trong công tác thú y hiện nay. Tuy nhiên chưa có môt nghiên cứu nào để đánh giá tần suất lưu hành, các yếu tố nguy cơ, các tác hại của bệnh và những phác đồ điều trị phù hợp cho bệnh tiểu đường trên quần thể chó ở thành phố Cần Thơ. Với mong muốn thông qua nghiên cứu này, sẽ có chiến lược tư vấn về bảo vệ sức khỏe cho đàn chó nuôi nhằm giúp giảm thiểu số chó có nguy cơ mắc bệnh tiểu đường để từng bước giảm thiểu các biến chứng, giúp người nuôi hiểu rõ hơn về căn bệnh này, góp phần giảm bớt “gánh nặng bệnh tật” do hậu quả của bệnh tiểu đường trên chó gây ra cho người chăn nuôi. Từ đó, đề tài: “Bệnh tiểu đường trên chó tại các quận huyện thành phố cần Thơ” được tiến hành. 1.2 Mục tiêu chung của đề tài Xây dựng thang chuẩn nồng độ glucose, HbA1c (glycohemoglobin), insulin trong máu chó, xác định tần suất lưu hành, đánh giá mức độ biến chứng cũng như hiệu quả kiểm soát đường huyết bệnh tiểu đường trên đàn chó được nuôi dưỡng tại Thành phố Cần Thơ. 1.3 Ý nghĩa khoa học của luận án Kết quả nghiên cứu của luận án là nguồn tài liệu đầu tiên ở Việt Nam về bệnh tiểu đường trên chó, từ đó hỗ trợ tích cực cho các nhà thú y trong công tác chẩn đoán, tiên lượng và điều trị, đồng thời làm cơ sở khoa học cho những nghiên cứu sau. 1.4 Điểm mới của luận án Đây là công trình đầu tiên ở Việt Nam nghiên cứu một cách cơ bản có hệ thống bệnh tiểu đường trên chó đang được nuôi rộng rãi ở thành phố Cần Thơ. Từ đó, xây dựng được thang chuẩn glucose, HbA1c, insulin trong máu chó, xác định các triệu chứng lâm sàng, phân loại, xác định các biến chứng và chọn phác đồ phù hợp điều trị chó bệnh tiểu đường.

MỤC LỤC

MỤC TRANG

CHẤP THUẬN CỦA HỘI ĐỒNG i

LỜI CẢM TẠ ii

TÓM TẮT iii

ABSTRACT v

TRANG CAM KẾT KẾT QUẢ vii

MỤC LỤC viii

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT xvi

Chương 1: GIỚI THIỆU 1

Chương 2: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

2.1 Khái niệm bệnh tiểu đường 3

2.2 Lịch sử bệnh tiểu đường trên chó 3

2.3 Sinh lý bệnh tiểu đường 4

2.3.1 Sự hấp thu và chuyển hóa glucose 4

2.3.2 Sinh lý tụy nội tiết 5

2.3.3 Tác dụng của insulin 9

2.3.4 Rối loạn tiết insulin 11

2.4 Dịch tễ bệnh tiểu đường trên chó 11

2.5 Chẩn đoán bệnh tiểu đường trên chó 13

2.5.1 Dấu hiệu lâm sàng 13

2.5.2 Xét nghiệm 14

2.6 Phân loại bệnh tiểu đường trên chó 18

2.6.1 Tiểu đường thiếu insulin (Insulin deficiency diabetes - IDD) 18

2.6.1.1 Khái niệm 18

2.6.1.3 Cơ chế 19

2.6.2 Tiểu đường kháng insulin (Insulin resistance diabetes-IRD) 20

2.6.2.1 Khái niệm 20

2.6.2.3 Cơ chế 22

2.7 Những biến chứng của tiểu đường trên chó 24

2.7.1 Nhiễm keton 24

2.7.2 Đục thủy tinh thể 27

2.7.3 Bệnh lý thận tiểu đường 28

2.8 Thuốc điều trị 28

2.8.1 Thuốc uống 29

2.9 Tiên lượng 32

2.10 Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước 32

2.10.2 Tình hình nghiên cứu ngoài nước 33

2.10.2.1 Đánh giá chức năng tế bào β 33

2.10.2.2 Mô bệnh học 33

2.10.2.3 Dấu hiệu miễn dịch 34

2.10.2.4 Gen di truyền 34

2.10.2.5 Điều trị 35

Chương 3: NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37

3.1.1 Thời gian 38

3.1.2 Địa điểm 38

3.2 Đối tượng nghiên cứu 38

3.2.1 Giống chó 38

3.2.2 Nhóm tuổi 39

3.2.3 Nhóm trọng lượng cơ thể 39

2.2.4 Cách chọn chó khảo sát 40

3.3 Vật liệu thí nghiệm 41

3.4 Nội dung khảo sát 41

3.4.1 Nội dung 1 41

3.4.2 Nội dung 2 43

3.4.3 Nội dung 3 48

3.5 Phân tích thống kê 58

Chương 4: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 59

4.1 Xác định hằng số sinh hóa glucose, glycohemoglobin (HbA1c) và insulin trong máu chó khỏe 59

4.1.1 Giá trị trung bình chung của hằng số sinh hóa glucose, glycohemoglobin

(HbA1c) và insulin trên chó khỏe 59

4.1.2 Giá trị trung bình chung của hằng số sinh hóa glucose, insulin và HbA1c trên chó khỏe theo nhóm giống 60

4.1.3 Giá trị trung bình chung của hằng số sinh hóa glucose, glycohemoglobin (HbA1c) và insulin trên chó khỏe theo giới tính 61

4.1.4 Giá trị trung bình chung của hằng số sinh hóa glucose glycohemoglobin (HbA1c) và insulin trên chó khỏe theo tuổi 62

4.1.5 Giá trị trung bình của glucose, HbA1c và insulin trên chó khỏe theo nhóm trọng lượng 64

4.1.6 Xác định giá trị sinh hóa glycohemoglobin (HbA1c) và insulin trong máu chó tiểu đường 65

4.1.7 So sánh giá trị trung bình của glycohemoglobin (HbA1c) trên chó khỏe và chó tiểu đường 68

4.2 Tình hình bệnh tiểu đường trên chó được nuôi dưỡng ở thành phố Cần Thơ (TPCT) 70

4.2.1 Tình hình bệnh tiểu đường trên chó qua phương cách điều tra ngẫu nhiên tại hộ dân ở 9 quận huyên của TPCT 71

4.2.2 Tình hình bệnh tiểu đường trên chó qua điều tra ngẫu nhiên tại 4 phòng mạch thuộc đại bàn TPCT 72

4.2.3 Tình hình bệnh tiểu đường trên chó theo nhóm giống 72

4.2.4 Tình hình bệnh tiểu đường trên chó theo nhóm tuổi 73

4.2.5 Tình hình bệnh tiểu đường trên chó theo nhóm trọng lượng 74

4.2.5 Tình hình bệnh tiểu đường trên chó theo phương thức nuôi 75

4.2.6 Tình hình bệnh tiểu đường trên chó theo giới tính 76

4.2.7 Tình hình bệnh tiểu đường trên chó theo thể trạng cơ thể 77

4.2.8 Phân loại tiểu đường trên chó 82

4.2.9 Tóm lại 86

4.3 Xác định một số biến chứng trên chó tiểu đường thiếu insulin (IDD) và kháng insulin (IRD) 87

4.3.1 Tăng huyết áp trên chó tiểu đường 88

4.3.2 Đục thủy tinh thể trên chó tiểu đường 89

4.3.3 Tiểu đường thể keton trên chó trên tiểu đường 91

4.3.4 Bệnh thận trên chó trên tiểu đường 92

4.3.5 Bệnh gan trên chó tiểu đường 99

4.3.6 Tóm lại 104

4.4 Theo dõi hiệu quả điều trị trên chó tiểu đường trên chó 105

4.4.1 Đặc điểm chung của đối tượng tại thời điểm trước nghiên cứu 105

4.4.1.3 Kết quả điều trị tiểu đường tiền lâm sàng trên chó 109

4.4.2 Tóm lại 110

Chương 5: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 111

5.1 Kết luận 111

5.2 Đề nghị 112

TÀI LIỆU THAM KHẢO 113

PHỤ LỤC I 126

PHỤ LỤC II 141

PHỤ LỤC III 143

DANH MỤC HÌNH

2.3 Trình tự axit amin của proinsulin trên chó 8 2.4 Quá trình sinh tổng hợp insulin của tế bào β trong đảo tụy 9 2.5 Tác dụng của insulin đến tế bào cơ và tế bào mở 10 2.6 Sơ đồ cơ chế triệu chứng lâm sàng của bệnh tiểu đường 14

3.4 Dãy 5 mức hàm lượng đường trong nước tiểu 52 3.5 Dãy 5 mức hàm lượng keton trong nước tiểu 54 4.1 Biểu đồ tỷ lệ chó bệnh tiểu đường qua điều tra tại nhà hộ dân

nuôi chó trong 9 quận huyện ở TPCT

4.5 Vết thương không lành sau 7 ngày phẩu thuật cắt cắt bỏ tử cung

của chó tiểu đường, giới tính cái, giống Chihuahua, 6 năm tuổi

80

4.6 Vết thương không lành sau nhiều ngày do trầy sướt trên chó

tiểu đường, giới tính đực, giống Ta, 11 năm tuổi

80

4.7 Chó tiểu đường, mất nước độ 12%, giới tính cái, giống Fox,

8 năm tuổi

80

4.8 Chó tiểu đường, giới tính cái, giống Ta (Cỏ), 10 năm tuổi mất

nước nghiêm trọng, hôn mê, hơi thở có mùi keton

80

4.9 Biểu đồ nồng glucose niệu trên chó tiểu đường lâm sàng 86

1.11 Mắt của chó tiểu đường, giống chó Ta, giới tính đực, 10 năm

tuổi, bị đục thủy tinh thể (ĐTTT) ở giai đoạn đầu

90

4.12 Mắt của chó tiểu đường, chó cái, giống Bắc Kinh, 9 năm tuổi,

bị ĐTTT giai đoạn sau

90

4.13 Mắt của chó đực, giống Nhật, 7 năm tuổi, ĐTTT kèm Tăng

huyết áp và nhiễm keton

3.6 Phân loại bệnh tiểu đường trên chó theo cơ chế sinh bệnh 48

3.8 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh thận trên sinh lý, sinh hóa nước tiểu

của chó theo tiêu chuẩn của Osborne (1999)

51

3.9 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh thận trên cặn nước tiểu của chó

theo tiêu chuẩn của Osborne (1999)

