1Chương 1: Tổng quan1. Nguồn gốcSerotonin, hay còn gọi là 5hydroxytryptamine (5HT) là một monoamine của họindolamines. Là chất dẫn truyền thần kinh trong hệ thống thần kinh trung ương vàtrong các khối u trong cơ thể của đường tiêu hóa, cũng như một autocoid (nội tiết tố)được giải phóng bởi các tế bào enterochromafin và các tiểu cầu. 3,4,5Năm 1930 Vittorio Erspamer đã cô lập một chất từ màng nhầy của các cơ trơn cóthể co lại trong đường tiêu hóa , ông gọi là Enteramin. Năm 1948, MauriceRapport , Arda Green, và Irvine Page đã tìm thấy một chất tẩy thai bằng đường máuvà đặt tên là serotonin. 6Năm 1951, Maurice Rapport đã đề xuất cấu tạo của Serotonin. 7Sau khi tìm ra serotonin, các thụ thể của serotonin được nghiên cứu kỹ hơn. Năm1990 đã phát hiện ra con người có ít nhất 14 thụ thể khác nhau của serotonin tồn tại vàchịu trách nhiệm về những ảnh hưởng khác nhau trong cơ thể.1Chương 1: Tổng quan1. Nguồn gốcSerotonin, hay còn gọi là 5hydroxytryptamine (5HT) là một monoamine của họindolamines. Là chất dẫn truyền thần kinh trong hệ thống thần kinh trung ương vàtrong các khối u trong cơ thể của đường tiêu hóa, cũng như một autocoid (nội tiết tố)được giải phóng bởi các tế bào enterochromafin và các tiểu cầu. 3,4,5Năm 1930 Vittorio Erspamer đã cô lập một chất từ màng nhầy của các cơ trơn cóthể co lại trong đường tiêu hóa , ông gọi là Enteramin. Năm 1948, MauriceRapport , Arda Green, và Irvine Page đã tìm thấy một chất tẩy thai bằng đường máuvà đặt tên là serotonin. 6Năm 1951, Maurice Rapport đã đề xuất cấu tạo của Serotonin. 7Sau khi tìm ra serotonin, các thụ thể của serotonin được nghiên cứu kỹ hơn. Năm1990 đã phát hiện ra con người có ít nhất 14 thụ thể khác nhau của serotonin tồn tại vàchịu trách nhiệm về những ảnh hưởng khác nhau trong cơ thể.
Hóa học hợp chất thiên nhiên Chương 1: Tổng quan Nguồn gốc Serotonin, hay gọi 5-hydroxytryptamine (5-HT) monoamine họ indolamines Là chất dẫn truyền thần kinh hệ thống thần kinh trung ương khối u thể đường tiêu hóa, autocoid (nội tiết tố) giải phóng tế bào enterochromafin tiểu cầu [3,4,5] Năm 1930 Vittorio Erspamer cô lập chất từ màng nhầy trơn co lại đường tiêu hóa , ơng gọi "Enteramin" Năm 1948, Maurice Rapport , Arda Green, Irvine Page tìm thấy chất tẩy thai đường máu đặt tên "serotonin" [6] Năm 1951, Maurice Rapport đề xuất cấu tạo Serotonin [7] Sau tìm serotonin, thụ thể serotonin nghiên cứu kỹ Năm 1990 phát người có 14 thụ thể khác serotonin tồn chịu trách nhiệm ảnh hưởng khác thể [12] Một số thụ thể serotonin: Thụ thể 5-HT phân thành họ (5-HT đến 5-HT ) Tất thụ thể 5-HT biết đến G-protein thụ thể [49] Serotonin tìm thấy hầu hết loài Là chất dẫn truyền thần kinh lâu đời lồi, ví dụ serotonin thụ thể có hệ thần kinh đơn giản lồi giun tròn C elegans [20] Người ta cho serotonin thụ thể xuất cách 700 triệu năm giai đoạn Tiền Cambri [22] Serotonin có tự nhiên, tế bào đơn bào amoebia.