TỔNG HỢP VẬT LIỆU POLYME DẠNG HYDROGEL NHẠY NHIỆT

Xuất phát từ tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước, chúng tôi lựa chọn đề tài luận án "Tổng hợp vật liệu polyme dạng hydrogel nhạy nhiệt" với mục tiêu nghiên cứu cơ sở lý thuyết quá

VIỆN HOÁ HỌC

HOÀNG DƯƠNG THANH

TỔNG HỢP VẬT LIỆU POLYME DẠNG

HYDROGEL NHẠY NHIỆT

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HOÁ HỌC

Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ

HÀ NỘI - 2014

VIỆN HOÁ HỌC

HOÀNG DƯƠNG THANH

TỔNG HỢP VẬT LIỆU POLYME DẠNG

HYDROGEL NHẠY NHIỆT

Chuyên ngành: Hoá hữu cơ

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HOÁ HỌC

Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

1 GS.TS Nguyễn Văn Khôi

2 PGS.TS Trần Thị Như Mai

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan những kết quả thực nghiệm được trình bày trong luận án này là trung thực, do tôi và các cộng sự thực hiện Các kết quả nêu trong luận

án do nhóm nghiên cứu thực hiện chưa được công bố trong bất kỳ công trình nào của các nhóm nghiên cứu khác

TÁC GIẢ

Hoàng Dương Thanh

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin chân thành cảm ơn GS.TS Nguyễn Văn Khôi và PGS.TS Trần Thị Như Mai đã hướng dẫn, giúp đỡ tận tình và chỉ bảo, động viên tôi thực hiện thành công luận án tiến sỹ này

Xin cảm ơn chân thành Lãnh đạo Viện Hoá học, Viện KH&CN Việt Nam và Phòng Quản lý tổng hợp đã hết lòng ủng hộ, giúp đỡ tôi trong suốt thời gian thực hiện luận án này

Xin cảm ơn các bạn đồng nghiệp tại Phòng Vật liệu Polyme - Viện Hoá học, Khoa Hoá học - Đại học KHTN đã động viên, chia sẻ các khó khăn cùng tôi hoàn thành những phần việc của công trình khoa học này

Cuối cùng, tôi gửi lời cảm ơn chân thành những tình cảm quý giá, động viên khích lệ của người thân và bạn bè luôn mong muốn tôi hoàn thành sớm bản luận án

