TỔNG HỢP VẬT LIỆU POLYME DẠNG HYDROGEL NHẠY NHIỆT

luận án đưa ra và khái quát polyme thông minh có tác dụng vận chuyển thuốc paracetamol trong cơ thể . ngiên cứu tổng hợp các polyme có tác dụng vận chuyển thuốc ứng dụng trong dược phẩm. nghiên cứu quá trình vận chuyển thước và các yếu tố ảnh hưởng đến qua strinfh vận chuyển thươc strong cơ thể người

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ VIỆT NAM VIỆN HỐ HỌC ` HOÀNG DƯƠNG THANH TỔNG HỢP VẬT LIỆU POLYME DẠNG HYDROGEL NHẠY NHIỆT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HOÁ HỌC Chuyên ngành: Hóa Hữu HÀ NỘI - 2014 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM VIỆN HỐ HỌC HỒNG DƯƠNG THANH TỔNG HỢP VẬT LIỆU POLYME DẠNG HYDROGEL NHẠY NHIỆT Chuyên ngành: Hoá hữu Mã số: 62.44.01.14 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HỐ HỌC Chun ngành: Hóa Hữu NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: GS.TS Nguyễn Văn Khôi PGS.TS Trần Thị Như Mai HÀ NỘI - 2014 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan kết thực nghiệm trình bày luận án trung thực, cộng thực Các kết nêu luận án nhóm nghiên cứu thực chưa cơng bố cơng trình nhóm nghiên cứu khác TÁC GIẢ Hồng Dương Thanh LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân thành cảm ơn GS.TS Nguyễn Văn Khôi PGS.TS Trần Thị Như Mai hướng dẫn, giúp đỡ tận tình bảo, động viên thực thành công luận án tiến sỹ Xin cảm ơn chân thành Lãnh đạo Viện Hố học, Viện Hàn lâm Khoa học Cơng nghệ Việt Nam Phòng Quản lý tổng hợp hết lòng ủng hộ, giúp đỡ tơi suốt thời gian thực luận án Xin cảm ơn bạn đồng nghiệp Phòng Vật liệu Polyme - Viện Hố học, Khoa Hoá học - Đại học Khoa học tự nhiên động viên, chia sẻ khó khăn tơi hồn thành phần việc cơng trình khoa học Cuối cùng, gửi lời cảm ơn chân thành tình cảm q giá, động viên khích lệ người thân bạn bè mong muốn hoàn thành sớm luận án MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC TỪ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG TRONG LUẬN ÁN DANH MỤC CÁC HÌNH TRONG LUẬN ÁN MỞ ĐẦU I TỔNG QUAN 1.1 Giới thiệu hydrogel 1.1.1 Định nghĩa hydrogel 1.1.2 Phân loại hydrogel 1.1.3 Tính chất hydrogel 1.1.4 Cấu trúc mạng lưới 1.2 Giới thiệu polyme nhạy nhiệt .12 1.2.1 Nhiệt độ dung dịch tới hạn (CST) điểm chuyển đổi thể tích pha 12 1.2.2 Nhiệt động học dung dịch polyme 18 2.3 Hydrogel nhạy nhiệt nhạy pH .20 1.2.3.1 Phân loại hydrogel nhạy nhiệt .20 1.2.3.2 Biến đổi thể tích hydrogel nhạy nhiệt 23 1.2.3.3 Ứng dụng hydrogel nhạy nhiệt 26 1.3 Ứng dụng hydrogel số hydrogel ứng đáp môi trường khác 27 1.3.1 Trong nông nghiệp 28 1.3.2 Trong y tế 29 1.3.3 Các hydrogel ứng đáp môi trường khác 30 1.3.3.1 Các hydrogel nhạy pH .30 1.3.3.2 Hệ nhạy nhiệt-pH .32 1.3.3.3 Hydrogel nhạy cảm điện .33 1.3.3.4 Hydrogel nhạy cảm ánh sáng 34 1.3.3.5 Hydrogel nhạy cảm enzym 34 1.3.3.6 Hydrogel nhạy cảm đường 35 1.3.3.7 Hydrogel nhạy cảm áp suất 36 1.3.3.8 Hydrogel nhạy nhiệt kép 37 1.4 Tổng hợp hydrogel 38 1.4.1 Nguyên tắc chung .38 1.4.2 Tổng hợp PolyNIPAM biến tính hydrogel PNIPAM nhạy cảm mơi trường 42 1.4.2.1 Các