Việt Nam nằm ở vùng Đông Nam Á hằng năm có lượng mưa và nhiệt độtrung bình tương đối cao. Với khí hậu nhiệt đới gió mùa nóng ẩm đã cho ViệtNam một hệ động thực vật đa dạng và phong phú. Không những loài trên cạn màcòn những loài ở dưới nước. Theo số liệu thống kê gần đây hệ thực vật Việt Namcó trên 10.000 loài, trong đó có khoảng 3.200 loài cây được sử dụng trong y họcdân tộc và hơn 600 loài cây cho tinh dầu. Đây là nguồn tài nguyên thiên nhiênrất quý báu của đất nước có tác dụng lớn đối với đời sống và sức khỏe của conngười.Trên thế giới các hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học luôn đóngmột vai trò hết sức quan trọng trong đời sống con người. Các hợp chất thiênnhiên có hoạt tính sinh học được dùng làm nguyên liệu cho công nghiệp dượcphẩm làm thuốc chữa bệnh, công nghiệp thực phẩm, hương liệu và mỹ phẩm…Thảo dược là nguồn nguyên liệu trực tiếp hoặc là những chất dẫn đường để tìmkiếm các loại biệt dược mới.Các nhà hoá thực vật đã chiết xuất và xác định được nhiều hợp chất cóhoạt tính sinh học cao từ cây cỏ như quinin trong vỏ cây canh kina để điều trị sốtrét, cafein từ lá chè, hạt cà phê có tác dụng kích thích hệ thống thần kinh trungưang. Vitamin C từ quả chanh, cam có tác dụng phòng và điều trị bệnh chảymáu dưới da cho các thuỷ thủ đi biển lâu ngày. Ngoài ra còn phát hiện đượcnhiếti hợp chất có hoạt tính trừ sâu phá hoại cây trổng như nicotìn từ cây thuốclá, pyrethrin từ hoa cúc trừ sâu, roten on từ cây duốc cáViệt Nam nằm ở vùng Đông Nam Á hằng năm có lượng mưa và nhiệt độtrung bình tương đối cao. Với khí hậu nhiệt đới gió mùa nóng ẩm đã cho ViệtNam một hệ động thực vật đa dạng và phong phú. Không những loài trên cạn màcòn những loài ở dưới nước. Theo số liệu thống kê gần đây hệ thực vật Việt Namcó trên 10.000 loài, trong đó có khoảng 3.200 loài cây được sử dụng trong y họcdân tộc và hơn 600 loài cây cho tinh dầu. Đây là nguồn tài nguyên thiên nhiênrất quý báu của đất nước có tác dụng lớn đối với đời sống và sức khỏe của conngười.Trên thế giới các hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học luôn đóngmột vai trò hết sức quan trọng trong đời sống con người. Các hợp chất thiênnhiên có hoạt tính sinh học được dùng làm nguyên liệu cho công nghiệp dượcphẩm làm thuốc chữa bệnh, công nghiệp thực phẩm, hương liệu và mỹ phẩm…Thảo dược là nguồn nguyên liệu trực tiếp hoặc là những chất dẫn đường để tìmkiếm các loại biệt dược mới.Các nhà hoá thực vật đã chiết xuất và xác định được nhiều hợp chất cóhoạt tính sinh học cao từ cây cỏ như quinin trong vỏ cây canh kina để điều trị sốtrét, cafein từ lá chè, hạt cà phê có tác dụng kích thích hệ thống thần kinh trungưang. Vitamin C từ quả chanh, cam có tác dụng phòng và điều trị bệnh chảymáu dưới da cho các thuỷ thủ đi biển lâu ngày. Ngoài ra còn phát hiện đượcnhiếti hợp chất có hoạt tính trừ sâu phá hoại cây trổng như nicotìn từ cây thuốclá, pyrethrin từ hoa cúc trừ sâu, roten on từ cây duốc cá