51

3.10 Chỉ tiêu sinh hóa máu theo dõi bệnh lý trên hệ tiết niệu của chó 51

3.12 Tiêu chuẩn chẩn đoán tiểu đường thể keton 54

3.14 Quy trình theo dõi hiệu quả điều trị bệnh tiểu đường trên chó 57

4.1 Trung bình chung của hằng số sinh hóa glucose, HbA1c và

insulin trên chó khỏe

59

4.2 Trung bình chung của glucocse, HbA1c và insulin trên chó

khỏe theo nhóm giống

4.5 Trung bình nồng độ hằng số glucose, HbA1c và insulin trên chó

khỏe theo nhóm trọng lượng

64

4.6 Trung bình hằng số glucose, HbA1c và insulin trên chó tiểu

chó khỏe và chó tiểu đườn

4.8 Tỷ lệ bệnh tiểu đường trên chó được nuôi dưỡng ở TPCT 70 4.9 Tỷ lệ chó tiểu bệnh tiểu đường theo nhóm giống 73 4.10 Tỷ lệ chó tiểu bệnh tiểu đường theo nhóm tuổi 73 4.11 Tỷ lệ chó tiểu bệnh tiểu đường theo nhóm trọng lượng 75 4.12 Tỷ lệ chó tiểu bệnh tiểu đường theo phương thức nuôi 75 4.13 Tỷ lệ chó tiểu bệnh tiểu đường theo giới tính 76 4.14 Tỷ lệ các triệu chứng lâm sàng trên chó tiểu đường 79 4.15 Tỷ lệ chó tiểu đường tiền lâm sàng và tiểu đương lâm sàng 82 4.16 Tỷ lệ chó tiểu tiểu đường theo cơ chế sinh bệnh 83 4.17 Tỷ lệ chỉ tiêu sinh hóa máu và trên chó tiểu đường lâm sàng 84 4.18 Tỷ lệ chó cao huyết áp trên tiểu đường thiếu insulin và kháng

4.20 Tỷ lệ tiểu đường thể keoton trên chó trên tiểu đường thiếu

insulin và tiểu đường kháng insulin

4.23 Tần suất xuất hiện các loại tế bào, trụ niệu nằm ngoài mức sinh

lý trên chó tiểu đường thiếu insulin và tiểu đường kháng insulin

95

4.24 Tỷ lệ chó với bệnh lý thận tiểu đường có chỉ tiêu sinh lý, sinh

hóa máu nằm ngoài mức sinh lý bình thường

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

AAHA American Animal Hospital

Association

Hiệp hội bệnh viện thú y

Mỹ ACVIM American College of Veterinary

Internal Medicine

Nội khoa thú y – Mỹ

ADA American Diabetes Association Hiệp hội tiểu đường Mỹ

ADP Adenosine diphosphate

ATP Adenosine triphosphate

BCS Body condition score Chỉ số cơ thể

BGCS Blood Gulch Chronicles

CTLA4 cytotoxic

FOXP3 Forkhead box

FFA Free fatty acid, a fatty acid Mỡ tự do

GHB Glycosylated hemoglobin Hemoglobin bị glycol hóa

IDD Insulin deficiency diabetes Tiểu đường thiếu insulin IRD Insulin resistance diabetes Tiểu đường kháng insulin IL-1β Interleukin-1 beta

IDF International Diabetes Federation Liên đoàn bệnh tiểu đường

Quốc tế ICA Islet cell Antibody Kháng thể tế bào đảo tụy JVIM Journal of Veterinary Internal

Medicine

Tạp chí Nội khoa Thú y

NADH Nicotinamide adenine

dinucleotide NADP Nicotinamide adenine

dinucleotide phosphate NIDDM Non insulin-dependent diabetes

inhibitor-1 SNPS Single Nucleotide Polymorphism Đa hình nucleotitide đơn TNF Tumor necrosis factor Yếu tố hoại tử khối u TPN Triphosphopyridine nucleotide

URS 10 Urine reagient strip 10 Que thử nước tiểu 10 WHO World Organation Tổ chức y tế thế giới

Chương 1: GIỚI THIỆU 1.1 Đặt vấn đề

Bệnh tiểu đường trên chó đã được mô tả trong y tế thú y lần đầu tiên trên thế giới cách đây hơn 150 năm (1861) dưới dạng bệnh cảnh tiểu đường type 1, các bác sĩ thú y chẩn đoán bệnh bằng cách nếm nước tiểu của chó bệnh và phát hiện vị ngọt trong nước tiểu Từ đó, các nhà khoa học đã đặt ra nhiều nghi vấn về nguyên nhân của căn bệnh Cho đến năm 1893, Minkowski và Mirning đã tiến hành thí nghiệm cắt bỏ tuyến tụy của chó, tiếp tục theo dõi lâm sàng; tác giả đã khẳng định tiểu đường trên chó có liên quan đến tuyến tụy Thời kỳ này cũng được mệnh danh là thời kỳ “kỷ nguyên khám phá insulin” Năm 1921, Banting và Best đã chiết xuất thành công insulin và được ứng dụng rộng rãi trong việc điều trị bệnh tiểu đường trên nhân y và thú y (Minkowski, 1929) Từ những cơ sở trên kết hợp với sự phát triển vượt bậc của khoa học kỹ thuật công nghệ, các nhà nghiên cứu thú y đã kết luận rằng bệnh tiểu đường trên chó là một nhóm bệnh nội tiết Nguyên nhân của bệnh là

do thiếu hụt insulin nhiều hoặc ít thường đi kèm với tăng đề kháng insulin ở các mức độ khác nhau làm tăng đường huyết, tăng đường niệu gây nhiều biến

chứng cấp và mãn tính (Catchpole et al., 2008; Watson, 2010; David, 2011) và

làm ảnh hưởng xấu đến sức khỏe của con thú, sức khỏe, tinh thần cũng như kinh tế gia đình của người nuôi Tiểu đường trên chó là một bệnh lý thường gặp nhất trong các bệnh rối loạn chuyển hóa và gia tăng đáng kể trong thời gian gần đây nhất là ở những quốc gia có nền công nghiệp đang phát triển (Louis, 2012)

Cần Thơ là thành phố lớn của Miền Tây Nam bộ - trực thuộc Trung ương đang phát triển đổi mới và đô thị hóa Đời sống người dân ngày càng được nâng cao, nhu cầu nuôi thú cưng giải trí cũng tăng theo và chó là loài động vật được lựa chọn hàng đầu vì chúng có thính và khứu giác nhanh nhẹn, tinh khôn

và nhất là tính trung thành cao Nếu trước đây người ta nuôi chó để giữ nhà, bắt chuột thì ngày nay người xem chó như là thành viên trong gia đình, chúng làm bạn với người già neo đơn, với trẻ em hoặc chúng được huấn luyện trở thành chiến sĩ thực hiện các vai trò nghiệp vụ Ngoài ra, người ta còn nuôi chó

để làm thú cảnh để kinh doanh và thể hiện đẳng cấp, phần lớn những giống chó này được du nhập từ nước ngoài có ngoại hình và bộ lông đẹp mắt Từ đó,

số lượng và chủng loại chó ở Cần Thơ gia tăng đáng kể Thực tế, tổng đàn chó của Cần Thơ từ 36.467 con trong năm 2013 tăng lên 42.084 con trong năm

2014 (Chi cục Thú y Cần Thơ, 2014) Song song với sự gia tăng đó thì tình hình bệnh tật của chúng cũng có nhiều diễn biến phức tạp, đặc biệt là căn bệnh tiểu đường trên đàn chó nuôi

Việc quản lý cũng như phát hiện sớm và điều trị sớm bệnh tiểu đường trên chó có vai trò đặc biệt quan trọng trong dự phòng các biến chứng nặng nề

là một việc làm hết sức cần thiết trong công tác thú y hiện nay Tuy nhiên chưa có môt nghiên cứu nào để đánh giá tần suất lưu hành, các yếu tố nguy cơ, các tác hại của bệnh và những phác đồ điều trị phù hợp cho bệnh tiểu đường trên quần thể chó ở thành phố Cần Thơ Với mong muốn thông qua nghiên cứu này, sẽ có chiến lược tư vấn về bảo vệ sức khỏe cho đàn chó nuôi nhằm giúp giảm thiểu số chó có nguy cơ mắc bệnh tiểu đường để từng bước giảm thiểu các biến chứng, giúp người nuôi hiểu rõ hơn về căn bệnh này, góp phần giảm bớt “gánh nặng bệnh tật” do hậu quả của bệnh tiểu đường trên chó gây ra

cho người chăn nuôi Từ đó, đề tài: “Bệnh tiểu đường trên chó tại các quận huyện thành phố cần Thơ” được tiến hành

1.2 Mục tiêu chung của đề tài

Xây dựng thang chuẩn nồng độ glucose, HbA1c (glycohemoglobin), insulin trong máu chó, xác định tần suất lưu hành, đánh giá mức độ biến chứng cũng như hiệu quả kiểm soát đường huyết bệnh tiểu đường trên đàn chó được nuôi dưỡng tại Thành phố Cần Thơ

1.3 Ý nghĩa khoa học của luận án

Kết quả nghiên cứu của luận án là nguồn tài liệu đầu tiên ở Việt Nam về bệnh tiểu đường trên chó, từ đó hỗ trợ tích cực cho các nhà thú y trong công tác chẩn đoán, tiên lượng và điều trị, đồng thời làm cơ sở khoa học cho những nghiên cứu sau

1.4 Điểm mới của luận án

Đây là công trình đầu tiên ở Việt Nam nghiên cứu một cách cơ bản có hệ thống bệnh tiểu đường trên chó đang được nuôi rộng rãi ở thành phố Cần Thơ

Từ đó, xây dựng được thang chuẩn glucose, HbA1c, insulin trong máu chó, xác định các triệu chứng lâm sàng, phân loại, xác định các biến chứng và chọn phác đồ phù hợp điều trị chó bệnh tiểu đường

Chương 2: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 Khái niệm bệnh tiểu đường

Bệnh tiểu đường là một hội chứng có đặc tính biểu hiện là tăng đường huyết mãn tính do hậu quả của việc thiếu hụt hoặc mất hoàn toàn insulin hoặc

do có liên quan đến sự suy yếu trong bài tiết và trong quá trình hoạt động của insulin (WHO, 1999)

Theo AAHA (2010), bệnh tiểu đường trên chó là một nhóm các bệnh chuyển hóa có đặc điểm là tăng đường huyết, hậu quả của sự thiếu hụt bài tiết insulin, khiếm khuyết trong hoạt động của insulin hoặc cả hai Tăng đường huyết mãn tính thường kết hợp với sự hủy hoại, sự rối loạn chức năng và sự suy yếu chức năng của nhiều cơ quan đặc biệt là mắt, thận, thần kinh, tim và mạch máu

Bệnh tiểu đường là một rối loạn mãn tính của quá trình chuyển hóa carbohydrate do thiếu insulin tương đối hoặc tuyệt đối Hầu hết các trường hợp tự phát bệnh tiểu đường xảy ra ở chó trung niên và lớn tuổi Tỷ lệ chó cái mắc bệnh tiểu đường cao gấp đôi chó đực và bệnh xảy ra trên tất cả các giống chó nhưng xảy ra thường hơn trên một số giống chó nhỏ con như: Poodles Miniature, Dachshunds, Schnauzers và Cairn Terrier (The Merck, 2010)