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC TỪ VIẾT TẮT i

DANH MỤC CÁC BẢNG TRONG LUẬN ÁN iii

DANH MỤC CÁC HÌNH TRONG LUẬN ÁN v

MỞ ĐẦU 1

I TỔNG QUAN 3

1.1 Giới thiệu về hydrogel 3

1.1.1 Định nghĩa hydrogel 3

1.1.2 Phân loại hydrogel 3

1.1.3 Tính chất của hydrogel 6

1.1.4 Cấu trúc mạng lưới 8

1.2 Giới thiệu về polyme nhạy nhiệt 12

1.2.1 Nhiệt độ dung dịch tới hạn (CST) và điểm chuyển đổi thể tích pha 12 1.2.2 Nhiệt động học dung dịch polyme 18

1 2.3 Hydrogel nhạy nhiệt và nhạy pH 21

1.2.3.1 Phân loại hydrogel nhạy nhiệt 21

1.2.3.2 Biến đổi thể tích của hydrogel nhạy nhiệt 23

1.2.3.3 Ứng dụng của các hydrogel nhạy nhiệt 26

1.3 Ứng dụng của hydrogel và một số hydrogel ứng đáp môi trường khác 28

1.3.1 Trong nông nghiệp 28

1.3.2 Trong y tế 29

1.3.3 Các hydrogel ứng đáp môi trường khác 30

1.3.3.1 Các hydrogel nhạy pH 30

1.3.3.2 Hệ nhạy nhiệt-pH 32

1.3.3.3 Hydrogel nhạy cảm điện 33

1.3.3.4 Hydrogel nhạy cảm ánh sáng 34

1.3.3.5 Hydrogel nhạy cảm enzym 34

1.3.3.6 Hydrogel nhạy cảm đường 35

1.3.3.7 Hydrogel nhạy cảm áp suất 36

1.3.3.8 Hydrogel nhạy nhiệt kép 37

1.4 Tổng hợp hydrogel 38

1.4.1 Nguyên tắc chung 38

1.4.2 Tổng hợp PolyNIPAM và các biến tính hydrogel PNIPAM nhạy cảm môi trường 42

1.4.2.1 Các phương pháp trùng hợp 42

1.4.2.2 Một số yếu tố ảnh hưởng chủ yếu lên quá trình trùng hợp gốc 43

1.4.2.3 Tổng hợp và biến tính hydrogel trên cơ sở PNIPAM 44

II THỰC NGHIỆM 46

2.1 Nguyên liệu, hoá chất, dụng cụ, thiết bị nghiên cứu 46

2.1.1 Nguyên liệu, hoá chất 46

2.1.2 Dụng cụ, thiết bị nghiên cứu 47

2.2 Phương pháp thực nghiệm và nội dung nghiên cứu 48

2.2.1 Phương pháp thực nghiệm 48

2.2.1.1 Tổng hợp các polyme, copolyme và hydrogel 48

2.2.1.2 Xác định thành phần copolyme 49

2.2.1.3 Phương pháp xác định hằng số đồng trùng hợp 50

2.2.1.4 Quá trình trương của các hydrogel 52

2.2.1.5 Quá trình nhả trương của các hydrogel 52

2.2.1.6 Quá trình thuận nghịch nhiệt 52

2.2.1.7 Quá trình nhạy pH 53

2.2.1.8 Quá trình thuận nghịch pH 53

2.2.1.9 Ảnh hưởng của nồng độ chất điện li đến mức độ trương sản phẩm 53

2.2.1.10 Xác định khả năng kích ứng da của hydrogel 53

2.2.1.11 Xác định giá trị LCST 53

2.2.1.12 Chuẩn bị mẫu hydrogel mang thuốc paracetamol 54

2.2.1.13 Xác định hàm lượng paracetamol 54

2.2.1.14 Xác định khối lượng phân tử trung bình và độ đa phân tán của polyme 54

2.2.1.15 Xác định độ bền cơ học của hydrogel 54

2.2.1.16 Xác định độ chuyển hóa 55

2.2.1.17 Xác định phần gel của sản phẩm 57

2.2.2 Nội dung nghiên cứu 57

2.2.2.1 Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel nhạy nhiệt PNIPAM 57

2.2.2.2 Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel (NIPAM-co-AM) 59

2.2.2.3 Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel (NIPAM-co-HEMA) 59

2.2.2.4 Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel (NIPAM-co-MA) 60

2.2.2.5 Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel terpolyme (NIPAM-HEMA-AM) 61

2.2.2.6 Nghiên cứu quá trình mang và nhả thuốc của hydrogel 62

III KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 63

3.1 Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel nhạy nhiệt PNIPAM 63

3.1.1 Nghiên cứu quá trình trùng hợp NIPAM 63

3.1.1.1 Ảnh hưởng của hệ khơi mào tới quá trình trùng hợp NIPAM 63

3.1.1.2 Ảnh hưởng của nhiệt độ đến quá trình trùng hợp NIPAM 64

3.1.1.3 Ảnh hưởng của nồng độ monome đến quá trình trùng hợp NIPAM 65

3.1.1.4 Ảnh hưởng của khối lượng phân tử PNIPAM đến nhiệt độ LCST 66

3.1.1.5 Ảnh hưởng của nồng độ PNIPAM đến nhiệt độ LCST 67

3.1.1.6 Phổ hồng ngoại của PNIPAM 68

3.1.2 Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel NIPAM 69

3.1.2.1 Ảnh hưởng của hàm lượng chất tạo lưới đến tính chất của hydrogel NIPAM 69

3.1.2.2 Ảnh hưởng của nồng độ chất điện ly đến khả năng trương của hydrogel NIPAM 72

3.1.2.3 Đánh giá đặc tính thuận nghịch nhiệt của hydrogel NIPAM 73

3.1.2.4 Hình thái học bề mặt 74

3.2 Tổng hợp một số hydrogel nhạy nhiệt trên cơ sở biến tính NIPAM 77

3.2.1 Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel (NIPAM-co-AM) 77

3.2.1.1 Quá trình đồng trùng hợp NIPAM và AM 77

3.2.1.2 Phổ hồng ngoại và DSC 78

3.2.1.3 Ảnh hưởng của hàm lượng AM nhiệt độ LCST của copolyme (NIPAM-AM) 80

3.2.1.4 Ảnh hưởng của hàm lượng AM đến tính chất trương của copolyme (NIPAM-AM) 81

3.2.1.5 Ảnh hưởng của hàm lượng AM tới quá trình trương và nhả trương của hydrogel (NIPAM-co-AM) 81

3.2.1.6 Ảnh hưởng của hàm lượng AM tới mức độ trương của các hydrogel (NIPAM-co-AM) tại các pH khác nhau 83