LỜI MỞ ĐẦU Việt Nam nằm vùng Đông Nam Á năm có lượng mưa nhiệt độ trung bình tương đối cao Với khí hậu nhiệt đới gió mùa nóng ẩm cho Việt Nam hệ động thực vật đa dạng phong phú Khơng lồi cạn mà lồi nước Theo số liệu thống kê gần hệ thực vật Việt Nam có 10.000 lồi, có khoảng 3.200 loài sử dụng y học dân tộc 600 loài cho tinh dầu Đây nguồn tài nguyên thiên nhiên quý báu đất nước có tác dụng lớn đời sống sức khỏe người Trên giới hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học ln đóng vai trò quan trọng đời sống người Các hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học dùng làm nguyên liệu cho công nghiệp dược phẩm làm thuốc chữa bệnh, công nghiệp thực phẩm, hương liệu mỹ phẩm… Thảo dược nguồn nguyên liệu trực tiếp chất dẫn đường để tìm kiếm loại biệt dược Các nhà hố thực vật chiết xuất xác định nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học cao từ cỏ quinin vỏ canh kina để điều trị sốt rét, cafein từ chè, hạt cà phê có tác dụng kích thích hệ thống thần kinh trung ưang Vitamin C từ chanh, cam có tác dụng phòng điều trị bệnh chảy máu da cho thuỷ thủ biển lâu ngày Ngồi phát nhiếti hợp chất có hoạt tính trừ sâu phá hoại trổng nicotìn từ thuốc lá, pyrethrin từ hoa cúc trừ sâu, roten on từ duốc cá Vì vậy, nhiều nhà khoa học khơng ngừng nghiên cứu hợp chất thiên nhiên, chât có sẵn thiên nhiên, có nguồn gốc thiên nhiên, gây phản ứng độc hại, đặc biệt không gây tác dụng xấu lẽn hệ thống gen người sử dung, không gày đột biến gen Các hợp chất thiên nhiên không nghiên cứu từ cỏ, mà lấy từ động vật, vi sinh vật gọi chung hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học Theo số liệu thống kê cho thấy có khoảng tên 60% loại thuốc lưu hành giai đoạn thử nghiệm có nguồn gốc từ hợp chất thiên nhiên Một nhóm chất có hoạt tính sinh học nhà khoa học quan tâm alkaloid Khi nhắc đến alkaloid nghĩ đến hợp chất gây độc Nhưng khơng hồn tồn thế, alkaloid hợp chất hữu thường gặp nhiều loài thực vật đơi tìm thấy vài lồi động vật Đặc biệt, alkaloid có hoạt tính sinh lý cao thể người động vật, hệ thần kinh Với lượng hợp lý thần dược trị bệnh đặc hiệu ( giảm ho : codein, giảm đau: morphin, làm thuốc chống co thắt: papaverine,…) Qua tiểu luận này, hiểu rõ hợp chất papaverine: - Nguồn gốc - Tính chất lý hóa - Cấu tạo, tên gọi - Cách cô lập, chiết xuất - Tổng hợp … TỔNG QUAN VỀ HỢP CHẤT PAPAVERINE I Lịch sử Papaverine phát năm 1848 Georg Merck (1825-1873): II Nguồn gốc Papaverine alkaloid có thuốc phiện hay gọi anh túc, a phiến, a phù dung II.1 Phân loài phân bố: Cây thuốc phiện có tên khoa học Papaver somniferum L, thuộc Bộ Mao lương (Ranunculales), Họ Thuốc phiện (Papaveraceae) Chia làm phân họ(Papaveroideae Fumarioideae) với 44 chi 760 loài Từ thời xa xưa, cách khoảng 6000 năm, người biết sử dụng thuốc phiện Người ta cho châu Á quê hương thuốc phiện, Iran, Thổ Nhĩ Kỳ nước trồng thuốc phiện Rồi thuốc phiện đưa từ Trung Cận Đông vào trồng Ấn Độ, Afganistan, Pakistan, Mianma, Thái Lan, Trung Quốc, Lào đến tận Mexico, Colombia Ở nước ta trước thuốc phiện trồng Sơn La, Lai Châu, Lào Cai, Hà Giang, Cao Bằng, Lạng Sơn, Hòa Bình, Nghệ An,… Hiện Chính Phủ cấm trồng thuốc phiện Các nơi vận động đồng bào dân tộc trồng công nghiệp thuốc