2.2 Lịch sử bệnh tiểu đường trên chó

Tiểu đường tự phát trên chó đã được mô tả sớm nhất vào năm 1861 Trong năm này có hai báo cáo, một là báo cáo của Leblanc (1861), tác giả phát hiện 1 chó 15 tuổi, giống Petit Griffon; một báo cáo khác của Thiernesse (1861), tác giả báo cáo một con chó giống Sighthound, 6 năm tuổi bị bệnh tiểu đường Trong giai đoạn này, để chẩn đoán được bệnh tiểu đường trên chó, bác

sĩ thú y đã nếm thử nước tiểu của con chó bệnh tiểu đường và phát hiện vị ngọt Khoảng hơn 30 năm sau, vào năm 1892, Frohner đã báo cáo có 5 trường hợp chó mắc bệnh tiểu đường, tác giả đã ước tính tần số chó mắc bệnh tiểu đường là 1:10.000 con chó trong bệnh viện thú y của tác giả (Fall, 2009) Một năm sau đó, vào năm1893, hai tác giả Minkowski và Mering đã thực hiện thí nghiệm bằng cách hủy bỏ tuyến tụy của con chó và theo dõi các biểu hiện lâm sàng của chúng Kết quả là cả 2 tác giả đều phát hiện ra rằng tuyến tụy có liên quan đến bệnh tiểu đường và lúc này được mệnh danh là thời kỳ “kỷ nguyên khám phá insulin” Thừa kế thành tựu khoa học trên, vào năm 1921, Banting

và Best đã chiết xuất thành công insulin và được ứng dụng rộng rãi trong công tác điều trị bệnh tiểu đường trong nhân y và thú y (Minkowski, 1929)

Một khoảng thời gian dài không thấy xuất hiện những báo cáo về bệnh tiểu đường trên chó Mãi cho đến năm 1960 thì Krook (1960) và Wilkinson (1960) đã báo cáo về bệnh tiểu đường trên chó có nguồn gốc từ Vương Quốc Anh và Thụy Điển, cả 2 tác giả cho rằng tiểu đường xảy ra chủ yếu ở chó lớn tuổi và chó cái mắc bệnh tiểu đường gấp 3 lần chó đực Campbell (1958) và Wilkinson (1960) cũng kết luận phần lớn chó cái có đường huyết tăng cao trong thời kỳ động dục, tác giả đề nghị thiến chó cái là biện pháp hữu hiệu giảm tỷ lệ bệnh tiểu đường trên chó cái Trong một nghiên cứu khác của Wilkinson (1960), tác giả xác định có năm giống chó mắc bệnh tiểu đường với

tỷ lệ cao bao gồm Dachshund, Spaniel, Poodle, Fox Terrier và Cairn Terrier Tuy nhiên, vào năm 1975, Foster đã báo cáo với một kết quả đối lập, tác giả cho rằng tỷ lệ bệnh tiểu đường trên chó hầu như không phụ thuộc vào giới tính Đây cũng là một vấn đề để chúng ta cần nghiên cứu và thảo luận

Một mốc lịch sử quan trọng trong bệnh lý tiểu đường trên chó là sự khám phá hormone progesterone gây tăng trưởng tuyến vú có liên quan đến bệnh

tiểu đường; khám phá này do Eigenmann (1983) và Selman (1994) công bố

Kéo dài suốt một thập niên, bệnh tiểu đường trên chó được nhiều nhà khoa học quan tâm hơn về nguyên nhân gây bệnh Vì thế, có khá nhiều nghiên cứu được công bố chủ yếu tập trung vào tự kháng thể DLA và công nghệ gen (Kennedy, 2006; Short, 2007; Davison, 2008; Short, 2012)

2.3 Sinh lý bệnh tiểu đường

2.3.1 Sự hấp thu và chuyển hóa glucose

Glucose là nguồn cung cấp năng lượng cho các mô để duy trì sự sống trên động vật Cơ thể hấp thụ glucose theo 2 con đường, hấp thu trực tiếp từ nguồn thức ăn được ăn vào và hấp thu gián tiếp từ các acid amin thông qua quá trình tân tạo glucose Lượng glucose được tiêu thụ hàng ngày chủ yếu cung cấp cho các hoạt động của não bộ (75%) thông qua con đường hiếu khí Phần còn lại (25%) cung cấp cho các hoạt động của hồng cầu, cơ xương và cơ tim Khi lượng glucose trong máu tăng lên thì nó được tích lũy ở gan dưới dạng glycogen và là chất dự trữ chính của đường trong máu, một phần dự trữ trong cơ, một phần trong thận và ruột, glycogen ở cơ gấp 2 lần ở thận Khi cơ

thể mệt mỏi, dấu hiệu của sự thiếu glucose, thì glycogen sẽ bị phân giải (Wood and Trayhurn, 2003)

Sự hấp thu của glucose và galactose ở ruột non: Từ lòng ruột, glucose và galactose được vận chuyển qua diềm bàn chải vào tế bào biểu mô theo cơ chế vận chuyển tích cực thứ phát Protein mang sẽ gắn một với glucose và một với ion Na+ Chỉ khi cả glucose và ion Na+ đã được gắn vào protein mang thì protein này mới thay đổi hình dạng để đưa cả Na+ và glucose này vào bên trong tế bào biểu mô ruột Năng lượng để vận chuyển (tức là năng lượng cần cho sự thay đổi hình dạng của protein mang) là do sự chênh lệch nồng độ ion

Na+ giữa lòng ruột và tế bào biểu mô Có nghĩa là khi Na+ khuếch tán từ lòng ruột vào tế bào, nó sẽ kéo theo glucose đi cùng với nó Cơ chế này được gọi là

sự đồng vận chuyển với Na+ của glucose hoặc cơ chế vận chuyển tích cực thứ phát (Mueckler, 1994) Khi nồng độ glucose ở trong tế bào tăng cao, glucose

sẽ khuếch tán qua màng đáy bên của tế bào biểu mô để vào máu theo cơ chế khuyếch tán thụ động qua màng kép của tế bào nhờ chất vận chuyển glucose 4 (GLUT4) GLUT4 nằm trong màng tế bào chất, khi hàm lượng glucose trong máu tăng cao, insulin sẽ gắn vào thụ thể trên bề mặt tế bào và truyền tín hiệu kích thích tế bào và làm tăng GLUT4 ở bề mặt tế bào, do đó làm tăng sự hấp thu glucose (Wright, 2001) Ngoài ra glucose còn được vận chuyển và hấp thu trong ống thận nhờ vào bơm Na+/K+ được tăng cường (facilitated) Tốc độ hấp thu tối đa của glucose vào khoảng 120 g/giờ (Zhao and Keating, 2007)

2.3.2 Sinh lý tụy nội tiết

Tụy tạng là một tuyến nhỏ nằm ở phần lưng của xoang bụng, nằm trong khung tá tràng, sau dạ dày, có màu vàng và mang một số điểm tương đồng với tuyến nước bọt Tuyến tụy của chó có hình chữ V, gồm 2 nhánh (thùy trái và thùy phải) hợp lại làm thành một góc nhọn ở sau hạ vị Tụy gồm có ba phần: đầu tụy, đuôi tụy và thân tụy Đầu tụy nằm sát đoạn tá tràng D2 và đuôi tụy kéo dài đến sát lách Ống tụy còn gọi là ống Wirsung là một ống nằm dọc suốt chiều dài của tụy và dẫn lưu dịch tụy đổ vào đoạn D2 của tá tràng Chỗ ống tụy nối vào tá tràng gọi là bóng Vater Ống mật chủ thường kết hợp với ống tụy tại hoặc gần bóng Vater Theo một số tài liệu, nơi đổ ra của ống tụy và ống túi mật là cùng một nơi nên vị trí đó gọi là cơ vòng Oddi Có 2 ống tụy tạng: Ống nhỏ đổ vào tá tràng chung với ống chính dẫn mật hay gần ống chính dẫn mật, ống lớn đổ vào tá tràng cách xa về phía sau hạ vị 3 - 5cm Cấu tạo đại thể tụy tạng của chó được thể hiện trong hình 2.1

Hình 2.1: Cấu tạo đại thể tuyến tụy chó (Dirk, 2015)

Theo Dirk (2015), Tụy nội tiết nằm trong nhu mô của tụy ngoại tiết là các nhóm nhỏ tế bào gọi là tiểu đảo tụy hay tiểu đảo Langerhans Mỗi tuyến tuỵ gồm từ 1-2 triệu tiểu đảo Langerhans Mỗi tiểu đảo Langerhans chỉ có vài nghìn tế bào Các tiểu đảo này là phần nội tiết của tuyến tụy có chức năng tiết các hóc môn quan trọng là insulin, glucagon, và các hóc môn khác Các tiểu đảo tụy chứa bốn loại tế bào chính bao gồm 20% tế bào α bài tiết glucagon gây tăng đường huyết; Khoảng 60-70% tế bào β bài tiết insulin gây hạ đường huyết; 5%Tế bào δ bài tiết somatostatin điều hòa bài tiết insulin và glucagon

và tế bào PP bài tiết hormon chưa rõ chức năng được gọi là polypeptid tụy Bốn loại tế bào này phân biệt bằng cấu tạo, hình thái và tính chất bắt màu khi nhuộm Tiểu đảo Langerhans thường ở gần mạch máu, đổ vào tĩnh mạch cửa Thần kinh tụy là một nhánh của dây thần kinh X

Thí nghiệm cắt bỏ tuyến tuỵ, trường hợp nhược năng tuyến, gây rối loạn chuyển hóa glucid, lipid và protein, con vật sút cân, ăn khỏe, uống khỏe (khát), tiểu nhiều, pH giảm (ngả về acid) Đường huyết tăng cao đến 5-6%, hàm lượng đường trong nước tiểu cũng tăng tới 20- 30g/24giờ Glycogen dự trữ giảm, gọi là hội chứng tiểu đường (Diabet) Chuyển hóa lipid ngưng ở các giai đoạn trung gian (hậu quả của rối loạn chuyển hóa glucid), lipid và cholesterol huyết tăng, xuất hiện các thể cetonic, máu nhiễm acid mạnh Rối loạn chuyển hóa glucid và lipid làm thiếu năng lượng cung cấp, cơ thể phải huy động protein để bù đắp làm teo cơ, gầy, cân bằng nitơ âm Trường hợp

Thùy trái tuyến tụy Thùy phải

tuyến tụy

Thùy trái tuyến tụy Ống tụy phụ

Thùy phải tuyến tụy

Thùy trái tuyến tụy

ghép tuyến hoặc tiêm insulin ở con vật bị cắt bỏ tuyến, các hiện tượng trên giảm và biến mất sau vài giờ (Trịnh Hữu Hằng,2007)

Hình 2.2: Vi thể tuyến tụy của chó

A: Tế bào của tụy ngoại tiết; E: tế bào nội tiết của đảo langerhans ( Xenoulis P., 2008)

2.3.2.1 Sinh tổng hợp insulin

Insulin được cấu tạo bởi hai chuỗi polypeptid, nối với nhau bằng cầu nối disulfua, có 51 acid amin, trọng lượng phân tử 5.808 dalton Khi hai chuỗi này tách ra thì hoạt tính sẽ bị mất

Insulin được tổng hợp từ tế bào β ở lưới nội bào tương qua 2 lần tiền chất: Preproinsulin, đến proinsulin Proinsulin tách thành insulin và C-peptid ở lưới golgi (Huang, 2009) Tuy nhiên khoảng 1/6 vẫn nằm dưới dạng proinsulin

và không có hoạt tính sinh học (Daniel, 1999) Trình tự acid amin của proinsulin khác nhau giữa các loài Chuỗi acid amin của proinsulin trong cơ thể chó được thể hiện trong Hình 2.2, có dấu hiệu cho thấy sự khác biệt với trình tự của con người Các chất chuyển hóa glucose kích thích sinh tổng hợp insulin Khoảng một giờ sau khi sự gia tăng glucose huyết thanh, việc sản xuất insulin sẽ đạt tối đa, với nồng độ tăng gấp 10 đến 20 lần so với mức bình thường (Guest, 1989)