3.2.1.7 Đánh giá đặc tính thuận nghịch nhiệt 84

3.2.1.8 Hình thái học bề mặt và độ bền cơ học của hydrogel (NIPAM-co-AM) 85

3.2.2 Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel (NIPAM-co-HEMA) 87

3.2.2.1 Động học quá trình đồng trùng hợp NIPAM và HEMA 87

3.2.2.2 Phổ hồng ngoại và giản đồ DSC chứng minh sự tồn tại của sản phẩm 893.2.2.3 Ảnh hưởng của hàm lượng HEMA đến nhiệt độ LCST của

copolyme (NIPAM-HEMA) 903.2.2.4 Quá trình trương/nhả trương của các copolyme (NIPAM-HEMA) 913.2.2.5 Đánh giá đặc tính thuận nghịch nhiệt và ảnh SEM của

copolyme (NIPAM-HEMA) 923.2.2.6 Tính chất cơ lý của các mẫu hydrogel 933.2.3 Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel (NIPAM-co-MA) 953.2.3.1 Động học quá trình đồng trùng hợp NIPAM và MA 953.2.3.2 Phổ hồng ngoại 963.2.3.3 Ảnh hưởng của hàm lượng MA đến nhiệt độ LCST của

copolyme (NIPAM-MA) 973.2.3.4 Quá trình trương/nhả trương của hydrogel (NIPAM-co-MA) 983.2.3.5 Ảnh hưởng của hàm lượng MA đến mức độ trương của

hydrogel (NIPAM-co-MA) tại các pH khác nhau 1003.2.3.6 Tính thuận nghịch nhiệt của hydrogel (NIPAM-co-MA) 1013.2.3.7 Hình thái học bề mặt và độ bền cơ học của hydrogel 1013.2.4 Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel terpolyme

(NIPAM-HEMA-MA) 1043.2.4.1 Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của terpolyme (NIPAM-

HEMA-MA) 1043.2.4.2 Nghiên cứu ảnh hưởng của hàm lượng MA đến tính chất nhạy nhiệt của terpolyme (NIPAM-HEMA-MA) 1053.2.4.3 Nghiên cứu quá trình trương và nhả trương của hydrogel

(NIPAM-co-HEMA-co-MA) 1063.2.4.4 Ảnh hưởng của điều kiện môi trường đến độ trương cân bằng của hydrogel (NIPAM-co-HEMA-co-MA) 107

3.2.4.5 Đặc tính thuận nghịch nhiệt và pH của terpolyme

(NIPAM-HEMA-MA) 108

3.2.4.6 Tính chất cơ học và ảnh SEM của terpolyme (NIPAM-HEMA-MA) 109

3.3 Nghiên cứu quá trình nhả paracetamol và đánh giá khả năng kích ứng da của terpolyme (NIPAM-HEMA-MA) 112

3.3.1 Quá trình nhả thuốc ở 37o C và 40oC trong môi trường nước cất 113

3.3.2 Quá trình nhả thuốc ở 37o C và 40oC trong môi trường khác nhau 114

3.3.3 Đánh giá khả năng kích ứng da 116

KẾT LUẬN CHUNG 118

TÀI LIỆU THAM KHẢO 121

PHỤ LỤC 134

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC TỪ VIẾT TẮT

AIBN Azobisisobutyronitrin

APS Amoni pesunfat DEAAM N,N'-dietylacrylamit DNA Deoxyribonucleic axit DSC Phương pháp phân tích nhiệt vi sai quét EDX Phổ phân tán năng lượng tia X

GPC Phương pháp sắc ký thẩm thấu gel HEMA Hydroxyetyl metacrylat

IPN Hệ mạng lưới đồng xuyên thấm

IR Phổ hồng ngoại K-T Kelen-Tudos KLPT Khối lượng phân tử KPS Kali pesunphat LCST Nhiệt độ tan giới hạn dưới LDH Lactat dehydrogenaza

MA Maleic axit MBA N,N‟- metylenbisacrylamit MWD Phân bố khối lượng phân tử NIPAM N-isopropylacrylamit

NVCL N-vinylcaprolactam (NIPAM-co-AM) Poly(N-isopropylacrylamit-co-acrylamit) (NIPAM-co-HEMA) Poly(N-isopropylacrylamit-co-hydroxyetyl

metacrylat) (NIPAM-co-HEMA-co- Terpolyme(N-isopropylacrylamit-hydroxyetyl

AM) metacrylat-maleic axit) (NIPAM-co-MA) Poly(N-isopropylacrylamit-co-maleic axit) PAA Poly(acrylic axit)

PDEAAM Poly(N,N'-dietylacrylamit) PDI Mức độ đa phân tán của khối lượng phân tử PEG Poly(etylenglicol)