phương pháp trùng hợp .42 1.4.2.2 Một số yếu tố ảnh hưởng chủ yếu lên trình trùng hợp gốc 43 1.4.2.3 Tổng hợp biến tính hydrogel sở PNIPAM 43 II THỰC NGHIỆM 46 2.1 Nguyên liệu, hoá chất, dụng cụ, thiết bị nghiên cứu .46 2.1.1 Nguyên liệu, hoá chất .46 2.1.2 Dụng cụ, thiết bị nghiên cứu 47 2.2 Phương pháp thực nghiệm nội dung nghiên cứu .48 2.2.1 Phương pháp thực nghiệm 48 2.2.1.1 Tổng hợp polyme, copolyme hydrogel 48 2.2.1.2 Xác định thành phần copolyme 49 2.2.1.3 Phương pháp xác định số đồng trùng hợp 50 2.2.1.4 Quá trình trương hydrogel .52 2.2.1.5 Quá trình nhả trương hydrogel 52 2.2.1.6 Quá trình thuận nghịch nhiệt 52 2.2.1.7 Quá trình nhạy pH [112] 53 2.2.1.8 Quá trình thuận nghịch pH [112] .53 2.2.1.9 Ảnh hưởng nồng độ chất điện li đến mức độ trương sản phẩm [112] 53 2.2.1.10 Xác định khả kích ứng da hydrogel 53 2.2.1.11 Xác định giá trị LCST 53 2.2.1.12 Chuẩn bị mẫu hydrogel mang thuốc paracetamol 54 2.2.1.13 Xác định hàm lượng paracetamol 54 2.2.1.14 Xác định khối lượng phân tử trung bình độ đa phân tán polyme .54 2.2.1.15 Xác định độ bền học hydrogel 54 2.2.1.16 Xác định độ chuyển hóa 55 2.2.1.17 Xác định phần gel sản phẩm 57 2.2.2 Nội dung nghiên cứu 57 2.2.2.1 Tổng hợp nghiên cứu tính chất hydrogel nhạy nhiệt PNIPAM 57 2.2.2.2 Tổng hợp nghiên cứu tính chất hydrogel (NIPAM-coAM) 60 2.2.2.3 Tổng hợp nghiên cứu tính chất hydrogel (NIPAM-coHEMA) 60 2.2.2.4 Tổng hợp nghiên cứu tính chất hydrogel (NIPAM-coMA) 61 2.2.2.5 Tổng hợp nghiên cứu tính chất hydrogel terpolyme (NIPAM-HEMA-AM) .62 2.2.2.6 Nghiên cứu trình mang nhả thuốc hydrogel 63 III KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 64 3.1 Tổng hợp nghiên cứu tính chất hydrogel nhạy nhiệt PNIPAM 64 3.1.1 Nghiên cứu trình trùng hợp NIPAM 64 3.1.1.1 Ảnh hưởng hệ khơi mào tới trình trùng hợp NIPAM 64 3.1.1.2 Ảnh hưởng nhiệt độ đến trình trùng hợp NIPAM 65 3.1.1.3 Ảnh hưởng nồng độ monome đến trình trùng hợp NIPAM 66 3.1.1.4 Ảnh hưởng khối lượng phân tử PNIPAM đến nhiệt độ LCST .67 3.1.1.5 Ảnh hưởng nồng độ PNIPAM đến nhiệt độ LCST 68 3.1.1.6 Phổ hồng ngoại PNIPAM 69 3.1.2 Tổng hợp nghiên cứu tính chất hydrogel NIPAM 70 3.1.2.1 Ảnh hưởng hàm lượng chất tạo lưới đến tính chất hydrogel NIPAM .70 3.1.2.2 Ảnh hưởng nồng độ chất điện ly đến khả trương hydrogel NIPAM .73 3.1.2.3 Đánh giá đặc tính thuận nghịch nhiệt hydrogel NIPAM .74 3.1.2.4 Hình thái học bề mặt 74 3.2 Tổng hợp số hydrogel nhạy nhiệt sở biến tính NIPAM .78 3.2.1 Tổng hợp nghiên cứu tính chất hydrogel (NIPAM-co-AM) 78 3.2.1.1 Quá trình đồng trùng hợp NIPAM AM 78 3.2.1.2 Phổ hồng ngoại DSC .79 3.2.1.3 Ảnh hưởng hàm lượng AM nhiệt độ LCST copolyme (NIPAM-AM) 81 3.2.1.4 Ảnh hưởng hàm lượng AM đến tính chất trương copolyme (NIPAM-AM) 81 3.2.1.5 Ảnh hưởng hàm lượng AM tới trình trương nhả trương hydrogel (NIPAM-co-AM) 82 3.2.1.6 Ảnh hưởng hàm lượng AM tới mức độ trương hydrogel (NIPAM-co-AM) pH khác 84 3.2.1.7 Đánh giá đặc tính thuận nghịch nhiệt 85 3.2.1.8 Hình thái học bề mặt độ bền học hydrogel (NIPAMco-AM) 86 3.2.2 Tổng hợp nghiên cứu tính chất hydrogel (NIPAM-coHEMA) .88 3.2.2.1 Động học trình đồng trùng hợp NIPAM HEMA 88 3.2.2.2 Phổ hồng ngoại giản đồ DSC chứng minh tồn sản phẩm 90 3.2.2.3 Ảnh hưởng hàm lượng HEMA đến nhiệt độ LCST copolyme (NIPAM-HEMA) 91 3.2.2.4 Quá trình trương/nhả trương copolyme (NIPAMHEMA) 92 3.2.2.5 Đánh giá đặc tính thuận nghịch nhiệt ảnh SEM copolyme (NIPAM-HEMA) 93 3.2.2.6 Tính chất lý mẫu hydrogel .94 3.2.3 Tổng hợp nghiên cứu tính chất hydrogel (NIPAM-co-MA) 96 3.2.3.1 Động học trình đồng trùng hợp NIPAM MA 96 3.2.3.2 Phổ hồng ngoại 97 3.2.3.3 Ảnh hưởng hàm lượng MA đến nhiệt độ LCST copolyme (NIPAM-MA) 98 3.2.3.4 Quá trình trương/nhả trương hydrogel (NIPAM-co-MA) 99 3.2.3.5 Ảnh hưởng hàm lượng MA đến mức độ trương hydrogel (NIPAM-co-MA) pH khác 101 3.2.3.6 Tính thuận nghịch nhiệt hydrogel (NIPAM-co-MA) 102 3.2.3.7 Hình thái học bề mặt độ bền học hydrogel 102 3.2.4 Tổng hợp nghiên cứu tính chất hydrogel terpolyme (NIPAM-HEMA-MA) 105 3.2.4.1 Tổng hợp nghiên cứu tính chất terpolyme (NIPAMHEMA-MA) 105 3.2.4.2 Nghiên cứu ảnh hưởng hàm lượng MA đến tính chất nhạy nhiệt terpolyme (NIPAM-HEMA-MA) 106 3.2.4.3 Nghiên cứu trình trương nhả trương hydrogel (NIPAM-co-HEMA-co-MA) 107 3.2.4.4 Ảnh hưởng điều kiện môi trường đến độ trương cân hydrogel (NIPAM-co-HEMA-co-MA) 108 3.2.4.5 Đặc tính thuận nghịch nhiệt pH terpolyme (NIPAMHEMA-MA) 109 3.2.4.6 Tính chất học ảnh SEM terpolyme (NIPAM-HEMAMA) .110 3.3 Nghiên cứu trình nhả paracetamol đánh giá khả kích ứng da terpolyme (NIPAM-HEMA-MA) .113 3.3.1 Quá trình nhả thuốc 37oC 40oC môi trường nước cất 114 3.3.2 Quá trình nhả thuốc 37oC 40oC mơi trường khác 115 3.3.3 Đánh giá khả kích ứng da 116 KẾT LUẬN CHUNG 119 TÀI LIỆU THAM KHẢO 122 PHỤ LỤC .135 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC TỪ VIẾT TẮT VIẾT TẮT AIBN AM APS DEAAM DNA DSC EDX GPC HEMA IPN IR K-T KLPT KPS LCST LDH MA MBA MWD NIPAM NVCL (NIPAM-co-AM) (NIPAM-co-HEMA) TIẾNG VIỆT Azobisisobutyronitrin Acrylamit Amoni pesunfat N,N'-dietylacrylamit Deoxyribonucleic axit Phương pháp phân tích nhiệt vi sai quét Phổ phân tán lượng tia X Phương pháp sắc ký thẩm thấu gel Hydroxyetyl metacrylat Hệ mạng lưới đồng xuyên thấm Phổ hồng ngoại Kelen-Tudos Khối lượng phân tử Kali pesunphat Nhiệt độ tan giới hạn Lactat dehydrogenaza Maleic axit N,N’- metylenbisacrylamit Phân bố khối lượng phân tử N-isopropylacrylamit N-vinylcaprolactam Poly(N-isopropylacrylamit-co-acrylamit) Poly(N-isopropylacrylamit-co-hydroxyetyl metacrylat) (NIPAM-co-HEMA-co- Terpolyme(N-isopropylacrylamit-hydroxyetyl AM) (NIPAM-co-MA) PAA PDEAAM PDI PEG PEO PIOZ PIPOZ PMA PMMA PNIPAM metacrylat-maleic axit) Poly(N-isopropylacrylamit-co-maleic axit) Poly(axit acrylic) Poly(N,N'-dietylacrylamit) Mức độ đa phân tán khối lượng phân tử Poly(etylenglicol) Poly(etylene oxit) Poly(2-oxazolin) Poly(2-isopropyl-2-oxazolin) Poly(axit metacrylic) Poly metylmetacrylat Poly(N-isopropylacrylamit) i PNVCL PO PPO PVD PVME SDS SEM SW TBHP TEMED TGA THF UV Poly(N- vinylcaprolactam) Propylen oxit Poly(propylen oxit) Poly(vinylaxetaldietylaminoaxetat) Poly(vinyl