[14] Trong thực phẩm giàu chất serotonin bao gồm óc chó (trên 300 μg / g serotonin) Ngoài tìm thấy Serotonin có chuối, mận, kiwi, cacao , cà chua,…và sản phẩm có nguồn gốc từ đó, ví dụ sơcơla (chứa nhiều μg / g serotonin) [13] [17] Năm 1953, Irvine Page Betty Twarog phát serotonin có não [10] Trong thể người, đường tiêu hóa serotonin chiếm hàm lượng tương đối lớn, khoảng 95% tổng số serotonin dự trữ (khoảng 10 mg) Serotonin Hóa học hợp chất thiên nhiên đường tiêu hóa chiếm khoảng 90% lưu trữ tế bào enterochromic, 10% lại tìm thấy tế bào thần kinh (thần kinh) hệ thần kinh ruột [23] Công thức cấu tạo, tên gọi Công thức phân tử: C10H12N2O Công thức cấu tạo Tên gọi: - Serotonin - Theo IUPAC: 3-(5-aminopent-2-en-3-yl)-4-methylphenol - Hydroxytryptamine - 5-HT - 5-Hydroxytryptamine - Enteramine - Hippophaine - Hydroxytryptamine Hóa học hợp chất thiên nhiên Tính chất lý hóa Hóa học Serotonin tryptamine- thuộc nhóm indolamine tryptamines Là bazơ yếu nhóm amino aliphatic Độ axit pKs 10,4 tương đương với tryptamine Do đó, serotonin chủ yếu proton hóa điều kiện sinh lý Ở dạng protonate, serotonin có khả huỳnh quang Độ hấp thụ tối đa 309nm phát xạ cực đại 336nm.[2] Lý học Serotonin tinh thể nhạy với ánh sáng.[1] Khối lượng mol:176,22g.mol-1 [1] Nhiệ độ nóng chảy: 167-1680C.[1] Hòa tan nước (20g/ mol-1, 270C).[3], tan etanol (3g/ mol-1).[9] Các đặc trưng phổ Phổ khối lượng (MS- mass Spectrum) Serotonin[50] Hóa học hợp chất thiên nhiên Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR- Nuclear Magnetic Resonance) Phổ 1H-NMR (phổ cộng hưởng từ proton) Serotonin [51] Phổ 13C-NMR (phổ cộng hưởng từ Cacbon) Serotonin [52] Hóa học hợp chất thiên nhiên Phổ cộng hưởng từ hạt nhân hai chiều Serotonin Phổ cộng hưởng từ hạt nhân hai chiều Serotonin Hóa học hợp chất thiên nhiên Phổ hồng ngoại (IR-Infra red) serotonin [53] Phổ Raman Serotonin [54] Hóa học hợp chất thiên nhiên Chương 2: Tổng hợp hóa học sinh tổng hợp tự nhiên Serotonin Tổng hợp hóa học Serotonin [8] - Tổng hợp serotonin 5-hydroxyindole, nhóm hydroxyl bảo vệ nhóm benzyl , sau cho tác dụng với dimethylamine, xúc tác formaldehyde, tạo nhóm ethylamine 5-hydroxyindole - Sử dụng phản ứng Mannich [24] : 5-hydroxyindole nung nóng với sodium cyanide nước để tạo 5-benzyloxyindole-3-acetamit - Nhóm acetamit tách thành amine tương ứng lithium aluminum hydrua - Sau đó, 5-Benzyloxytryptamine cô lập dạng hydrochloride, tủa - Việc tổng hợp phòng thí nghiệm Hamlin Fischer tiến hành vào năm 1951 sử dụng phản ứng Mannich để tạo amine tương ứng bước tổng hợp đầu tiên.[24] Hóa học hợp chất thiên nhiên Sinh tổng hợp serotonin Ở người động vật, serotonin tổng hợp từ amino acid L-tryptophan Đầu tiên, tryptophan hydroxyl hoá thành 5-hydroxytryptophan enzyme tryptophan hydroxylase Sau đó, 5-hydroxytryptophan khử deccarboxyl L- amino acid thơm thành 5-hydroxytryptamine [15] Sinh tổng hợp serotonin thực vật thực theo trình khác so với động vật Với tham gia tryptophandecarboxylase bước đầu tiên, L-tryptophan decarboxyl thành tryptamin trung gian Trong bước thứ hai, hydroxyl hóa diễn với trợ giúp tryptamin-5-hydroxylase đến serotonin sản phẩm cuối [15] Hóa học hợp chất thiên nhiên Sơ đồ sinh tổng hợp serotonin động vật, thực vật Hóa học hợp chất thiên nhiên Một số đề tài liên quan đến tổng hợp serotonin Tổng hợp serotonin từ Indole-3-acetonitriles Indole-3-acetonitriles (3) đến chất điều chỉnh tăng trưởng thực vật [11] mà sở để tổng hợp tryptamines sản phẩm tự nhiên [16,18] Cách tổng hợp phổ biến chúng thay nucleophilic với cyanide [55] cho