PEO Poly(etylene oxit) PIOZ Poly(2-oxazolin) PIPOZ Poly(2-isopropyl-2-oxazolin) PMA Poly(metacrylic axit)

PMMA Poly metylmetacrylat PNIPAM Poly(N-isopropylacrylamit) PNVCL Poly(N- vinylcaprolactam)

PO Propylen oxit PPO Poly(propylen oxit) PVD Poly(vinylacetaldietylaminoacetat) PVME Poly(vinyl metyl ete)

SDS Natri dodecylsunphat SEM Phương pháp hiển vi điện tử quét

SW Mức độ trương TBHP Tert-butyl hydropeoxit TEMED N,N,N‟,N‟- tetrametyletylendiamin TGA Phương pháp phân tích nhiệt trọng lượng THF Tetrahydrofuran

UV Phổ tử ngoại- khả kiến

DANH MỤC CÁC BẢNG TRONG LUẬN ÁN

Bảng 1.1: LCST của một số dung dịch thuộc nhóm acrylamit 17

Bảng 1.2 Tính chất nhiệt động của một số polyme LCST 20

Bảng 1.3 Một số ví dụ về phương pháp điều chế và các monome 41

Bảng 1.4 Một số hydrogel điều chế bằng các phương pháp khác nhau 41

Bảng 3.1 Quá trình trùng hợp NIPAM với hệ khơi mào APS 63

Bảng 3.2 Quá trình trùng hợp NIPAM với hệ khơi mào APS-TEMED 64

Bảng 3.3 Khối lượng phân tử trung bình và mức độ đa phân tán của KLPT PNIPAM khi sử dụng hệ xúc tác APS và APS/TEMED 64

Bảng 3.4 Ảnh hưởng của nhiệt độ đến tính chất sản phẩm thu được 64

Bảng 3.5 Ảnh hưởng của nồng độ monome đến quá trình tổng hợp PNIPAM 66

Bảng 3.6 LCST của các mẫu PNIPAM có KLPT trung bình khác nhau 67

Bảng 3.7 Ảnh hưởng của nồng độ PNIPAM đến nhiệt độ LCST 67

Bảng 3.8 Ảnh hưởng của hàm lượng chất tạo lưới đến tính chất của hydrogel NIPAM 69

Bảng 3.9 Ảnh hưởng của hàm lượng MBA đến độ bền cơ lý của hydrogel 71

Bảng 3.10 Thành phần của NIPAM và AM trong hỗn hợp đầu vào và trong copolyme 77

Bảng 3.11 Các hệ số trong phương trình Kelen-Tudos 77

Bảng 3.12 Nhiệt độ LCST của các dung dịch copolyme (NIPAM-AM) 80

Bảng 3.13 Ảnh hưởng của hàm lượng AM đến độ bền cơ lý của hydrogel 85

Bảng 3.14 Thành phần của NIPAM và HEMA trong hỗn hợp đầu vào và trong copolyme 87

Bảng 3.15 Các hệ số trong phương trình Kelen-Tudos 88

Bảng 3.16 Ảnh hưởng của tỷ lệ mol HEMA đến nhiệt độ LCST copolyme (NIPAM-HEMA) 90

Bảng 3.17 Ảnh hưởng của hàm lượng HEMA đến độ bền cơ lý của các mẫu hydrogel 94 Bảng 3.18 Thành phần của NIPAM và MA trong hỗn hợp đầu vào và trong copolyme 95 Bảng 3.19 Các hệ số trong phương trình Kelen-Tudos 95 Bảng 3.20 Ảnh hưởng của tỷ lệ mol MA đến LCST trong môi trường có pH khác nhau 98 Bảng 3.21 Ảnh hưởng của hàm lượng MA đến độ bền cơ lý của các mẫu

hydrogel 102 Bảng 3.22 Ảnh hưởng của hàm lượng MA đến nhiệt độ LCST của terpolyme (NIPAM-HEMA-MA) 106 Bảng 3.23 Ảnh hưởng của hàm lượng MA đến tính chất cơ lý của terpolyme (NIPAM-HEMA-MA) 110

DANH MỤC CÁC HÌNH TRONG LUẬN ÁN

Hình 1.1 Khả năng trương nở của hydrogel ứng đáp lại thay đổi của môi

trường 5

Hình 1.2 Lực trương trong hydrogel 8

Hình 1.3 Liên kết hydro của nước với PolyNIPAM 14

Hình 1.4 Giản đồ pha của hệ polyme có điểm LCST hoặc UCST 15

Hình 1.5 Cấu tạo của monome để tổng hợp polyme nhạy nhiệt 16

Hình 1.6 Tính chất tách pha phụ thuộc cân bằng giữa các nhóm kị nước và ưa nước 16