metyl ete) Natri dodexylsunphat Phương pháp hiển vi điện tử quét Mức độ trương Tert-butyl hydropeoxit N,N,N’,N’- tetrametyletylendiamin Phương pháp phân tích nhiệt trọng lượng Tetrahydrofuran Phổ tử ngoại- khả kiến ii Acquisition Parameter Instrument : 6490(LA) Acc Voltage : 20.0 kV Probe Current: 1.00000 nA PHA mode : T4 Real Time : 63.06 sec Live Time : 50.00 sec Dead Time : 20 % Counting Rate: 2366 cps Energy Range : - 20 keV 8000 Title NIPAM/AM : 70/30 Instrument : 6490(LA) Volt : 20.00 kV Mag : x 150 Date : 2013/05/14 Pixel : 512 x 384 001 7200 6400 CKa 5600 4800 Count s 4000 OKa 3200 2400 NKa 1600 800 0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 7.00 8.00 9.00 10.00 keV ZAF Method Standardless Quantitative Analysis Fitting Coefficient : 0.7899 Element (keV) Mass% Error% Atom% Compound C K 0.277 65.36 0.28 N K 0.392 16.16 0.87 O K 0.525 18.47 0.21 Total 100.00 JED-2300AnalysisStation Mass% Cation K 25.3966 38.9035 35.0021 Acquisition Parameter Instrument : 6490(LA) Acc Voltage : 20.0 kV Probe Current: 1.00000 nA PHA mode : T4 Real Time : 62.38 sec Live Time : 50.00 sec Dead Time : 20 % Counting Rate: 2354 cps Energy Range : - 20 keV 8000 Title NIPAM/HEMA: 40/60 Instrument : 6490(LA) Volt : 20.00 kV Mag : x 150 Date : 2010/05/16 Pixel : 512 x 384 003 7200 6400 CKa 5600 4800 4000 Count s OKa 3200 2400 NKa 1600 800 0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 7.00 8.00 9.00 10.00 keV ZAF Method Standardless Quantitative Analysis Fitting Coefficient : 0.8068 Element (keV) Mass% Error% Atom% Compound C K 0.277 63.50 0.28 N K 0.392 4.53 3.00 O K 0.525 31.97 2.15 Total 100.00 JED-2300AnalysisStation Mass% Cation K 26.2022 40.2703 32.7477 Acquisition Parameter Instrument : 6490(LA) Acc Voltage : 20.0 kV Probe Current: 1.00000 nA PHA mode : T4 Real Time : 62.93 sec Live Time : 50.00 sec Dead Time : 20 % Counting Rate: 2310 cps Energy Range : - 20 keV 8000 Title NIPAM/MA:62/38 Instrument : 6490(LA) Volt : 20.00 kV Mag : x 150 Date : 2010/05/11 Pixel : 512 x 384 002 7200 CKa 6400 5600 4800 Count s 4000 OKa 3200 2400 NKa 1600 800 0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 7.00 8.00 9.00 10.00 keV ZAF Method Standardless Quantitative Analysis Fitting Coefficient : 0.8060 Element (keV) Mass% Error% Atom% Compound C K 0.277 59.51 0.27 N K 0.392 8.24 0.78 O K 0.525 32.25 0.37 Total 100.00 JED-2300AnalysisStation Mass% Cation K 24.5934 44.8364 29.9362 ... metacrylat) (NIPAM-co-HEMA-co- Terpolyme(N-isopropylacrylamit-hydroxyetyl AM) (NIPAM-co-MA) PAA PDEAAM PDI PEG PEO PIOZ PIPOZ PMA PMMA PNIPAM metacrylat-maleic axit) Poly(N-isopropylacrylamit-co-maleic... hạn Lactat dehydrogenaza Maleic axit N,N’- metylenbisacrylamit Phân bố khối lượng phân tử N-isopropylacrylamit N-vinylcaprolactam Poly(N-isopropylacrylamit-co-acrylamit) Poly(N-isopropylacrylamit-co-hydroxyetyl... GPC HEMA IPN IR K-T KLPT KPS LCST LDH MA MBA MWD NIPAM NVCL (NIPAM-co-AM) (NIPAM-co-HEMA) TIẾNG VIỆT Azobisisobutyronitrin Acrylamit Amoni pesunfat N,N'-dietylacrylamit Deoxyribonucleic axit Phương