nhóm dimethylamino mạch (2) mà thu phản ứng Manweni indoles (1), sơ đồ Ngồi Indole-3-acetonitriles tổng hợp theo đường nhanh Khi indole có nhánh R, thực phản ứng sơ đồ khó khăn M Somei cộng tìm phương pháp tổng hợp Indole-3-acetonitriles việc từ Indole-3-carboxaldehyde (4), tiến hành phản ứng tạo indole-3carboxaldehydes (5), sau tạo nhóm dimethylamino mạch (6) Cũng từ indole-3- carboxaldehydes (5) tổng hợp Indole-3-acetonitriles (7) Phương pháp thực dễ dàng sinh sản phẩm phụ trình tổng hợp.[19,21] 10 Hóa học hợp chất thiên nhiên Sau có Indole-3-acetonitriles, ta tiến hành tổng hợp serotonin phản ứng oxy hóa nhóm CN- tạo acid acetic Tùy vào nhóm gốc R, ta thực phản ứng cần thiết để tạo nhóm OH- vị trí (R) Thơng qua phản ứng hóa học ta tổng hợp serotonin Tổng hợp serotonin từ việc hydroxyl hóa tryptamin Đầu tiên bảo vệ nhóm chức amine triethylsilane, tạo N – Methoxycarbonyltryptamin Q trình oxy hóa hydrogen peroxide với diện natri wolfram dihydrat tạo thành hợp chất trung gian 1-hydroxy -Nmethoxycarbonyltryptamine Sự hydroxyl hóa nucleophilic tái sinh vị trí đạt với axit formic (85%) tạo serotonin [25] 11 Hóa học hợp chất thiên nhiên Chương Hoạt tính sinh học ứng dụng serotonin Ảnh hưởng serotonin đến phận, chức sinh lý thể Trong thể người, serotonin có nhiều tác động đặc biệt đến hệ thống tim mạch, đường tiêu hóa hệ thần kinh Ở cấp độ phân tử, chức serotonin trung gian thông qua 14 thụ thể khác serotonin (thụ thể 5-HT), phân thành họ: 5-HT1 đến 5-HT7 Số lượng thụ thể serotonin phân bố rộng mô, tế bào thể Nó phản ứng mức nồng độ khác tạo đường truyền dẫn tín hiệu khác Ngồi ra, serotonin tham gia điều khiển q trình truyền tín hiệu nội bào thông qua cải biến protein biết đến serotonylation [27] Hệ tim mạch Serotonin ảnh hưởng đến co giãn mạch máu hệ thống tim mạch Trong phổi thận người, có tác dụng co thắt mạch máu phía trước tác dụng giãn mạch máu chiếm ưu xương Các thụ thể 5-HT1B , 5HT2A , 5-HT2B 5-HT7 chịu trách nhiệm chủ yếu tác động hệ tim mạch [29] Ngoài tác động trực tiếp mạch máu, serotonin kiểm sốt huyết áp mạch máu cách phức tạp thông qua hệ thống thần kinh trung ương [28] Serotonin mạch máu có tác dụng co mạch, tác dụng lên hệ động mạch nội tạng, thận , phổi mạch máu thần kinh Ngồi tạo nhiều trạng thái đáp đứng khác tim, kích hoạt hay ức chế hoạt tính hệ thần kinh ,…Do vậy, 5-HT có hoạt tính inotropic (sự co bóp) chronotropic (nhịp đập) tế bào tim bị giảm tác dụng kích thích đồng thời hoạt động thần kinh hướng tâm từ thụ thể áp suất thụ thể hóa học Sự hoạt hóa thụ thể 5-HT3 đầu dây thần kinh số X sinh tượng nhịp tim đập chậm huyết áp thấp Các đáp ứng chỗ động mạch với 5-HT tác dụng ức chế, kết sản xuất NO tế bào nội mơ Từ kiện ta thấy tác chất co mạch phụ thuộc phần vào tác động trực tiếp serotonin tế bào trơn mạch máu [28] Sự đông máu Serotonin tác động trực tiếp gián tiếp lên tượng đông máu Các tiểu cầu có ảnh hưởng quan trọng trình đơng máu, khơng lưu trữ giải phóng serotonin, mà mang thụ thể serotonin loại 5-HT2A kích thích đơng máu [26] 12 Hóa học hợp chất thiên nhiên Hệ tiêu hóa Trong đường tiêu hóa, serotonin có chức vận động cảm biến khác Hệ thống tiêu hóa phản ứng mặt với serotonin, giải phóng khỏi tế bào enterochromafin, mặt