Hình 1.7 Hình dạng khác nhau của giản đồ nhiệt đối với các polyme LCST 21 Hình 1.8 Mạch chính của hydrogel nhạy nhiệt 22

Hình 1.9 Cơ chế nhả thuốc của hydrogel nhạy nhiệt 26

Hình 1.10 Sơ đồ giải thích quá trình dẫn thuốc tới ruột kết sử dụng các hydrogel nhạy pH và có khả năng phân hủy sinh học 31

Hình 1.11 Sơ đồ quá trình tổng hợp hydrogel 40

Hình 3.1 Phổ hồng ngoại của NIPAM(a) và PNIPAM (b) 68

Hình 3.2 Quá trình trương của hydrogel NIPAM có nồng độ chất tạo lưới khác nhau ở 20o C 70

Hình 3.3 Quá trình nhả trương của hydrogel NIPAM có nồng độ chất tạo lưới khác nhau ở 50o C 71

Hình 3.4 Ảnh hưởng của nồng độ dung dịch NaCl đến mức độ trương 72

Hình 3.5 Tính thuận nghịch nhiệt của hydrogel theo thời gian khi thay đổi đột ngột nhiệt độ ở 20o C và 50oC 73

Hình 3.6 Ảnh SEM bề mặt mẫu hydrogel được tổng hợp ở 20o C 74

Hình 3.7 Ảnh SEM bề mặt hydrogel ở 20o C và 37oC 75

Hình 3.8 Ảnh SEM mặt cắt ngang của mẫu hydrogel được tổng hợp ở 20o C, hàm lượng MBA chiếm 1,2% 75

Hình 3.9 Đường biểu diễn sự phụ thuộc η theo ξ của hệ NIPAM-AM 78 Hình 3.10 Phổ IR của copolyme (NIPAM/AM = 90/10) 79 Hình 3.11 Giản đồ DSC của PNIPAM, PAM và copolyme

(NIPAM/AM=90/10) 79 Hình 3.12 Ảnh hưởng của tỷ lệ AM đến đặc tính trương của hydrogel

(NIPAM-AM) trong nước cất tại các nhiệt độ khác nhau 81 Hình 3.13 Quá trình trương của hydrogel (NIPAM-co-AM) trong nước cất với hàm lượng AM khác nhau tại 20o

C 82 Hình 3.14 Quá trình nhả trương của hydrogel (NIPAM-co-AM) trong nước cất với hàm lượng AM khác nhau tại 50o

C 83 Hình 3.15 Ảnh hưởng của hàm lượng AM đến mức độ trương của hydrogel trong nước cất có pH khác nhau 83 Hình 3.16 Mức độ trương của copolyme (NIPAM-AM) 84 Hình 3.17 Ảnh SEM bề mặt của các mẫu hydrogel với tỷ lệ mol NIPAM/AM khác nhau 85 Hình 3.18 Đường biểu diễn sự phụ thuộc η theo ξ của hệ NIPAM-co-HEMA 88 Hình 3.19 Phổ IR của copolyme (NIPAM/HEMA = 90/10) 89 Hình 3.20 Giản đồ DSC của P(NIPAM-co-HEMA)- (a), PNIPAM - (b) và PHEMA - (c) 90 Hình 3.21 Quá trình trương của copolyme (NIPAM-HEMA) ở 20o

C 91 Hình 3.22 Quá trình nhả trương của copolyme (NIPAM-HEMA) ở 50o

C 92 Hình 3.23 Mức độ trương của copolyme (NIPAM-HEMA) theo thời gian khi thay đổi đột ngột nhiệt độ ở 20 và 50oC (tỷ lệ mol NIPAM/HEMA 90/10) 92 Hình 3.24 Ảnh SEM bề mặt cắt ngang của hydrogel: A- hydrogel NIPAM, B- hydrogel (NIPAM-co-HEMA): 90/10 93 Hình 3.25 Đường biểu diễn sự phụ thuộc η theo ξ của hệ NIPAM-co-MA 96

Hình 3.26 Phổ IR của copolyme (NIPAM-MA) với tỷ lệ NIPAM/MA = 95/5 97 Hình 3.27 Quá trình trương của hydrogel (NIPAM-co-MA) với các tỷ lệ MA khác nhau trong nước cất tại 20o