Trong máu, insulin hoàn toàn ở dạng tự do; thời gian bán huỷ là 6 phút

và bài xuất ra khỏi máu sau 10-15 phút Ngoại trừ lượng insulin gắn với receptor ở tế bào đích, lượng insulin còn lại bị insulinase phân huỷ ở trong gan, thận, cơ và các mô khác Nồng độ insulin lúc đói ở chó là 5-20 µIU/ml (Tobin, 1999)

Đảo tụy

Tế bào

α

Nang ngoại

tiết

Tế bào

δ

Tế bào β

Hình 2.3: Trình tự acid amin của proinsulin trên chó

Các acid amin đánh dấu màu đỏ khác nhau giữa chó và con người, đường thẳng chỉ ra điểm phân

- Dưới tác dụng của men glucokinase gây phosphoryl hóa glucose tạo thành glucose 6-phosphat

- Glucose 6-phosphat lập tức được chuyển hóa để tạo năng lượng chuyển ADP thành ATP khiến cho tỷ số ATP/ADP gia tăng (Clases, 2004)

- Sự gia tăng tỷ số ATP/ADP làm các kênh KATP đóng lại và gây ra sự khử cực ở màng tế bào ß Điều này làm cho kênh Ca2+ dạng L, phụ thuộc điện thế mở ra cho Ca2+ đi vào tế bào làm tăng Ca2+ nội bào, gây hiện tượng phóng thích các hạt bài tiết chứa insulin khỏi tế bào (Ronit, 2006)

Hình 2.4: Quá trình sinh tổng hợp insulin của tế bào β trong đảo tụy (Fall, 2009)

2.3.3 Tác dụng của insulin

Tác dụng của insulin trên các mô đích trong cơ thể như mô cơ, gan, mô

mỡ chủ yếu là điều hòa sự biến dưỡng các chất đường, chất đạm và chất béo (Daniel, 1999)

2.3.3.1 Tác dụng trên gan

Insulin có hai tác dụng trên gan là tác dụng đồng hóa và dị hóa Tác dụng đồng hóa là insulin kích thích sự tổng hợp, dự trữ glycogen đồng thời ức chế

sự thoái giáng glycogen Nó cũng ức chế quá trình tân sinh đường và kích thích sự ly giải glucose Tác dụng dị hóa là insulin ức chế sự ly giải glycogen,

sự sinh ceton và sự tân sinh đường (Saltiel and Kahn, 2001)

2.3.3.2 Tác dụng ở cơ

Insulin kích thích sự tổng hợp chất đạm bằng cách tăng sự chuyên chở acid amin cũng như kích thích sự tổng hợp protein ở ribosom Ngoài ra insulin

cũng kích thích sự tổng hợp glycogen để thay thế cho lượng glycogen tiêu hao khi co cơ (Saltiel and Kahn, 2001)

2.3.5.3 Tác dụng tại mô mỡ

Insulin kích thích sự tổng hợp triglycerid trong tế bào mô mỡ bằng nhiều

cơ chế Sơ đồ tác dụng của insulin được trình bày ở hình 2.4

Hình 2.5: Tác dụng của insulin đến tế bào cơ và tế bào mỡ (Fall, 2009)

FFA: free fatty acids

a Insulin cảm ứng sự sản xuất men lipoprotein lipase (men này gắn vào nội mạc mao mạch trong mô mỡ và mạch máu) có tác dụng thủy phân

triglycerid trong các tiểu phân tử lipoprotein lưu thông (Arthur et al., 2006)

b Tăng sự chuyển chở glucose vào tế bào mỡ, insulin cũng tăng cung cấp alpha glycerol phosphate, chất dùng trong sự este hóa acid béo thành triglycerid Insulin ức chế sự thủy phân triglycerid dự trữ trong tế bào bằng cách ức chế men lipase nhạy cảm với hormone (Vinay, 2005)

2.3.4 Rối loạn tiết insulin

Rối loạn tiết insulin do suy chức năng tế bào β của tuyến tụy; ở giai đoạn đầu của sự tăng glucose trong máu thì nồng độ insulin trong máu tăng hoặc bình thường, đến giai đoạn sau khi glucose trong máu lớn hơn 180 mg/dl (10 mmol/L) các rối loạn chức năng tiết insulin của tế bào β thể hiện rõ rệt Khi glucose trong máu tăng insulin được tiết ra rất chậm so với mức đường huyết Nếu glucose máu tiếp tục tăng, lượng insulin lúc này không những không tăng

mà sẽ giảm xuống từ từ Tóm lại rối loạn tiết insulin có hai tính chất cơ bản:

- Chu kỳ tiết insulin bị biến mất cũng như mất đỉnh tiết sớm của insulin

- Bất thường về cấu trúc của insulin (cả về số lượng lẫn chất lượng) Thành phần proinsulin nhiều hơn (20-40%) so với người bình thường trong khi hoạt tính sinh học thấp hơn so với insulin (<10%) (Porte and Kahn, 1995)

2.4 Dịch tễ bệnh tiểu đường trên chó

Tiểu đường là một trong những rối loạn nội tiết phổ biến ở chó, với các triệu chứng lâm sàng là ăn nhiều, uống nhiều, tiểu nhiều và giảm cân nhanh Wilkinson (1960) và Mattheeuws (1984), đã ước tính có khoảng từ 0,0005% đến 1,5% chó bệnh tiểu đường trên thế giới Guptill (2003), đã phân tích các cơ sở dữ liệu y tế thú y (1970-1999) về bệnh tiểu đường trên chó được điều tra tại luân Đôn của Vương quốc Anh, tác giả ghi nhận (n = 46.593) và thấy rằng 0,32% (n = 151) bị tiểu đường Tỷ lệ chó bệnh tiểu đường được khám và chữa trị tại bệnh viện thú y ở Bắc Mỹ tăng từ 19 trường hợp đến 64 trường hợp trên 10.000 trong vòng 30 năm qua (Guptill, 2003) Từ đó, cho thấy, tỷ lệ mắc bệnh tiểu đường đã tăng lên trên loài chó cũng như trên con người Ngoài ra, sự gia tăng này có thể do sự cải tiến trong chẩn đoán và quản

lý bệnh tiểu đường tại các bệnh viện thú y và các bác sĩ thú y Những yếu tố liên quan đến bệnh tiểu đường trên chó cũng được các nhà nghiên cứu thú y trên thế giới quan tâm Vào năm 1982, Marmor đã cho rằng bệnh tiểu đường thường xảy ra ở chó từ 5 đến 12 năm tuổi, tuổi trung bình là 9 năm tuổi, có thể nói bệnh tiểu đường trên chó là căn bệnh của chó trung niên và chó già Tác giả kết luận rằng bệnh tiểu đường không phổ biến ở chó con Trong nghiên cứu tác giả đã thể hiện trên tổng số 500 chó mắc bệnh tiểu đường thì chỉ có 9 trường hợp dưới 12 tháng tuổi Khá nhiều tác giả cho rằng yếu tố di truyền là một trong những yếu tố nguy cơ liên quan đến bệnh tiểu đường Qua nghiên cứu hồ sơ y tế thú y của 24 bệnh viện thú y tại Bắc Mỹ với tổng số 6.000 con

chó bị bệnh tiểu đường thì các giống chó có tỷ lệ mắc bệnh cao được trình bày lần lược như sau: Miniature Schnauzer, Bichon Frise, Miniature Poodle, Samoyed và Cairn Terrier (Guptill, 2003) Thêm vào đó, Các nhà khoa học nước Anh cũng công bố tiểu đường trên chó liên quan đến giống (Davison, 2004) Kennedy (2003) đã chứng minh được MHC là gen liên quan đến sự di truyền trên chó tiểu đường Giống chó có nguy cơ bệnh tiểu đường tiểu đường cao được trình bày trong Bảng 2.1

Bảng 2.1: Tỷ lệ giống chó mắc bệnh tiểu đường ở Anh

Ngoài ra, yếu tố về mùa cũng liên quan đến tiểu đường trên chó (Davison, 2004) Một số nghiên cứu đã cho thấy vào mùa đông chó mắc bệnh tiểu đường nhiều hơn các mùa khác trong năm (Davison, 2005) trong khi các nghiên cứu khác báo cáo tiểu đường trên chó không có khuynh hướng theo mùa (Marmor, 1982; Guptill, 2003)

Những nghiên cứu tương tự trước đây cũng đã được báo cáo tại Mỹ là bệnh tiểu đường type 1 trên chó giống như tiểu đường type 1 trên người Một điều đáng được quan tâm là tiểu đường trên chó và trên người xuất hiện nhiều vào mùa thu (Atkins, 1987; Hyoty, 2002)

2.5 Chẩn đoán bệnh tiểu đường trên chó

2.5.1 Dấu hiệu lâm sàng

Một số dấu hiệu lâm sàng của bệnh tiểu đường trên chó phụ thuộc vào thời gian mắc bệnh cũng như sự tiến triển của bệnh, tính chất và mức độ nghiêm trọng của việc tăng đường huyết kéo dài dẫn đến rối loạn chức năng

của các nội quan khác trong cơ thể (Reusch et al., 2010; AAHA, 2010; The

Merck, 2010; Davison, 2012; Rand, 2012; Nelson, 2015)

2.5.1.1 Tiểu đường tiền lâm sàng

Trên những con chó đang ở giai đoạn đầu của của bệnh tiểu đường, xuất hiện ở những con chó khỏe mạnh, có trọng lượng ổn định, và thường chỉ được phát hiện sau khi xét nghiệm máu để thăm dò bệnh khác hay còn gọi là tiểu

đường tiền lâm sàng (Reusch et al., 2010; AAHA, 2010; David, 2010; Rucinsky et al., 2010; Davison, 2012; Rand, 2012; Nelson, 2015)

2.5.1.2 Tiểu đường lâm sàng

Tiểu đường lâm sàng được chẩn đoán trên cơ sở đường niệu kéo dài và tăng đường huyết kéo dài (ĐH >180 mg/dL) Xuất hiện triệu chứng lâm sàng khá rõ ràng như ăn nhiều, uống nhiều, tiểu nhiều, sụt cân, đôi khi xuất hiện dấu hiệu toàn thân, bệnh do hiện tượng ketoacidosis (DKA), chẳng hạn như chán ăn, mất nước, ói mửa, có thể hôn mê, suy nhược, thể trạng kém, đục thủy

tinh thể, (AAHA, 2010; Reusch et al., 2010, Davison, 2012a; Rand, 2012;

Rand, 2013; Nelson, 2015; Reusch, 2015)

Đường tăng trong máu do giảm sản xuất hay giảm sử dụng insulin, đường không vào nội bào nên tăng trong máu gây ra triệu chứng ăn nhiều, uống nhiều, tiểu nhiều, giảm cân nhanh

Tiểu nhiều: Ngưỡng đường của thận là 180 mg/dL Khi đường huyết vượt ngưỡng đường của thận, glucose sẽ bị thải ra nước tiểu, kéo theo nước gây lợi niệu thẩm thấu