khác thay II.2 Mô tả Cây thảo, sống hàng năm, cao 0,7- 1,5 m, phân nhánh, thân mọc thẳng Lá mọc cách, phía có cuống ngắn, phía khơng cuống, mọc ơm vào thân, mép có cưa Lá hình trứng dài 6-50 cm, rộng 3,5- 30 cm, đầu nhọn, phía cuống tròn hình tim Gân rõ mặt Lá thuốc phiện Hoa to đơn độc mọc đầu thân đầu cành Có cuống dài 12- 14cm, đài hoa gồm đài màu xanh sớm rụng hoa nở, đài dài 1,5 - cm Tràng 4cánh, dài 5-7 cm màu trắng hay tím hồng Nhị nhiều, bao quanh bầu có ngăn gồm15- 20 nỗn dính liền thành hình cầu Hoa thuốc phiện Quả nang hình cầu hình trứng dài 4-7 cm, đường kính 3-6 cm, đỉnh có núm, có cuống phình chỗ nối, Quả chín có màu vàng xám Hạt nhỏ nhiều (25000-30000hạt/quả), giống hình thận, dài 0,5 – mm, mặt có vân hình mạng, màu xám hay vàng nhạt xám đen Qủa thuốc phiện Toàn thân chỗ bấm có nhựa mủ màu trắng, để lâu chuyển thành nâu đen II.3 Thành phần hóa học thuốc phiện có chứa papaverine - Lá: Chỉ có vết alcaloid (0,02 – 0,04%), papaverine - Quả: Tỷ lệ alcaloid thay đổi tùy theo nòi Trong khơ thường có 0,02 – 0,03% alcaloid tồn phần Ở khơ lấy nhựa hàm lượng alcaloid papaverine lại - Hạt: Khơng có chứa papaverine - Nhựa thuốc phiện: tổng alkaloid chiếm 25% Trong papaverin (0,5-2,5%) III Công thức cấu tạo Tên gọi Công thức phân tử: C20H21NO4 Cấu trúc 2D: Papaverine Tên hệ thống: 1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6,7dimethoxyisoquinoline Cấu trúc 3D : IV Cách cô lập, chiết xuất *Sơ đồ chiết xuất papaverin từ thuốc phiện [2]: Thuốc phiện Chiết nước nỏng Dịch chiết Đun bốc Cao đặc Kiềm hóa NH4OH, Chiết alcol Phần không tan ( chứa morphin, narcotin) Dịch lọc ( chứa papaverin, codein, thebain) Acid acetic loãng Dịch lọc ( chứa morphin acteat ) Phần không tan ( Narcotin) Benzen, Acid acetic loãng Dịch benzen Dịch nước acid ( chứa codein, thebain) Bốc + NH4OH + NH4OH, Kết tủa Dịch lọc Morphin Narcotin Papaverin acetat Bốc Phần không tan ( Thebain) Thebain Codein Ta tách riêng alkaloid sắc ký lớp mỏng: Pha tĩnh: Sillicagel 60 F254 (5X10) Pha động: Có nhiều hệ dung mơi thích hợp như: CHCl3 : MeOH : NH4OH (50:9:1) Phát UV 254 nm 360 nm, màu thuốc thử Dragendroff V Các tính chất lý hóa V.1 Lý tính [1] *Trạng thái: thể rắn *Mùi vị: khơng có mùi, có vị đắng *Màu sắc: khơng màu *Độ tan: không tan nước, dễ tan dung môi hữu MeOH, EtOH, ether, CHCl3,… V.2 Hóa tính [1] *Tính bazơ yếu nên có giải phóng khỏi muối kiềm trung bình kiềm mạnh (NH4OH.NaOH, Na2CO3,…) *Tác dụng với acid cho muối tương ứng *Kết hợp với kim loại nặng tạo phức *Phản ứng với thuốc thử gọi thuốc thử chung (được chia làm loại: thuốc thử tạo tủa thuốc thử tạo màu) - Thuốc thử tạo tủa: + Dung dịch HgCl2 H2O C2H5OH + Bi(NO3)3 – KI + BiI3, SbI3 ete – rượu + Axit phosphomolipđic, axit silicotungstic + Triphamic ( trinitrorezoxinol) - Thuốc thử tạo màu 10 Thuốc thử Thành phần Hiện tượng xảy sau phản ứng Thuốc thử Mayer K2[HgI4] Kết tủa vàng nhạt Thuốc thử Dragendorff K[BiI4] Kết tủa da cam Thuốc thử KI3 Kết tủa nâu Thuốc thử Marqui Formaldehyd/H2SO4 Màu tím Một vài phản ứng papaverine [5]: Veratric acid m-hemipinic acid + Pyridine-2,3,4-tricarboxy acid + (R = OCH3) + KMnO4 + 6-7-dimethoxy-isoquinoline-11carboxylic acid Dehydro hóa Papaverine Tetrahydro-papaverine 11 [O] Papaveraldine Papaverinol [O] [O] Papaverine Papaverinic acid + HI Papaveroline 12 VI Các đặc trưng phổ VI.1 Phổ khối lượng (MS) Phổ khối lượng papaverine VI.2 Phổ hồng ngoại (IR) tử ngoại (UV) Phổ IR papaverine [5] 13 Phổ UV papaverine [5] VI.3 Phổ NMR VI.3.1 Phổ 1H-NMR Phổ 1H-NMR papaverine CDCl3 [5] 14 VI.3.2 Phổ 13C-NMR Phổ 13C-NMR papaverine [5] VII Tổng hợp VII.1 Sinh tổng hợp [1] L-Tyrosin [I] [II] [III] 15 [II] + [III] IV [VI] [V] [VII] [VIII] [IX] Papaverine [X] 16 Qúa trình sinh tổng hợp papaverine có khung benzyltetrahydroisoquinolin từ L-Tyrosin nghiên cứu dựa chất chứa đồng vị đánh dấu Phân tử 3,4-dihydroxyphenylalanine (L-Tyrosin) thứ cho 3,4dihydroxyphenylethylamine [I] cách decarboxy, phân tử L-Tyrosin thứ hai cho 3,4-dihydroxyphenyl- pyruvic acid [III] cách oxy hóa Lấy [II] + [III] tạo norlaudanosoline car- boxylic acid [IV] cách oxid hóa tao 1,2-dehydro norlaudanosoline [V] Từ [V] tạo nor- laudanosoline [VI] cách hydroxyl hóa Sự O-methyl hóa tạo nor-reticu- line [VII] sau tạo nororientaline [VII] Từ [VIII] tạo tetrahydro- papaverine [IX] oxid hóa dị vòng sinh papaverin [X], alkaloid dạng benzyltetrahydroisoquinolin tìm thấy thuốc phiện VII.2 Tổng hợp toàn phần bán tổng hợp HCHO HCl [I] [III] KCN [II] 1)HCl 2)PCl5 H2-RaneyNi [IV] [V] 17 Nhiệt độ [IV] + [V] [VI] P2O5 [VII] Pd, 2000C Papaverin [VIII] Tổng hợp toản phần papaverine từ Veratrole [I] [5] [I] [II] 18 [III] + [IV] P2O5 Papaverin [V] Bán tổng hợp papaverin [5] 19 VIII Hoạt tính sinh học ứng dụng: VIII.1 Hoạt tính sinh học Papaverine có tác dụng hệ thần kinh, nên tác dụng giảm đau gây ngủ kém, với liều lớn có tác dụng gây trấn tĩnh Tác dụng ưu tiên papaverine trơn Papaverine làm giãn trơn làm giãn thành mạch động mạch lớn chúng trạng thái co tác dụng mạnh Đây tác dụng trực tiếp papaverine trơn, khơng phải qua chế thần kinh[4] Papaverine có tác dụng làm giãn mạch vành thời gian dài làm tăng lưu lượng mạch vành, lại làm tăng tiêu thụ oxy tim Vì vậy, cần cân nhắc dùng cho bệnh nhân bị thiếu máu tim [4] Papaverine có tác dụng hạ huyết áp chống loạn nhịp tim, thường hạn chế dùng số trường hợp [4] VIII.2 Ứng dụng [10] Papaverine dùng để làm thuốc chống co thất trơn đường tiêu hóa, đường mật, không dùng để chữa co thắt mạch vành, mạch não, có thắt phế quản trước Papaverine làm thuốc cho: Đau bụng tăng nhu động ruột, dày Cơn đau quặn thận Cơn đau quặn mật Mạch máu ngoại bei6n co thắt kênh Co thắt mạch tim tảng đau thắt ngực khủng hoảng tăng huyết áp ( điều trị phức tạp) Mochevyvedeniya chậm trễ tren co thắt đường tiết niệu Co thắt phế quản Nó thiết kế loại thuốc bổ trợ cho premedication trước can thiệp phẫu thuật đường tiêu hóa, proctologicall thủ tục niệu 20 KẾT LUẬN I Vai trò Có vai trò lớn y học, dược phẩm Đối với thực vật: Là chất chuyển hóa thức cấp, đóng vai trò q trình sinh sản bảo vệ thực vật chống lại sinh vật ăn thực vật Đối với người: Là chất sử dụng y học làm thuốc chữa