C 99 Hình 3.28 Quá trình nhả trương của hydrogel (NIPAM-co-MA) với các tỷ lệ

MA khác nhau trong nước cất tại 20o

C 99 Hình 3.29 Ảnh hưởng của pH môi trường đến mức độ trương của hydrogel có hàm lượng MA thay đổi tại 20o

C 100 Hình 3.30 Tính thuận nghịch nhiệt của hydrogel (NIPAM-co-MA) với tỷ lệ NIPAM/MA=95/5 101 Hình 3.31 Ảnh SEM bề mặt cắt ngang của hydrogel P(NIPAM) (a) và

hydrogel (NIPAM-co-MA) (b) với tỷ lệ NIPAM/MA = 95/5 102 Hình 3.32 Phổ hồng ngoại của terpolyme (NIPAM-HEMA-MA) 104 Hinh 3.33 Giản đồ DSC của Terpolyme (NIPAM-HEMA-MA) 105 Hình 3.34 Quá trình trương của hydrogel (NIPAM-co-HEMA-co-MA) trong nước cất tại 20o

C 106 Hình 3.35 Quá trình nhả trương của hydrogel (NIPAM-co-HEMA-co-MA) trong nước cất tại 50o

C 107 Hình 3.36 Ảnh hưởng của nhiệt độ và pH đến khả năng trương của terpolyme (NIPAM-HEMA-MA) 108 Hình 3.37 Tính thuận nghịch nhiệt của terpolyme (NIPAM-HEMA-MA) trong nước cất tại pH = 7 108 Hình 3.38 Tính thuận nghịch pH của terpolyme (NIPAM-HEMA-MA) tại pH=4 và pH=7 , nhiệt độ 20o

C 109 Hình 3.39 Ảnh SEM mặt cắt ngang của hydrogel(NIPAM-co-HEMA) và terpolyme (NIPAM-HEMA-MA) 110 Hình 3.40 Đường chuẩn độ hấp thụ quang-nồng độ paracetamol 113

Hình 3.41 Hàm lượng paracetamol được hydrogel nhả theo thời gian ở 37o

C 113 Hình 3.42 Hàm lượng paracetamol được hydrogel nhả ra theo thời gian ở 40o

C 114 Hình 3.43 Hàm lượng paracetamol được hydrogel nhả ra theo thời gian tại

37oC, pH=4 115 Hình 3.44 Hàm lượng paracetamol được hydrogel nhả ra theo thời gian tại

40oC, pH=4 115 Hình 3.45 Kết quả phân tích kích ứng da mẫu hydrogel 116

MỞ ĐẦU

Polyme chức năng hay polyme "thông minh" là một hướng quan trọng trong ngành vật liệu cao phân tử thời gian gần đây Các loại vật liệu polyme đặc biệt này thu hút được mối quan tâm nghiên cứu của nhiều nhà khoa học bởi chúng có khả năng ứng đáp với các kích thích bên ngoài như pH, nhiệt độ, lực ion, điện và từ trường, các kích thích hoá học và sinh học … Các vật liệu polyme nhóm này còn thể hiện khả năng ứng đáp đồng thời với nhiều kích thích

từ môi trường ngoài Ngày càng có nhiều ứng dụng của vật liệu polyme thông minh trong các lĩnh vực như cảm biến sinh học, vận chuyển thuốc, chuyển gen

và công nghệ tế bào

Cơ chế của polyme thông minh được giải thích một cách đơn giản là sự thay đổi cấu dạng của các mạch trong polyme theo những thay đổi của môi trường ngoài gây ra những tính chất thú vị có giá trị ứng dụng trong thực tế Một trong những ứng dụng có giá trị nhất của các polyme thông minh hiện nay là sử dụng trong ngành công nghiệp dược phẩm như một tác nhân duy trì hoạt tính đối với các loại thuốc điều trị là những phân tử sinh học như polypeptit, protein hay enzim Các polypeptit, protein hay enzim chỉ có thể được cơ thể tiếp nhận theo những cách hạn chế bởi chúng có thể bị phân huỷ hay mất tác dụng khi đi qua những môi trường bất lợi trong cơ thể dẫn đến giảm hiệu quả chữa bệnh Việc phát triển các chất mang thuốc có khả năng kết nang, cố định thuốc, giải phóng thuốc theo ứng đáp môi trường … cho phép thuốc được vận chuyển đến đúng vị trí trong cơ thể một cách an toàn, đúng thời điểm cần thiết và đúng liều quy định

mà trước đây chưa thể thực hiện được [1,2]