Uống nhiều: Do tiểu nhiều nên mất nước điện giải gây khô niêm mạc, giảm tiết nước bọt ảnh hưởng các tận cùng thần kinh ở niêm mạc kích thích trung tâm khát (khát còn do giảm áp suất thẩm thấu trong máu)

Ăn nhiều: Do tế bào không sử dụng được glucose, G6P nội bào thiếu nên

tế bào luôn bị đói gây kích thích trung khu ăn

Giảm cân nhanh: Ăn nhiều nhưng không bù được năng lượng bị mất, các kho dự trữ glucose, lipid, protein cạn, đồng thời không có khả năng tân tạo đường (Phạm Đình Lựu, 2015) Cơ chế các triệu chứng lâm sàng của bệnh tiểu đường được trình bày trong Hình 2.6

Hình 2.6: Sơ đồ cơ triệu chứng lâm sàng của bệnh tiểu đường

Tăng thoái hóa

Gián tổng hợp

Thiếu insulin Kháng inssulin

Tăng glucose huyết

GAN Tăng Acetyl-CoA

1 Tăng Lipid máu

Mô mỡ

Tăng áp lực thẩm thấu

Đường niệu

Tiểu nhiều

Khát

nhiềuu

Tăng tổng hợp Cholesterol

Tăng thể

Cetonic

Cân bằng N âm Tăng phân giải Protein Toan máu XVĐM

Ăn

nhiều

2.5.2 Xét nghiệm

2.5.2.1 Đo đường huyết

Việc chẩn đoán tiểu đường trên chó dựa trên đo glucose trong máu và nước tiểu Ở chó khỏe mạnh không có đường trong nước tiểu và nồng độ glucose máu lúc đói từ 3,5-6,0 mmol/L (62-108 mg/dL) (Fall, 2009; Vetsulin, 2010; David, 2010) Sử dụng máy đo đường huyết (Glucometers) trên người cho kết quả đường huyết chính xác trên chó và mèo Máy đo đường huyết cho người đã được sử dụng rất lâu trước khi các nhà nghiên cứu có ý định sản xuất máy đo đường huyết cho vật nuôi (Brooks and Wendy, 2010) Một nghiên cứu năm 2009 nhằm so sánh nồng độ đường trong máu của chó bằng máy đo đường huyết được sản xuất sử dụng trong nhân y và máy đo đường huyết được sản xuất để sử dụng trong thú y Kết quả là nồng độ đường trong máu của chó

khác nhau không có ý nghĩa thống kê giữa 2 loại máy (Johnson, 2009)

Bảng chỉ dẫn đường huyết để chẩn đoán bệnh tiểu đường trên chó được thiết lập thông qua việc tổng hợp mức chỉ dẫn đường huyết trên chó tiểu đường của một số tác giả nghiên cứu thú y trên thế giới (Fall, 2009; The

Merck, 2010; Reusch et al., 2010; Davison, 2012; Rand, 2012; Rand, 2013;

Nelson, 2015) được trình bày trong Bảng 2.2

Bảng 2.2: Bảng chỉ dẫn đường huyết

Mức đường huyết Chỉ dẫn đường huyết

Mmol/L mg/dl

ĐH <2.77 ĐH <5 Hạ đường huyết

3,44≤ ĐH ≤6 6,2≤ ĐH ≤108 Đường huyết ở mức bình thường (chó

không bị tiểu đường) 6< ĐH <10 108< ĐH <180 Tăng đường huyết nhưng chưa có triệu

chứng lâm sàng đặc trưng (ăn nhiều, uống nhiều, sụt cân) hay còn gọi là tiểu đường tiền lâm sàng (tăng nguy cơ mắc bệnh tiểu đường)

10≤ ĐH ≤14 180≤ ĐH ≤250 Ngưỡng thận, đường đã xuất hiện trong

nước tiểu, xuất hiện các triệu chứng lâm sàng đặc trưng (ăn nhiều, uống nhiều, sụt cân) có thể xuất hiện các biến chứng

ĐH ≥14 ĐH ≥250 Nhiễm keton, xuất hiện các triệu chứng

lâm sàng đặc trưng (ăn nhiều, uống nhiều, sụt cân) xuất hiện các biến chứng

2.5.2.2 Định lượng glycosylated hemoglobin (HbA1c)

Glycosylated hemoglobin (HbA1c) là thuật ngữ dùng để chỉ hemoglobin (Hb) bị glycosyl hóa (Glycosylate) Hồng cầu trong quá trình lưu hành làm chức năng hô hấp có một tỷ lệ nhỏ Hb này sẽ gắn kết với glucose máu để tạo nên phân tử HbA1c Glucose có thể liên kết với Hb trong máu ở bất kỳ thời gian nào trong suốt quá trình tồn tại của nó bởi một phản ứng không cần enzyme Quá trình liên kết này là không thể đảo ngược

và tỉ lệ Hb bị glycosyl hóa sẽ tăng lên theo lượng đường trong máu (Bunn

et al., 1978; Diabetes Care 2011)

HbA1c là một tiêu chí quan trọng trong chẩn đoán bệnh tiểu đường Trước đây HbA1c là một thông số tốt dùng để kiểm soát glucose máu chứ không dùng để chẩn đoán bệnh Tháng 1/2010, với sự đồng thuận của Ủy ban các chuyên gia Quốc tế, Hiệp hội nghiên cứu tiểu đường Châu Âu, Liên đoàn tiểu đường Quốc tế (IDF), Hiệp hội tiểu đường Mỹ (ADA) đã công bố tiêu chí chẩn đoán mới về bệnh tiểu đường, đưa HbA1c làm một tiêu chí chẩn đoán bệnh tiểu đường và lấy ngưỡng là ≥6,5 Trong đó xét nghiệm HbA1c phải được thực hiện ở phòng xét nghiệm chuẩn hóa theo chương trình chuẩn hóa glycohemoglobin Quốc gia (NGSP) (American Diabetes Association, 2011) Thêm vào đó, HbA1c còn là chỉ tiêu hàng đầu để đánh giá hiệu quả điều trị bệnh tiểu đường vì sự hình thành HbA1c xảy ra chậm 0,05% trong ngày và tồn tại suốt trong đời sống hồng cầu 120 ngày, thay đổi sớm nhất trong vòng 4 tuần Do đó, xét nghiệm HbA1c cho biết tình trạng kiểm soát glucose máu trong 12 tuần gần nhất Chỉ cần thay đổi chế độ ăn trong một vài ngày đã có thể giảm glucose máu, nhưng HbA1c chỉ giảm khi tuân thủ chế độ điều trị trong cả quá trình 12 tuần (American Diabetes Association, 2011) HbA1c giảm 1% thì giảm 43% nguy cơ gây biến chứng trên bệnh nhân tiểu đường Nếu HbA1c >10% glucose máu của bệnh nhân sẽ không được kiểm soát tốt (Mai Thế Trạch, 2007) Hiện nay theo kiến nghị của Hiệp hội tiểu đường của Mỹ (ADA), HbA1c nên đưa về ngưỡng <7% sẽ giảm được các biến chứng mạch máu nhỏ và nếu cải thiện được HbA1c ngay sau khi chẩn đoán sẽ giảm được biến chứng về tim mạch (ADA, 2011)

Trong thú y, xét nghiệm để xác định mức độ kiểm soát bệnh tiểu đường

là fructosamin và glycosylated hemoglobin (GHB) hay gọi HbA1c HbA1c được sử dụng để chẩn đoán và kiểm soát nồng độ đường máu trong một thời

một khoảng thời gian 2-4 tuần, thì HbA1c đo một khoảng thời gian 2-4 tháng (Bates, 2003; Rucinsky, 2010) Trên thế giới các nhà khoa học đã nghiên cứu

HbA1c từ rất lâu và có nhiều mức HbA1c khác nhau Hasegawa (1991), đã kết

luận rằng HbA1c trên chó khỏe là từ 2,6-6,4%, trên chó tiểu đường là từ 7,41% Một nghiên cứu khác của Davison and Catchpole (2000), tác giả đã ghi nhận HbA1c trong khoảng 2,1-3,7% trên chó khỏe và trong khoảng 2,5-7,0% trên chó bị bệnh tiểu đường Tuy nhiên, Catchpole (2008) thì có một kết quả khác, giá trị bình thường của HbA1c là 3,7-5,6% còn trên chó tiểu đường trong khoảng 4,9-13% Ngoài ra, Fleeman and Rand (2005) cho rằng định lượng HbA1c rất có giá trị trong điều trị, mức HbA1c dưới 5% là kiểm soát đường huyết tốt Hơn nữa, định lượng HbA1c còn giúp bác sĩ thú y chẩn đoán phân biệt giữa tăng đường huyết do stress và tiểu đường do thiếu hụt insulin Tham khảo mức HbA1c trên người giá trị HbA1c có thể giúp bác sĩ thấy nguy cơ gây biến chứng bệnh tiểu đường như: Suy thận, giảm thị lực, và

3,58-tê chân hoặc loét bàn chân Các mức HbA1c thấp hơn nguy cơ biến chứng của bệnh tiểu đường cũng thấp hơn (WHO, 2007) Mối liên quan giữa giá trị HbA1c và bệnh tiểu đường được thể hiện qua Bảng 2.3

Bảng 2.3: Mối liên quan của HbA1c và bệnh tiểu đường trên người

Tiền tiểu đường: tăng đường huyết nhưng chưa xuất hiện

triệu chứng lâm sàng (tăng nguy cơ mắc bệnh tiểu đường)

5.7-6.4

(WHO: World Health Organization)

2.5.2.3 Định lượng insulin trong huyết thanh

Theo Nelson et al (2004), The Merck (2010), việc đo insulin được

khuyến cáo để phát hiện mức insulin cao kết hợp với tăng đường huyết Các giá trị insulin cao hơn bình thường cho thấy tiểu đường thứ phát trong khi các giá trị thấp hơn cho thấy sự thiếu hụt insulin cơ bản hoặc tiểu đường thứ phát dẫn đến sự thiếu hụt insulin Giá trị insulin thấp có thể xảy ra do nhiễm độc glucose ở bệnh nhân tiểu đường thứ cấp Hoạt lực insulin trong huyết thanh của chó khỏe mạnh bình thường dao động trong khoảng 5-20 µIU/mL

2.5.2.4 Những xét nghiệm liên quan

Xác định số lượng hồng cầu, bạch cầu, cholesterol và triglyceride, sự

thay đổi men gan SGPT, phân tích sinh lý sinh hóa nước tiểu (Reusch et al., 2010; Rucinsky et al., 2010; Davison, 2012; Rand, 2012; Nelson, 2015)

2.6 Phân loại bệnh tiểu đường trên chó

Bệnh tiểu đường ở chó đã được phân loại tương tự như phân loại trong

nhân y hiện nay (Catchpole et al., 2005; Davison, 2012) Tuy nhiên, việc phân

loại bệnh tiểu đường cho nhân y thường phụ thuộc vào hoàn cảnh hiện tại thời điểm chẩn đoán và thường là bệnh phụ thuộc vào mỗi cá nhân (American Diabetes Association, 2013) Hiện nay, bệnh tiểu đường trên người được phân thành loại 1 và loại 2 (American Diabetes Association, 2013) Loại thứ nhất do thiếu hụt insulin hoàn toàn là do sự phá hủy hệ miễn dịch trung gian của các tế bào β Tuy nhiên, vẫn còn một phân nhóm nhỏ mà không có bằng chứng về tự miễn nhiễm và được xác định bởi tự phát ở loại 2 Trong đó bao gồm khoảng 90-95% số người mắc bệnh tiểu đường có xu hướng xảy ra ở người lớn do sự