khác, serotonin hoạt động chất dẫn truyền thần kinh hệ thần kinh ruột Các thụ thể serotonin 5-HT3 5-HT4 có ảnh hưởng gián tiếp đến đường tiêu hóa [30] Serotonin dày thơng qua hoạt hóa thụ thể serotonin khác để kích hoạt tế bào thần kinh hệ thần kinh ruột Những tế bào thần kinh kích thích tế bào thần kinh kích động thơng qua chất dẫn truyền thần kinh acetylcholine (làm trung gian chuyển đổi kích thích dây thần kinh mô, cơ) tế bào thần kinh ức chế Dưới tương tác hai loại motoneurone, serotonin dẫn đến sóng co lại giảm bớt co thắt ruột [32] Trong chức cảm biến nó, serotonin dẫn đến buồn nơn nơn sau chuyển tiếp tín hiệu liên quan đến dây thần kinh vagus dạng phản xạ Với tham gia dây thần kinh cột sống , làm cho cảm giác đau đớn truyền từ đường tiêu hóa sang não [32] Mắt Trong mắt người, serotonin điều chỉnh áp lực nội nhãn thông qua thụ thể serotonin tác động đến dây thần kinh mắt Serotonin sử dụng chất dẫn truyền thần kinh, kiểm sốt q trình sản xuất thủy dịch mắt [31] [35] Hệ thần kinh trung ương Serotonin hệ thống thần kinh trung ương quan tế bào gọi somata có sợi trục lớn tất phận não, có ảnh hưởng trực tiếp gián tiếp đến hầu hết chức não Serotonin chất dẫn truyền thần kinh , phân tán dây thần kinh tự hoạt động tạo cảm biến Nó kiểm sốt hay ảnh hưởng đến nhận thức giấc ngủ, điều chỉnh nhiệt độ, cảm giác, nhận thức đau đớn hay cảm giác thèm ăn, hành vi tình dục, tiết hormon [33] Tâm trạng Trong số tác dụng biết đến nhiều serotonin hệ thần kinh trung ương ảnh hưởng tâm trạng Nó cho cảm giác thản, bình an nội tâm mãn nguyện Nó làm giảm loạt tình trạng cảm xúc khác nhau, đặc biệt lo lắng, hăng, đau buồn đói khát Rối loạn tâm trạng trầm cảm thường neurochemically neurochemically thiếu chất serotonin tiền thân nó, amin tryptophan Do liều , ví dụ chất ức chế tái thu hồi serotonin kết hợp không số loại thuốc, dẫn đến triệu chứng thể chất nặng, dẫn đến tử vong, ảo giác (Hội chứng serotonin ) 13 Hóa học hợp chất thiên nhiên Serotonin dẫn đến ức chế bốc đồng hành vi hăng cách kích thích số vùng định vỏ não , nguyên nhân điều tiết cảm xúc Các thụ thể serotonin đặc biệt loại 5-HT1A 5-HT1B, , có tác dụng ức chế Ngược lại, nồng độ serotonin thấp dẫn đến bốc đồng kích động [34] Đối với hiệu ứng phấn khích gây ảo giác thuốc chủ vận serotonin LSD , kích hoạt serotonin thụ thể 5-HT 2A chịu trách nhiệm [37] Serotonin thường gọi "hc mơn hạnh phúc" ảnh hưởng tâm trạng miệng người Tuy nhiên, việc tiêu thụ chất kích thích serotonin, chẳng hạn sôcôla hay chuối , không dẫn đến hiệu ứng làm giảm tâm trạng serotonin chứa trong, serotonin vượt qua rào chắn máu-não Thay vào đó, carbohydrate hấp thụ làm gia tăng sản xuất phân bố chất dẫn truyền thần kinh não dẫn đến hiệu ứng Thèm ăn Serotonin chất dẫn truyền thần kinh, phân bố não liên quan gián tiếp đến nhu cầu thực phẩm Yếu tố gây ảnh hưởng trực tiếp nồng độ tryptophan tự huyết tương Carbohydrate chế độ ăn giàu protein đồng thời làm tăng hấp thu tryptophan vào não qua phân bố insulin , liên quan đến tổng hợp serotonin tăng lên [36] Serotonin có liên quan đặc biệt đến tác dụng ức chế thèm ăn Ở người cân, mức tryptophan huyết tương mức serotonin não giảm Các loại thuốc - giống chất ức chế tái thu hồi serotonin có chọn