Một nhóm sản phẩm điển hình của các polyme thông minh đã và đang được nghiên cứu, ứng dụng mạnh mẽ thời gian gần đây là các hydrogel Hydrogel là polyme với cấu trúc mạng lưới 3 chiều có khả năng hấp thu một lượng nước cũng như chất lỏng sinh học lớn gấp nhiều lần khối lượng của chính

nó và trương trong các môi trường này mà vẫn duy trì được cấu trúc ban đầu Hydrogel cũng có khả năng ứng đáp với nhiều kích thích vật lý, hoá học khác nhau, đặc biệt là khả năng ứng đáp theo nhiệt độ môi trường, nên nó trở thành vật liệu tiềm năng để phát triển các chất mang trong công nghệ tế bào, các hệ

vận chuyển thuốc tự điều chỉnh, các thiết bị cấy ghép trong đó đứng ở vị trí hàng đầu trong nghiên cứu là các hệ vận chuyển thuốc trên cơ sở hydrogel Xuất phát

từ tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước, chúng tôi lựa chọn đề tài luận án

"Tổng hợp vật liệu polyme dạng hydrogel nhạy nhiệt" với mục tiêu nghiên

cứu cơ sở lý thuyết quá trình tổng hợp một số hydrogel nhạy nhiệt (biến đổi nhiệt) có khả năng tương hợp sinh học, mang và nhả thuốc để sử dụng trong y học

Những nội dung nghiên cứu chủ yếu của luận án bao gồm:

-Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel nhạy nhiệt PNIPAM + Nghiên cứu quá trình trùng hợp NIPAM

+ Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel NIPAM

- Tổng hợp một số hydrogel nhạy nhiệt trên cơ sở biến tính NIPAM + Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel (NIPAM-co-AM) + Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel (NIPAM-co-HEMA)

+ Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel (NIPAM-co-MA)

+ Tổng hợp và nghiên cứu tính chất và khả năng nhả thuốc của hydrogel (NIPAM-co-HEMA-co-AM)

I TỔNG QUAN

1.1 Giới thiệu về hydrogel

1.1.1 Định nghĩa hydrogel

Hydrogel được định nghĩa là các polyme ưa nước có cấu trúc không gian

ba chiều, có khả năng trương trong nước mà không tan Trên quan điểm về tính chất lưu biến, hydrogel được định nghĩa là polyme khâu mạch có tính chất nhớt đàn hồi hoặc đàn hồi thuần túy Khả năng trương của hydrogel rất lớn, chúng có thể hấp thụ lượng nước lớn gấp hàng nghìn lần khối lượng khô của chúng [3,4] Tính chất hấp thụ nước của hydrogel khiến chúng trở nên có ích trong những ứng dụng như làm kính áp tròng [5], vận chuyển thuốc [4], tách protein [6], công nghệ tế bào [7-19] và xúc tác [10,11]

1.1.2 Phân loại hydrogel

Quá trình khâu mạch đặc biệt quan trọng để duy trì cấu trúc mạng lưới của hydrogel, ngăn cản quá trình hòa tan các mạch ưa nước Dựa trên các kiểu khâu mạch thì có 2 cách phân loại hydrogel [12]

* Hydrogel khâu mạch vật lý: Quá trình khâu mạch trong loại hydrogel

này là do lực hấp dẫn phi hóa trị giữa các mạch polyme Những lực này thường

là tương tác ion hoặc kỵ nước

Alginat là polyme tạo hydrogel khi có mặt ion canxi, là 1 polysaccarit được cấu tạo bởi axit mannuronic và axit gluconic có thể tạo lưới bằng các ion canxi hóa trị 2 Cấu trúc hydrogel có thể hòa tan nhờ sử dụng tác nhân tạo phức chelat liên kết với các ion Bởi vậy hydrogel alginat được sử dụng để kết nang protein cũng như làm nền tế bào Một ví dụ khác của quá trình khâu mạch bởi ion là dextran, không có vùng tích điện nhưng nó lại tạo ra hydrogel khi có mặt ion kali Nguyên nhân của quá trình khâu mạch là ở chỗ bán kính ion của ion kali phù hợp một cách hoàn chỉnh với khung nguyên tử tạo ra bởi 6 nguyên tử oxi trong tiểu phân glucoza của 3 mạch polyme [12]

Poly(acrylic axit) và poly(metacrylic axit) tạo liên kết hydro với poly(etylenglicol) dẫn tới hình thành hydrogel Liên kết hydro được tạo thành giữa nguyên tử O của poly(etylenglicol) và nhóm cacboxylic của polyaxit Liên kết hydro chỉ được tạo thành khi nhóm axit được proton hóa, bởi vậy sự hình thành hydrogel phụ thuộc pH [13] Các oligonucleotit cũng được sử dụng để tạo hydrogel Nagahara và cộng sự đã ghép poly(N,N‟-dimetylacrylamit-co-N-acryloylsuccinimit) với 1 sợi DNA đơn [14] Khi có mặt DNA ghép đôi này hydrogel được tạo thành Gel được tạo thành ở nhiệt độ phòng và có thể hòa tan