đề kháng insulin, nhưng đang được ngày càng được công nhận ở trẻ em

(Catchpole et al., 2008; American Diabetes Association, 2013)

Tài liệu mới nhất về phân loại tiểu đường trên chó đã mô tả một hệ thống phân loại dựa trên cơ chế sinh bệnh bệnh tiểu đường trên chó được chia làm 2 loại là tiểu đường thiếu insulin và tiểu đường kháng insulin (Richard, 2005;

Catchpole et al., 2005; Catchpole et al., 2008; Davison, 2012; Nelson, 2014)

2.6.1 Tiểu đường thiếu insulin (Insulin deficiency diabetes - IDD) 2.6.1.1 Khái niệm

Bệnh tiểu đường thiếu insulin được đặc trưng bởi tăng đường huyết và giảm insulin với nguyên nhân do thiếu hụt insulin tuyệt đối Loại tiểu đường này có thể do mất dần các tế bào β của đảo tụy

2.6.1.2 Nguyên nhân

Nguyên nhân gây tổn thương hư hại tế bào β vấn đề này chưa được làm

rõ trên chó mèo nhưng một số nguyên nhân sau đây có thể có liên quan

- Chứng giảm thể tích tế bào β bẩm sinh hoặc do biến chứng: Thường xảy ra trên chó con (dưới 12 tháng tuổi) nhưng rất hiếm gặp Atkins (1979), đã nghiên cứu trên bốn con chó con mắc bệnh tiểu đường bằng mô bệnh học, tác

giả nhận thấy tế bào β hư hại bẩm sinh Bệnh học đặc trưng của bệnh là teo các tế bào β tuyến tụy (Kramer, 1981) Một nghiên cứu khác chứng minh rằng tình trạng thiếu hụt insulin có lẽ là do một đột biến nhiễm sắc thể gen lặn (Kramer, 1988) Nghiên cứu trên 6 con chó Retriever Labrador khoảng 12 tuần tuổi (ba con chó cùng một bầy) những chó này đã xuất hiện các dấu hiệu lâm sàng của bệnh tiểu đường, qua kiểm tra mô bệnh học mẫu sinh thiết tuyến tụy từ một trong những con chó này đã chứng minh được có sự giảm sản của

tế bào β tuyến tụy

- Tổn thương tế bào β liên quan đến bệnh tụy ngoại tiết: Viêm tụy ở chó chủ yếu ảnh hưởng đến các mô ngoại tiết, phản ứng viêm có thể ảnh hưởng đến chức năng nội tiết, và các tế bào β luôn nhạy cảm với những tác hại của chất trung gian gây viêm bao gồm IL-1β và TNF-α (Rabinovitch, 1998) Viêm tụy mãn tính có biểu hiện dấu hiệu lâm sàng không rõ ràng và có thể khó chẩn đoán nhưng có thể dẫn đến suy tụy ngoại tiết ở cả người và chó, làm phát sinh bệnh tiểu đường cho động vật (Watson, 2003; Richard, 2005)

- Sự phá huỷ tế bào β qua trung gian miễn dịch

- Tự phát (Richard, 2005; Catchpole et al., 2005; Catchpole et al., 2008;

Davison, 2012; Nelson, 2014)

2.6.1.3 Cơ chế

Sự phá hủy tế bào β tụy tiết insulin qua trung gian các tế bào lympho T Hoạt hóa hệ thống miễn dịch qua trung gian lympho bào T trên cơ địa di truyền nhạy cảm sẽ dẫn đến hiện tượng “viêm tiểu đảo tụy” với sự tẩm nhuận của các tế bào lympho T CD4, CD8, lympho B và đại thực bào Điều này gợi

ý rằng các tế bào kể trên có vai trò trong sự phá hủy tế bào β tụy (Mai Thế Trạch và Nguyễn Thy Khuê, 2007)

Sự phá hủy tế bào β tụy là kết quả của phản ứng gián tiếp và trực tiếp của

hệ thống miễn dịch lên tế bào đích Phản ứng trực tiếp xảy ra khi tế bào lympho T CD8 tương tác với thành phần kháng nguyên trên bề mặt của chính

tế bào β và tiêu diệt tế bào này qua cơ chế gây độc tế bào bằng cách tiết ra các perforin hay granzym B có vai trò ly giải các tế bào đích Ngoài ra khả năng tiêu diệt tế bào đích còn được sự giúp sức của tế bào tiêu diệt tự nhiên (natural killer) và các cytokin Interluekin-1và yếu tố hoại tử khối u alpha (TNF-α) tiết

ra chủ yếu cùng với đại thực bào cùng với interferon- γ được tiết ra từ các lympho T hoạt hóa có thể tạo thuận lợi cho hoạt động của tế bào lympho T

CD8 Trong phản ứng gián tiếp, các tế bào lympho T CD4 sẽ tương tác với một peptid liên quan đến tiểu đảo nằm trên bề mặt của tế bào trình diện kháng nguyên và các tế bào viêm khác, các tế bào này sẽ tiết ra cytokine, oxid nitric

và các gốc tự do Các tác nhân này sẽ phá hủy tế bào β một cách gián tiếp (Diamond, 2004)

Hoạt tính tự miễn của các tế bào lympho T CD4 và CD8 được điều hòa bởi tế bào lympho T điều hòa (ký hiệu Tregs) Các tế bào Tregs có vai trò hạn chế các đáp ứng miễn dịch không mong muốn lên các tự kháng nguyên trong

cơ thể và được kiểm soát bởi gen FOXP3 Người ta ghi nhận có sự giảm sút về

số lượng và chức năng của lympho T trong bệnh tiểu đường (Landin and Karlsson, 2002) Cơ chế tiểu đường thiếu insulin được tóm tắt trong hình 2.5

Hình 2.7: Cơ chế tiểu đường thiếu insulin

(Nguồn: Landin and Karlsson, 2002)

2.6.2 Tiểu đường kháng insulin (Insulin resistance diabetes-IRD)

2.6.2.1 Khái niệm

Bệnh tiểu đường kháng insulin được đặc trưng bởi tăng đường huyết và tăng insulin Loại tiểu đường này do sự đề kháng insulin và những tế bào β hoạt động khác thường dẫn đến lượng insulin toàn phần có thể tăng, hoặc bình thường trong khi đường huyết tăng cao Những trường hợp đường huyết tăng cao kéo dài của nhóm tiểu đường kháng insulin sẽ gây tổn thương hoặc

hư hại tế bào β và sự tổng hợp insulin mất đi từ từ dẫn đến thiếu insulin Vì vậy, theo thời gian thì sự bài tiết insulin cũng mất và tiểu đường kháng insulin sẽ phát triển thành tiểu đường tiểu đường thiếu insulin (Richard,

2005; Catchpole et al., 2005; Catchpole et al., 2008; Davison, 2012; Nelson,

2014 ; Nelson, 2015)

2.6.2.2 Nguyên nhân

- Nguyên nhân do tăng hormone: Tăng hormone progesteron trong chu

kỳ động dục hay trong thai kỳ của chó cái hay còn gọi là bệnh tiểu đường thai

kỳ trên chó cái

Hình thức phổ biến nhất của bệnh tiểu đường kháng insulin (IRD) xảy ra trên những con chó cái đang trong chu kỳ động dục và thời kỳ mang thai, ở giai đoạn này hoàng thể hoạt động hormone progesterone chiếm ưu thế (dioestrus), kích thích tuyến vú sản xuất hormone tăng trưởng (GH) Hormone này sẽ gây bất lợi chức năng hoạt động của insulin dẫn đến giảm dung nạp glucose thường được thấy trong động vật trung niên và lớn tuổi (Eigenmann, 1983; Selman, 1984; Fall, 2009; Davison, 2012; Nelson, 2014 )

- Nguyên nhân do các bệnh nội tiết

Sự giảm dung nạp glucose trong cơ thể do các bệnh nội tiết khác bao gồm hyperadrenocorticism (bệnh Cushing) và Bệnh to cực (Acromegaly) (Fall, 2009) Hess (2000), đã nghiên cứu trên 221 con chó bị bệnh tiểu đường từ Đại học Pennsylvania của Mỹ, tác giả xác định 50 trường hợp (22%) có bằng chứng của rối loạn chức năng vỏ thượng thận Một nghiên cứu của Peterson (1984), tác giả kết luận rằng trong 60 con chó đã được xác định hyperadrenocorticism thì có 23 trường hợp là tăng đường huyết nghiêm trọng và 5 trường hợp bị tiểu đường với tình trạng thiếu insulin tương đối (Peterson, 1984; Nelson, 2015)

- Nguyên nhân do béo phì

Béo phì (obesity) là một kết quả của sự cân bằng năng lượng dương tính, một trạng thái bệnh lý được đặc trưng bởi sự tích tụ mỡ nhiều quá mức cần thiết làm ảnh hưởng đến chức năng sinh lý và tổn hại đến sức khỏe của một cá thể mắc bệnh Khi đó, trọng lượng cơ thể vượt quá 30% so với trọng lượng lý tưởng (Anderson, 1973; Davison, 2012; Nelson, 2014)

Béo phì là một yếu tố tiềm năng gây bệnh tiểu đường ở chó và mèo Béo phì gây nên tình trạng mất nhạy cảm đối với insulin nội sinh và làm giảm đáp ứng của mô với insulin và làm giảm sự thẩm thấu của glucose vào trong tế bào Tình trạng béo phì làm cho insulin kém khả năng phân giải acid béo ở tổ

chức mỡ dẫn đến tăng nồng độ acid béo không este hóa trong tuần hoàn Từ

đó làm trầm trọng thêm tình trạng kháng insulin cũng như sự tổn thương các tế bào β trong tiểu đường type 2 (Bays and Mandarino, 2004; Richard, 2005; Hoàng Thị Bích Ngọc, 2011)

Các nghiên cứu gần đây ở Châu Âu, Úc và Mỹ cho thấy có 5-20% số chó

được chẩn đoán mắc bệnh béo phì (McGreevy et al., 2005; Colliard et al., 2006; Lund et al., 2006) Con số này sẽ còn có thể tăng rất cao, bởi vì béo phì

là chứng rối loạn dinh dưỡng phổ biến trên chó (German, 2006) Tuy nhiên, việc chẩn đoán chưa thật sự được hiểu và được quan tâm từ phía người chủ cũng như từ bác sĩ thú y Thường thì những con vật này đến bác sĩ thú y khi có vấn đề về một bệnh khác, là lý do dẫn đến sự phát triển và trầm trọng của bệnh

(Freeman et al., 2006) Tình hình này là do thực tế chủ nuôi thường không

quan tâm đến trọng lượng trên chó của họ cho đến khi trọng lượng dư thừa tác động xấu đến một số bệnh khác Trái lại, họ còn cảm thấy thích thú hơn khi chó của họ trở nên mập mạp Béo phì ở chó là kết quả từ việc ăn uống quá nhiều thực phẩm giàu năng lượng và kém vận động là nguyên nhân được chấp thuận nhiều nhất (Burkholder and Toll, 2000) Các yếu tố góp phần tăng tỷ lệ béo phì đã được xác định như tỷ lệ trao đổi chất giảm, thức ăn không cân đối

về thành phần dinh dưỡng, giới tính, tuổi, giống và tình trạng bị thiến (Edney

and Smith, 1986; Fettman et al., 1997; Davison, 2012)