bệnh Cẩn thận dùng thuốc có tác dụng phụ: Mặc dù độc tính papaverine thấp sau uống, gặp tác dụng không mong muốn tác dụng hệ thần kinh tự động trung ương Những tác dụng không mong muốn tiêu hóa, viêm gan mãn gan thơng báo II Tính chất tác dụng papaverine Là benzylisoquinolin-alkaloid có cấu trúc khác so với morphin, codein, thebain Nó có hay khơng có tác dụng giảm đau gây mê có tác dụng co thắt trợ mạch, sử dụng thuốc long đờm trị co thắt ruột hiệu không bền [1] 21 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Nguyễn Diệu Liên Hoa, Phạm Đình Hùng (2015), Hóa học hợp chất tự nhiên, NXB ĐHQG TP.HCM [2] Phan Quốc Kinh (2011), Giáo trình hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học, NXB GD VN [3] Nguyễn Kim Phi Phụng (2007), Phương pháp cô lập hợp chất hữu cơ, NXB ĐHQG TP.HCM [4] Đỗ Huy Bích, Đặng Quang Chung, Bùi Xuân Chương, Nguyễn Thượng Dong, Đỗ Trung Đàm (2006), Cây thuốc động vật làm thuốc Việt Nam tập II, NXB KH VÀ KT [5] Mohamed S Hifnuwy, Farid J Muhtadi (1988), Analytical Profiles of Papaverine Hydrochloride, Academic Press, volume 17, 367-447 [6] Victor E Yushmanov , Janice R Perussi , Hidetake Imasato and Marcel Tabak (1994), Interaction of papaverine with micelles of surfactants with different charge studied by 1H-NMR, Elsevier Science B.V, volume 1189, 74-80 [7] Omer Kantoglu, Ece Ergun (2015), Radiation induced destruction of thebaine, papaverine and noscapine in methanol, Elsevier Ltd, volume 124, 184190 [8] N Leopold, J.R Baena, M Bolboaca , O Cozar, W Kiefer, B Lendl (2004), Raman, IR, and surface-enhanced Raman spectroscopy of papaverine An automated setup for in situ synthesis of the silver substrate and recording of the SER spectra, Elsevier B.V, volume 36, 47-55 [9] Zhude Tu, Jinbin Xu, Lynne A Jones, Shihong Li, Robert H Mach (2010), Carbon-11 labeled papaverine as a PET tracer for imaging PDE10A: radiosynthesis, in vitro and in vivo evaluation, Elsevier B.V, volume 37, 509516 [10] http://vi.medicine-power.com/papaverin-instrukciya-po-primeneniyupokazaniya-pri-beremennosti-dozirovka_default.htm ( ngày xem 27/9/2017) [11] https://en.wikipedia.org/wiki/Papaverine (ngày xem 29/9/2017) 22 [12] https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/papaverine#section=Top ( ngày xem 30/9/2017) [13] https://yduoc365.com/cay-anh-tuc-cay-thuoc-phien/ (ngày xem 1/10/2017) [14] https://toxnet.nlm.nih.gov/cgibin/sis/search2/r?dbs+hsdb:@term+@rn+@rel+58-74-2 (ngày xem 1/10/2017) 23 ... co thắt: papaverine, …) Qua tiểu luận này, hiểu rõ hợp chất papaverine: - Nguồn gốc - Tính chất lý hóa - Cấu tạo, tên gọi - Cách cô lập, chiết xuất - Tổng hợp … TỔNG QUAN VỀ HỢP CHẤT PAPAVERINE. .. dụng ưu tiên papaverine trơn Papaverine làm giãn trơn làm giãn thành mạch động mạch lớn chúng trạng thái co tác dụng mạnh Đây tác dụng trực tiếp papaverine trơn, qua chế thần kinh[4] Papaverine. .. ứng papaverine [5]: Veratric acid m-hemipinic acid + Pyridine-2,3,4-tricarboxy acid + (R = OCH3) + KMnO4 + 6-7-dimethoxy-isoquinoline-11carboxylic acid Dehydro hóa Papaverine Tetrahydro-papaverine