lọc - làm tăng nồng độ serotonin não, dẫn đến thèm ăn tác dụng phụ Sự kích hoạt có chọn lọc thụ thể serotonin phân typ 5-HT1A , chủ yếu điều chỉnh việc tạo serotonin thụ thể tự nhận thức , dẫn đến thèm ăn tăng lên cách ức chế giải phóng serotonin khỏi dây thần kinh Hiệu giảm thực serotonin đặc biệt thụ thể serotonin 5-HT1B 5-HT2C [38] 14 Hóa học hợp chất thiên nhiên Một số bệnh lý serotonin gây Cao huyết áp phổi Rối loạn hệ thống serotonin xem nguyên nhân gây rối loạn huyết áp động mạch phổi Thuốc kích thích vận chuyển serotonin tăng nồng độ serotonin tự thúc đẩy tăng huyết áp phổi [40] Sự đột biến gen vận chuyển serotonin đột biến thụ thể serotonin 5-HT2B nguyên nhân gây tăng huyết áp phổi [39,42] Trầm cảm Năm 1969, Alec Coppen , Izyaslav Lapin Gregory Oxenkrug đồng thời đưa giả thuyết thiếu hụt serotonin nguyên nhân gây trầm cảm [43] [45] Dựa quan sát trước đây, nồng độ serotonin làm suy giảm 5hydroxyindolylacetic acid dịch não bệnh nhân trầm cảm [41] [44] Một mối tương quan rõ ràng nồng độ acid 5-hydroxyindoleacetic mức độ nghiêm trọng bệnh trầm cảm khơng, nồng độ chất chuyển hóa biện pháp gián tiếp nồng độ serotonin [46] Các quan sát cho thấy thiếu hụt serotonin gây việc sử dụng chất ức chế tái hấp thu serotonin giả thuyết bệnh trầm cảm [48] Sau quan sát bệnh nhân trầm cảm, hấp thu serotonin tiểu cầu não bị giảm, giả thuyết serotonin nguyên nhân gây triệu chứng bệnh trầm giả thuyết xác [47] Kết luận Serotonin đóng vai trò quan trong hệ thống dẫn truyền thần kinh quan thể Sự thừa thiếu serotonin tác động lớn đến trình sinh lý thể, Serotonin bị suy giảm dẫn đến việc cảm thấy buồn chán, giảm ham muốn, giảm quan tâm dễ dàng cáu giận, gặp khó khăn việc hồn thành cơng việc Có nhiều cách để tăng hàm lượng serotonin máu, số phương pháp tự nhiên như: - Sử dụng thực phẩm tăng tiết seretonin như: Sữa tách kem, cá có hàm lượng axit béo Omega-3 cao (cá thu, cá hồi…), chuối, rau chân vịt, lúa mỳ sản phẩm từ lúa mỳ; - Ánh sáng mặt trời: tạo vitamin D giúp thúc đẩy việc sản xuất serotonin; - Tập thể dục Massage: cách gia tăng việc sản xuất serotonin cách tự nhiên 15 Hóa học hợp chất thiên nhiên Tài liệu tham khảo 1.Eintrag zu Serotonin In: Römpp Online Georg Thieme Verlag, abgerufen am Juni 2014 Chattopadhyay A, Rukmini R, Mukherjee S: Photophysics of a neurotransmitter: Ionization and spectroscopic properties of serotonin In: Biophys J 71, 1996, S 1952–1960 Kathy Deroy, Francine Côté, Thierry Fournier et Thomas Sanderson, « Serotonin Production by Human and Mouse Trophoblast: Involvement in Placental Development and Function », Placenta, vol 34, no 9, septembre 2013 ( doi 10.1016/j.placenta.2013.06.214) W.Q Huang, C.L Zhang, X.Y Di et R.Q Zhang, « Studies on the localization of 5-hydroxytryptamine and its receptors in human placenta », Placenta, vol 19, no 8, novembre 1998, p 655-661 ( doi: 10.1016/s0143-4004(98)90027-3) A Bonnin et P Levitt, « Fetal, maternal, and placental sources of serotonin and new implications for developmental programming of the brain », Neuroscience, vol 197, décembre 2011, p 17 ( doi 10.1016/j.neuroscience.2011.10.005) M M Rapport, A A Green, I H Page: Serum vasoconstrictor, serotonin; isolation and characterization In: Journal of Biological Chemistry Band 176, Nr 3, Dezember 1948, S 1243–1251 M M Rapport: Serum vasoconstrictor (serotonin) the presence of creatinine in the complex; a proposed structure of the vasoconstrictor principle In: Journal of Biological Chemistry Band 180, Nr 3, Oktober 1949, S 961–969 Hamlin KE, Fischer FE (1951) "The synthesis of 5hydroxytryptamine" J.Am.Chem.Soc 73(10):50075008 (doi:10.1021/ja01154a551) Datenblatt Serotonin hydrochloride bei Sigma-Aldrich, abgerufen am Mai 2017 10 B M Twarog, I H Page: Serotonin content of some mammalian tissues and urine and a method for its determination In: American Journal of Physiology Band 175, Nr 1, Oktober 1953, S 157–161 16 Hóa học hợp chất thiên nhiên 11 E R H Jones and W C Taylor, Nature, 1957, 179, 1138; T Okamoto, Y Isogai, T Koizumi, H Fujishiro, and Y Sato, Chem Pharm Bull., 1967, 15, 163; M Nomoto and S Tamura, Agr Biol Chem., 1970, 4, 1590; D Edgerton, A Tropsha, and A M Jones, Phytochemistry, 1994, 35, 1111 and references cited therein 12 S J Peroutka: 5-Hydroxytryptamine receptors in vertebrates and invertebrates:why are there so many? In: Neurochemistry International Band 25, Nr 6, Dezember 1994, S 533–536 13 J M Feldman, E M Lee: Serotonin content of foods: effect on urinary excretion of 5-hydroxyindoleacetic acid In: American Journal of Clinical Nutrition Band 42, Nr 4, Oktober 1985, S 639–643 14 K McGowan, A Kane, N Asarkof, J Wicks, V Guerina, J Kellum, S Baron, A R Gintzler, M Donowitz: Entamoeba histolytica causes intestinal secretion: role of serotonin In: Science Band 221, Nr 4612, August 1983, S 762–764 15 Kang, S Kang, K Lee, M Park, K Back: Enzymatic features of serotonin biosynthetic enzymes and serotonin biosynthesis in plants In: Plant Signaling & Behavior Band 3, Nr 6, Juni 2008, S 389–390 16.F Yamada, S Hamabuchi, A Shimizu, and M Somei, Heterocycles, 1995, 41, 1905 and referenes cited therein 17 Herraiz: Tetrahydro-beta-carbolines, potential neuroactive alkaloids, in chocolate and cocoa In: Journal of Agricultural and Food Chemistry Band 48, Nr 10, Oktober 2000, S 4900–4904 (doi:10.1021/jf000508l) 18 T Shinada, M Miyachi, Y Itagaki, H Naoki, K Yoshihara, and T Nakajima, Tetrahedron Lett, 1996,37,7099 and referenses cited therein 19 M Somei, F Yamada, M Kunimoto, and C Kaneko, Heterocyclws, 1984,22,797 20 D L Chase, M R Koelle: Biogenic amine neurotransmitters in C elegans In: WormBook 2007, S 1–15 (doi:10.1895/wormbook.1.132.1) 21 F Yamada, K Kobayashi, A Shimizu, N Aoki, and M Somei, Heterocycles, 1993, 36, 2783 and references cited therein 22 Peroutka SJ, Howell TA: The molecular evolution of G protein-coupled receptors: focus on 5-hydroxytryptamine receptors In: Neuropharmacology 33, Nr 3-4, 1994, S 319–324 17 Hóa học hợp chất thiên nhiên 23 Kim DY, Camilleri M: Serotonin: a mediator of the brain-gut connection In: Am J Gastroenterol 95, Nr 10, Oktober 2000, S 2698– 2709 (doi:10.1111/j.1572-0241.2000.03177) 24 Ek A, Witkop B: The Synthesis of Labile Hydroxytryptophan Metabolites In: J Am Chem Soc 76, Nr 22, 1954, S 5579–5588 (doi:10.1021/ja01651a001) 25 Somei M, Yamada F, Kurauchi T, et al.: The chemistry of indoles CIII Simple syntheses of