2.6.2.3 Cơ chế

Sự gia tăng nồng độ acid béo tự do trong máu gây nên tình trạng đề kháng insulin tại các mô cơ, mô mỡ thông qua cơ chế làm giảm hoạt tính của insulin tại các tế bào này Tại mô cơ tình trạng oxy hóa quá mức acid béo tự

do sẽ dẫn đến 3 hậu quả: (1) Tăng tích tụ Acetyl coA, một tác nhân ức chế hoạt tính của pyruvate dehydrogenase; (2) Tăng tỷ lệ NADH/NAD làm chậm chu trình Krebs; (3) Tích tụ citrate, chất ức chế chính của phosphofructokinase làm tăng nồng độ gluco-6-phosphatase và giảm nồng độ hexokinase II Kết quả là quá trình phosphoryl hóa glucose tại tế bào cơ bị rối loạn, làm giảm sự vận chuyển glucose vào tế bào cơ thông qua phân tử vận chuyển GLUT4 Ngoài ra acid béo tự do còn có tác dụng trực tiếp ức chế tổng hợp glycogen làm giảm khả năng dự trữ glucose dưới dạng glycogen tại mô cơ Chuỗi sự kiện ức chế vận chuyển glucose, giảm chuyển hóa glucose, giảm tổng hợp glycogen từ glucose tại mô cơ dưới tác dụng của acid béo còn được gọi là chu

trình Randle Chu trình này được xem là cơ chế chính gây ra tình trạng đề kháng insulin tại mô cơ (Bays and Mandarino, 2004)

Acid béo tự do sẽ kích thích quá trình sản xuất glucose tại tế bào gan qua nhiều cơ chế Dưới tác dụng của acid béo tự do, các enzyme giới hạn và kiểm soát quá trình tân tạo và sản xuất glucose là phosphoenolpyruvate carboxylase, pyruvate carboxylase và glucose-6-phosphatase sẽ gia tăng nồng độ và hoạt tính Sự gia tăng oxy hóa acid béo tự do còn cung cấp một nguồn năng lượng dưới dạng ATP tham gia vào quá trình thủy phân glycogen và cuối cùng các acid béo tự do sẽ ức chế quá trình truyền tải tính hiệu của insulin tại tế bào gan Bên cạnh các cơ chế chính vừa nêu acid béo tự do còn làm tăng sự nhạy cảm của tế bào gan với glucagon và tăng khả năng thu nhận các tiền chất của quá trình tân tạo đường (Landin and Karlsson, 2002)

Không chỉ đơn thuần là nơi dự trữ acid béo tự do dưới dạng triglyceride, các tế bào mỡ tự thân còn được xem như nhà máy sản xuất ra nhiều hormone

là các adipocytokin Adiponenctin là loại hormone tốt làm tăng nhạy cảm với insulin; trong khi các adipocytokin còn lại bao gồm resistin, antiot ensinogen, PAI-1, TNF-α, Interlukin-6 Leptin và adipsin được xem là các hormone xấu làm tăng tình trạng kháng insulin tại mô mỡ Nhiều nghiên cứu cho thấy có tình trạng giảm nồng độ adiponectin trên người bệnh tiểu đường và các đối tượng thừa cân béo phì Mức độ giảm nồng độ adiponectin tương quan rất chặt chẽ với mức độ đề kháng insulin ở mô ngoại biên Resistin là một hormone mới được tìm thấy trong các tiền tế bào mỡ Resistin được chứng minh là chất làm tăng tình trạng kháng insulin tại tế bào gan và là một chất thúc đẩy quá trình gây viêm gây rối loạn chức năng nội mạc (Bajaj and Suramornkul, 2004) Tiểu đường kháng insulin còn do sự khiếm khuyết tiết insulin của tế bào

β tụy Sự suy giảm chức năng tiết insulin của tế bào β là do giảm về khói lượng CÁc sản phẩm được dự trữ trong tế bào mỡ như acid béo tự do hoặc được tiết ra từ các tế bào mỡ như adipocytokincos tác dụng bất lợi làm suy giảm chức năng tiết insulin và thúc đẩy quá trình chết theo chương trình của tế bào β một cách độc lập với tác động gia tăng tình trạng đề kháng insulin Acid béo tự do tác động lên tế bào β theo 2 pha Đầu tiên acid béo tự do kích thích

tế bào β tiết insulin; tuy nhiên khi tế bào β tiếp xúc với môi trường tăng acid béo tự do hay nhiễm độc mỡ kéo daif thì chức năng tiết sẽ nhanh chóng giảm sút Mặt khác, nồng độ acid béo tự do tăng cao trong bào tương của tế bào β sẽ gây sản xuất oxid nitric, gây ra hiện tượng chết theo chương trình của tế bào β

qua trung gian stress oxy hóa Bên cạnh đó, nồng độ acid béo tăng cao vwowctj qua skhar năng ester hóa đồng thời gây quá tải và rối loạn chức năng mạng lưới nội bào của tế bào β Hiệu ứng stress của tế bào β sẽ được khởi phát

và là một tín hiệu thúc đẩy chết theo chương trình một cách nhanh chóng hơn (Bays and Mandarino, 2004) Cơ chế tiểu đường kháng insulin được tóm tắt

trong hình 2.6

Hình 2.8: Cơ chế tiểu đường kháng insulin

(Nguồn: Landin and Karlsson, 2002)

2.7 Những biến chứng của tiểu đường trên chó

2.7.1 Nhiễm keton

Chó mắc bệnh tiểu đường phát hiện muộn hoặc không điều trị thì sẽ bị nhiễm keton huyết hay còn gọi là tiểu đường thể keton (DKA) Cách sinh bệnh của keton huyết trong tiểu đường thì phức tạp và luôn khó xác định Hầu như tất cả những chó bị DKA đều có sự thiếu hoặc hoàn toàn không có insulin Một số chó và mèo tiểu đường tiến triển thành DKA mặc dù đã được tiêm insulin mỗi ngày Nhiễm keton xuất hiện trong trường hợp insulin tăng trong

máu trong trường hợp tiểu đường kháng insulin (Robertson, 1992, Davison, 2012; Nelson, 2015)

Cơ chế hình thành thể keton: Khi đường không được sử dụng để tạo năng lượng thì hầu như là năng lượng do lipid cung cấp Mô mỡ sẽ huy động acid béo vào máu một cách tự động, đồng thời các hormone như corticotrophin từ tuyến yên tăng, hormone corticoid của vỏ thượng thận tăng, sự giảm tiết insulin tuyến tụy tăng cũng làm tăng huy động acid béo từ mô mỡ, như vậy có một lượng lớn acid béo được thoái hóa ở gan Sau đó có sự tạo thể keton từ gan đổ vào máu lượng nhiều để đưa tới các tế bào, nhưng tế bào lại không acid hóa được acetyl CoA từ thể keton vì glucose không được chuyển hóa thành acid pyruvic, sẽ không có đủ oxaloacetate để kết hợp với acetyl CoA cho ra acid acitid vào chu trình Krebs, nên thế keton tăng trong máu đôi khi lên tới 20-30 lần so với bình thường dẫn đến tình trạng toan máu

Trong nhóm này, một sự tương thích của việc thiếu insulin thì đang tồn tại Có lẽ do sự gia tăng trong hệ tuần hoàn những hormone tiểu đường (epinephrine, glucagons, cortisol, hormone tăng trưởng) và một sự thay đổi môi trường chuyển hóa (tăng acid béo tự do - FFAs, và amino acid, nhiễm toan chuyển hóa), những con chó và mèo này có đề kháng insulin Khả năng duy trì một hằng định nội môi glucose bình thường là kết quả một cân bằng giữa độ nhạy của cơ thể với insulin và lượng insulin được bài xuất bởi tế bào β hoặc bởi được tiêm insulin ngoại sinh Với sự thất bại của độ nhạy insulin, nhu cầu insulin có thể vượt quá liều insulin được tiêm hằng ngày và điều này sẽ dẫn tới dễ mắc phải tiến trình của DKA (Nelson, 2015)

Thiếu insulin, đề kháng insulin, và gia tăng sự tập trung ở hệ tuần hoàn các hormone điều khiển ngược có tác động tới thúc đẩy sản sinh keton Sự gia tăng tổng hợp các chất thuộc thể keton (acetoacetic acid, beta oxybutiric acid

và acetone) đòi hỏi phải có 2 biến đổi chính trong chuyển hóa trung gian: (1) Gia tăng sự huy động acid béo (FFAs) từ các triglyceride được dự trữ ở các

mô mỡ (2) Một chuyển hướng trong chuyển hóa ở gan từ tổng hợp mỡ sang oxy hóa mỡ và sinh ra keton (Zammit, 1994; Richard, 2005)

Insulin là chất ức chế mạnh lên sự phân giải lipid và oxy hóa acid béo Tương thích với sự thiếu hụt tuyệt đối insulin làm gia tăng sự phân giải lipid,

do vậy làm gia tăng lượng acid béo FFAs tới gan và gia tăng sản sinh keton Các chất thể keton tiếp tục sản sinh và tích lũy ở máu Hệ thống đệm của cơ thể trở nên quá khả năng, gây ra toan huyết chuyển hóa Thể keton tập trung

nhiều ở ngoại bào (máu), chúng được lọc qua cầu thận và vượt ngưỡng để ống thận hấp thu hoàn toàn nên được bài xuất cùng nước tiểu ra ngoài, góp phần làm tăng áp suất thẩm thấu gây lợi niệu của tăng glucose niệu và gia tăng bài tiết các chất hòa tan như Na+, K+, Mg2+ Thiếu insulin góp phần làm mất nước

và các điện giải qua thận Kết quả của mất quá nhiều nước và điện giải dẫn tới giảm thể tích máu trước tâm thu làm giảm lực bóp tâm thu, thiếu máu ở mô, tăng nitơ huyết trước thận Tăng glucose huyết làm tăng áp suất thẩm thấu huyết tương, và tăng lợi tiểu thấm lọc gây mất nước và muối, xa hơn nữa nó làm trầm trọng trên sự tăng tính thấm lọc huyết tương Tăng tính thấm lọc huyết tương dẫn tới sự di chuyển của nước ra ngoài tế bào, dẫn tới mất nước nội bào Những hậu quả nghiêm trọng của DKA bao gồm toan huyết trầm trọng, tăng tính thấm lọc, lợi tiểu thấm lọc cưỡng bức, mất nước, mất cân bằng điện giải, sự sống bị đe dọa (Richard, 2005)

Hình 2.9: Cơ chế tiểu đường nhiễm keton

(Nguồn: Landin and Karlsson, 2002)

Tăng đường huyết

Tiền chất của tân tạo đường

Ly giải protein

Tổng hợp protein

Mất nước và điện giải

Đường trong nước tiểu

Mất thể tích nước

Suy chức năng thận

Tân tạo đường

Sử dụng glucose

Tạo keton (ít hoặc không)