serotonin, N-methylserotonin, bufotenine, 5-methoxy-Nmethyltryptamine, bufobutanoic acid, N-(indol-3-yl)methyl-5-methoxy-Nmethyltryptamine, and lespedamine based on 1-hydroxyindole chemistry In: Chem Pharm Bull 49, Nr 1, Januar 2001, S 87–96 26 Josef T Prchal, Marshall A Lichtman, William A Williams, Ernest Beutler, Kenneth Kaushansky, Thomas J Kipps, Uri Seligsohn: Williams hematology McGraw-Hill, New York 2006 27 Diego J Walther, Jens-Uwe Peter, Sandra Winter, Markus Höltje, Nils Paulmann, Maik Grohmann, Jakob Vowinckel, Victor Alamo-Bethencourt, Claudia S Wilhelm, Gudrun Ahnert-Hilger, Michael Bader: Serotonylation of small GTPases is a signal transduction pathway that triggers platelet alpha-granule release In: Cell Band 115, Nr 7, Dezember 2003, S 851–862 (doi:10.1016/S00928674(03)01014-6) 28 A G Ramage, C M Villalón: 5-hydroxytryptamine and cardiovascular regulation In: Trends in Pharmacological Sciences Band 29, Nr 9, September 2008, S 472–481 29 C Ullmer, K Schmuck, H O Kalkman, H Lübbert: Expression of serotonin receptor mRNAs in blood vessels In: FEBS Letters Band 370, Nr 3, August 1995, S 215–221 ( doi:10.1016/0014-5793(95)00828-W) 30 Gershon MD: Review article: serotonin receptors and transporters – roles in normal and abnormal gastrointestinal motility In: Aliment Pharmacol Ther 20 Suppl 7, November 2004, S 3–14 (doi:10.1111/j.1365-2036.2004.02180) 31 Sharif NA: Serotonin-2 receptor agonists as novel ocular hypotensive agents and their cellular and molecular mechanisms of action In: Curr Drug Targets 11, Nr 8, August 2010, S 978–993 32 Costedio MM, Hyman N, Mawe GM: Serotonin and its role in colonic function and in gastrointestinal disorders In: Dis Colon Rectum 50, Nr 3, März 2007, S 376–388 (doi:10.1007/s10350-006-0763-3) 18 Hóa học hợp chất thiên nhiên 33 Descarries, M A Audet, G Doucet, S Garcia, S Oleskevich, P Séguéla, J J Soghomonian, K C Watkins: Morphology of central serotonin neurons Brief review of quantified aspects of their distribution and ultrastructural relationships In: Annals of the New York Academy of Sciences Band 600, 1990, S 81–92 34 R J Nelson, B C Trainor: Neural mechanisms of aggression In: Nature Reviews Neuroscience Band 8, Nr 7, Juli 2007, S 536–546 (doi:10.1038/nrn2174) 35 Costagliola C, Parmeggiani F, Semeraro F, Sebastiani A: Selective serotonin reuptake inhibitors: a review of its effects on intraocular pressure In: Curr Neuropharmacol 6, Nr 4, Dezember 2008, S 293–310 (doi:10.2174/157015908787386104) 36 R J Wurtman, J J Wurtman: Brain serotonin, carbohydrate-craving, obesity and depression In: Obesity Research Suppl 4, November 1995, S 477S–480S 37 D E Nichols: Hallucinogens In: Pharmacology & Therapeutics Band 101, Nr 2, Februar 2004, S 131–181 (doi:10.1016/j.pharmthera.2003.11.002) 38 S E Ohia, C A Opere: Obesity: epidemiology, pathophysiology, and prevention Hrsg.: Harry G Preuss, Debasis Bagchi Taylor & Francis, Washington, DC 2007 39 Eddahibi S, Morrell N, d’Ortho MP, Naeije R, Adnot S: Pathobiology of pulmonary arterial hypertension In: Eur Respir J 20, Nr 6, Dezember 2002, S 1559–1572 40 Maclean MR, Dempsie Y: The serotonin hypothesis of pulmonary hypertension revisited In: Adv Exp Med Biol 661, 