Tăng áp lực thẩm thấu máu

Ly giải Glycogen

Tăng áp lực thẩm thấu máu

Nhiễm keton acid

Giảm dịch nhập vào

2.7.2 Đục thủy tinh thể

Đục thủy tinh thể là hiện tượng ống kính trong mắt (nằm phía sau mống mắt) bị mờ đục dần (thường là những mảng trắng, mờ, đục như mây), gây nên

sự gián đoạn các sắp xếp của sợi ống kính màng thuỷ tinh thể và ngăn cản ánh sáng đi đến võng mạc, từ đó làm giảm tầm nhìn của mắt Nếu tình trạng đục thủy tinh thể nhẹ bệnh sẽ không có khả năng làm xáo trộn thị giác của chó quá nhiều, nhưng đục thủy tinh thể cần phải được theo dõi thường xuyên bởi nếu tình trạng bệnh nặng hơn, mắt bị đục mờ dày nhiều thì bệnh có thể dẫn đến mất thị lực và mù lòa (Richard, 2005)

Đục thủy tinh thể là một trong những biến chứng phổ biến nhất trong tiểu đường ở chó Nguyên nhân gây đục thủy tinh thể tiểu đường có khả năng là do thay đổi tính thấm ở thủy tinh thể, điều này dẫn tới sự chuyển hóa glucose qua con đường sorbitol tới sorbitol và fructose Sorbitol và fructose không thể tự

do thấm vào màng tế bào và hoạt động như những chất hút nước cực mạnh, gây ra sự tràn nước vào thủy tinh thể, dẫn tới sưng và làm vỡ các mô của nhãn cầu và gây ra đục thủy tinh thể Trên lâm sàng những chó tiến triển từ lúc nhìn bình thường tới mù có thể nhiều ngày hoặc nhiều tháng Kiểm soát tốt glucose huyết sẽ làm chậm diễn tiến trên Triệu chứng lâm sàng của chó bị đục thủy tinh thể do tiểu đường được mô tả trong Hình 2.8

Hình 2.10: Đục thủy tinh thể trên chó tiểu đường

(Caryn et al., 2007)

Sự đui mù có lẽ chính xác bởi sự di chuyển bất thường thủy tinh thể Thị lực được phục hồi ở 75-80% của những chó tiểu đường bằng cách cắt bỏ nhân đục Những yếu tố ảnh hưởng đến thành công của phẫu thuật bao gồm tình trạng kiểm soát đường huyết, bệnh võng mạc kết hợp và sự tồn tại của viêm màng bồ đào Viêm màng bồ đào liên quan tới một sự tái hấp thu, độ chín của

đục thủy tinh thể phải được kiểm soát trước khi phẫu thuật Điều trị viêm màng bồ đào để giảm viêm và ngăn ngừa tổn hại thêm cho mắt bao gồm các corticosteroid chữa mắt cục bộ (chẳng hạn hydrocortisone) và những chất kháng viêm không steroid (ví dụ 0,03% flubprofen) Mặc dù không phải là các thuốc kháng viêm tác dụng mạnh như các corticosteroid nhưng các thuốc kháng viêm không steroid không gây trở ngại cho kiểm soát đường huyết

(Richard, 2005, Catchpole et al., 2008)

hệ thống và nhất là kiểm soát tốt đường huyết Hơn 40% chó mắc bệnh tiểu đường có biến chứng ở thận, tăng huyết áp (cao huyết áp) làm tổn thương thận nặng hơn (Richard, 2005)

2.8 Thuốc điều trị

Mục tiêu chính của việc điều trị bệnh tiểu đường là giảm đường huyết về mức bình thường hoặc gần với mức bình thường có thể Tuy nhiên cần phải chú ý tác dụng phụ gây hạ đường huyết của liệu pháp điều trị (Bloom and Rand, 2014) Để đạt được mục tiêu này, những trường hợp thiếu hụt insulin tuyệt đối yêu cầu điều trị thay thế insulin hoàn toàn Những trường hợp do đề kháng insulin; thì ngược lại, có thể được khắc phục bằng cách thay đổi chế độ

ăn uống và vận động hoặc dùng các loại thuốc làm giảm hàm lượng đường huyết (Qaseem, 2007)

Điều trị bệnh tiểu đường trên chó đạt được hiệu quả cao phụ thuộc vào

sự hiểu biết và hợp tác của chủ nuôi Khi điều trị bằng insulin nên kiểm tra đường huyết thường xuyên cho đến khi một liều duy trì đã được xác định và cần được đánh giá lại 2 hoặc 3 lần trong một năm (Ettinger, 2005)

2.8.1 Thuốc uống

2.8.1.1 Thuốc tăng tiết insulin: Sulfonylureas

Sulfonylureas là tên nhóm chung để chỉ các loại thuốc gây hạ đường huyết nhờ kích thích trực tiếp lên sự giải phóng insulin từ tuyến tụy Tác dụng thứ hai của phần lớn các chất sulfonylureas là làm tăng hoạt động của insulin ở mức độ tế bào Tác dụng phụ thường gặp là sự tăng cân và hạ đường huyết (hypoglycemia) Các tác dụng phụ khác bao gồm rối loạn tiêu hóa như táo bón, tiêu chảy, nôn, biếng ăn Những dạng phổ biến của Sulfonylureas như sau

- Glibenclamide được Bayer giới thiệu ra thị trường dưới tên gọi Euglucon Các tên gọi khác của nó là Diabeta, Glynase và Micronase (tại Mỹ); Daonil và Semi Daonil (tại Châu Âu) Gliclazide ở thị trường Việt Nam là Diamicron là thuốc khá phổ biến

Gliclazide là một sulfamide hạ đường huyết, thuốc uống điều trị bênh đường Phân tử gliclazide có dị vòng có chứa nitơ, giúp thuốc có những đặc điểm khác với các sulfonylurea khác Gliclazide làm giảm đường huyết bằng cách kích thích sự tiết insulin từ các tế bào β của đảo Langerhans Gliclazide phục hồi đỉnh sớm tiết insulin, khi có hiện diện của glucose, và làm tăng tiết insulin ở pha thứ nhì

Sau khi uống, nồng độ trong huyết tương tăng từ từ cho đến sau 6 giờ thì đạt nồng độ bình nguyên từ giờ thứ 6 đến giờ thứ 12 Gliclazide được hấp thu hoàn toàn Thức ăn không ảnh hưởng đến tốc độ cũng như nồng độ hấp thu Tỉ

lệ gắn kết với protein huyết

tương vào khoảng 95%

Gliclazide được chuyển hóa chủ

yếu ở gan và bài tiết chủ yếu qua

thận; chỉ dưới 1% được tìm thấy

dưới dạng không đổi trong nước

tiểu Thời gian bán hủy của

gliclazide từ 12 đến 20 giờ

Thuốc được cấp một lần mỗi ngày Hình 2.11: Thuốc Diamicron 30

mg

vào thời điểm ăn sáng, cho phép duy trì nồng độ hữu hiệu trong huyết tương của gliclazide trong 24 giờ (Herrtage, 2009; Trần Thị Thu Hằng, 2014) Trong nghiên cứu này sử dụng diamicron MR 30 mg do công ty Les Laboratoires Servier của Pháp sản xuất

2.8.1.2 Thuốc làm tăng độ nhạy insulin

Nhóm Biguanide: Chuyển hóa từ hợp chất guanidin trong hoa tử đinh

hương Pháp (Galega officinalis) Hoa đinh tử đinh hương Pháp mọc tự nhiên ở

Châu Âu và là loại thuốc truyền thống trong điều trị bệnh tiểu đường suốt hàng thế kỷ Ngày nay, hợp chất Metformin của biguanide được dùng rộng rãi trong điều trị các trường hợp

tiểu đường kết hợp với thừa cân,

béo phì và rối loạn dung nạp

gluocse Metformin hoạt động

chủ yếu bằng cách làm giảm

lượng glucose sản sinh từ tế bào

gan và tăng độ nhạy với insulin

cho tế bào cơ bắp Điều này giúp

các tế bào có khả năng đưa

đường ra khỏi máu một cách

hiệu quả Metformin cũng làm

giảm lượng glucose hấp thụ từ ruột sau bữa ăn (Herrtage, 2009; Trần Thị Thu Hằng, 2014) Metformin được hấp thu nhanh chóng từ đường tiêu hóa và được tập trung chọn lọc ở niêm mạc ruột Metformin không gắn kết với protein huyết tương nên được đào thải hoàn toàn qua thận và bài xuất dưới dạng không đổi trong nước tiểu

Thời gian bán hủy sinh học của Metformin khoảng 4 giờ và hiệu quả lâm sàng duy trì đến 8 giờ Tác động đạt mức tối đa khoảng 2 giờ sau khi uống Các triệu chứng phụ thường gặp là chướng bụng, đầy hơi, buồn nôn, co thắt dạ dày và tiêu chảy Để giảm thiểu tình trạng trên, nên bắt đầu sử dụng với liều lượng thấp rồi mới tăng dần qua nhiều tuần lễ Uống Metformin trong hoặc sau bữa ăn có thể giúp giảm các tác dụng phụ (Herrtage, 2009; Trần Thị Thu Hằng, 2014) Trong nghiên cứu này sử dụng metformin 500mg do công ty Stada của Việt Nam sản xuất

Hình 2.12: Thuốc metformin 500

mg

2.8.2 Thuốc tiêm

2.8.2.1 Các nhóm insulin

Tùy theo thời gian tác động, thời gian tồn tại và cường độ hoạt động sau khi tiêm dưới da mà insulin thương mại được chia thành các loại như sau

- Loại có thời gian hoạt động ngắn: Tinh thể insulin kẽm đình chỉ

- Loại có thời gian hoạt động trung bình: NPH, Lente

- Loại có thời gian hoạt động dài: Ultralent, PZI

NPH và PZI insulin chứa Protein lạ (protamin) và kẽm để trì hoãn sự hấp thu insulin và kéo dài hiệu quả insulin Họ lent của insulin dựa trên thay đổi lượng và kích thước tinh thể kẽm-insulin tới những thay đổi tỷ lệ của sự hấp thu từ vị trí dưới da của sự lắng đọng Những tinh thể lớn hơn, tỷ lệ hấp thu chậm hơn và thời gian hoạt động kéo dài hơn Các insulin Lent không chứa protein lạ (protamin) Hỗn dược bền vững của NPH và Tinh thể insulin kẽm đình chỉ-Regular (70%NPH / 30% Regular và 50%NPH / 50% Regular) thì cũng có hiệu quả (Humutin 70/30, Mixtard HM 70/30) Các phối hợp thuốc trên hoàn toàn có hiệu quả, gây hạ nhanh chóng sự tập trung đường huyết sau 60-90 phút chích dưới da Thêm vào đó thì thời gian thuốc này có hiệu lực thường ngắn khoảng ít hơn 8 giờ

các loại insulin đều có hiệu quả

trong điều trị Tuy nhiên, nó bị

hạn chế đối với các trường hợp có

kháng thể kháng insulin nên cần

phải có một sự thay đổi loại

insulin để điều trị Insulin tái tổ

hợp của bò, heo dễ gây ra kháng

insulin hơn là insulin người tái tổ

hợp trong điều trị tiểu đường trên

Hình 2.13: Thuốc insulin