2010, S 309–322 (doi:10.1007/978-160761-500-2_20) 41 Dencker SJ, Malm U, Roos BE, Werdinius B: Acid monoamine metabolites of cerebrospinal fluid in mental depression and mania In: J Neurochem 13, Nr 12, Dezember 1966, S 1545–1548 42 Esteve JM, Launay JM, Kellermann O, Maroteaux L: Functions of serotonin in hypoxic pulmonary vascular remodeling In: Cell Biochem Biophys 47, Nr 1, 2007, S 33–44 43 Coppen AJ: Biochemical aspects of depression In: Int Psychiatry Clin 6, Nr 2, 1969, S 53–81 44 Mendels J, Frazer A, Fitzgerald RG, Ramsey TA, Stokes JW: Biogenic amine metabolites in cerebrospinal fluid of depressed and manic patients In: Science 175, Nr 28, März 1972, S 1380–1382 19 Hóa học hợp chất thiên nhiên 45 Lapin IP, Oxenkrug GF: Intensification of the central serotoninergic processes as a possible determinant of the thymoleptic effect In: Lancet 1, Nr 7586, Januar 1969, S 132–136 46 Mann JJ: Role of the serotonergic system in the pathogenesis of major depression and suicidal behavior In: Neuropsychopharmacology 21, Nr Suppl, August 1999, S 99S–105S (doi:10.1016/S0893-133X(99)00040-8) 47 Lacasse JR, Leo J: Serotonin and depression: a disconnect between the advertisements and the scientific literature In: PLoS Med 2, Nr 12, Dezember 2005, S e392 (doi:10.1371/journal.pmed.0020392) 48 Shopsin B, Friedman E, Gershon S: Parachlorophenylalanine reversal of tranylcypromine effects in depressed patients In: Arch Gen Psychiatry 33, Nr 7, Juli 1976, S 811–819 49 M J Millan, P Marin, J Bockaert, C M la Cour: Signaling at G-proteincoupled serotonin receptors: recent advances and future research directions In: Trends in Pharmacological Sciences Band 29, Nr 9, September 2008, S 454– 46 (doi:10.1016/j.tips.2008.06.007) 50.https://www.researchgate.net/figure/225505050_fig2_Fig-2-Mass-spectrum-ofSGS-corresponding-to-the-elution-time-of-serotonin-from-the (Ngày xem : 15/09/2017) 51.http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S167891992014000200336 (ngày xem: 15/9/2017) 52.http://www.bmrb.wisc.edu/metabolomics/mol_summary/show_data.php?id=bmse 000757&whichTab=1 (ngày xem: 15//9/2017) 53.http://www.ru.nl/msd/group/group/giel_berden/dopamine/ (ngày xem: 20/9/2017) 54 https://www.researchgate.net/figure/282044016_fig8_Figure-8-Raman-spectra- of-10-10-M-serotonin-and-dopamine-on (ngày xem: 20/9/2017 55 R J Sundberg, "The Chemistry of Indoles", Academic Press, New York, 1970; R T Brown, J A Joule, and P G Sammes, "Comprehensive Organic Chemistry", Vol 4, ed by P G Sammes, Pergamon Press, Oxford, 1979, pp 411-492; R J Sundberg, "Indoles", Academic Press, New York, 1996 20 ... (IR-Infra red) serotonin [53] Phổ Raman Serotonin [54] Hóa học hợp chất thiên nhiên Chương 2: Tổng hợp hóa học sinh tổng hợp tự nhiên Serotonin Tổng hợp hóa học Serotonin [8] - Tổng hợp serotonin. .. formic (85%) tạo serotonin [25] 11 Hóa học hợp chất thiên nhiên Chương Hoạt tính sinh học ứng dụng serotonin Ảnh hưởng serotonin đến phận, chức sinh lý thể Trong thể người, serotonin có nhiều... nồng độ serotonin thấp dẫn đến bốc đồng kích động [34] Đối với hiệu ứng phấn khích gây ảo giác thuốc chủ vận serotonin LSD , kích hoạt serotonin thụ thể 5-HT 2A chịu trách nhiệm [37] Serotonin