ở nhiệt độ cao khi DNA bị khử lai tạo

* Hydrogel khâu mạch hóa học: hydrogel loại này bền hơn so với

hydrogel khâu mạch vật lí bởi liên kết ngang được tạo thành là liên kết cộng hóa trị [10] Hydrogel được tạo thành bởi cách khâu mạch này thường có cấu trúc ổn định trừ khi các yếu tố không bền được đưa vào một cách có chủ ý trong mạng lưới Gel khâu mạch hóa học chủ yếu được tạo thành bởi quá trình trùng hợp các monome có mặt tác nhân khâu mạch Poly(2-hydroxyetyl metacrylat) là hydrogel được nghiên cứu rất nhiều Nó được tổng hợp bởi quá trình trùng hợp 2- hydroxyetyl metacrylat với etylenglicol dimetacrylat Các tính chất vật lí khác nhau như khả năng trương của hydrogel được điều chỉnh bởi lượng chất khâu mạch sử dụng [12]

Hydrogel cũng có thể được tạo thành bởi quá trình khâu mạch bằng các nhóm chức khác nhau trên mạch chính polyme Các polyme chứa nhóm hydroxyl, amin hay hydrazit đều có thể được khâu mạch khi sử dụng glutarandehit để tạo thành liên kết cộng hóa trị với mỗi nhóm chức đã nêu ở trên [12,15] Enzim cũng có thể được sử dụng để tạo hydrogel khâu mạch Sperinde

và cộng sự đã sử dụng tetrahydroxy poly(etylenglicol) (PEG) được chức hóa với nhóm glutaminyl Polyme này tạo hydrogel khi có mặt enzim transglutaminaza

và poly(lysin-co-phenylalanin) Enzim xúc tác cho phản ứng giữa nhóm 

-cacboxyamit của polyme PEG- glutaminyl và nhóm ε- amin của lysin để tạo thành liên kết amit [16]

* Các cách phân loại khác: Hydrogel cũng có thể được phân loại dựa trên

kích thước của chúng là gel thô (macrogel) và microgel Macrogel là gel lớn trong đó kích thước có thể từ mm đến lớn hơn Trong khi microgel là hydrogel

ổn định dạng keo và kích thước của chúng có thể thay đổi từ nm đến m 25]

[17-Hydrogel cũng có thể được phân loại là gel ứng đáp kích thích hoặc gel không ứng đáp Gel không ứng đáp cũng như tên gọi của chúng là những vật liệu trương khi hấp thụ nước Mặt khác gel ứng đáp kích thích được coi là các vật liệu “thông minh” bởi chúng ứng đáp lại những thay đổi đột ngột trong môi trường Các hydrogel này có thể ứng đáp với nhiệt độ, pH [26], lực ion [27,28], ánh sáng [29-31], điện trường và các phân tử sinh học [32-35] Tính chất “thông minh” của hydrogel được thừa hưởng từ các polyme được sử dụng để cấu thành nên các gel này

Hình 1.1 Khả năng trương nở của hydrogel ứng đáp lại thay đổi của môi

trường

Theo thành phần monome trong phương pháp điều chế, hydrogel có thể dược phân loại thành: hydrogel trùng hợp từ duy nhất một loại monome, hydrogel đồng trùng hợp được tổng hợp từ hai loại monome trở lên [26,31]

Theo cấu trúc người ta phân loại thành: Hydrogel vô định hình là hydrogel có mạch được sắp xếp một cách ngẫu nhiên Hydrogel nửa kết tinh là hydrogel có những vùng tập trung các phân tử lớn có cấu trúc Hydrogel có các liên kết hydro [4]

1.1.3 Tính chất của hydrogel

Hydrogel là nền polyme trương nước với xu hướng hấp thụ nước khi đặt trong môi trường nước Khả năng trương này dưới những điều kiện sinh học khiến hydrogel trở thành vật liệu lí tưởng sử dụng trong vận chuyển thuốc, cố định protein, peptit cũng như các hợp chất sinh học khác Do có hàm lượng nước cao nên các gel này giống tế bào sống tự nhiên hơn bất kì vật liệu sinh học tổng hợp nào khác [36] Các mạng lưới này có cấu trúc 3 chiều được khâu mạch vật lí (rối, tinh thể) hoặc hóa học (điểm nút, mối nối) Cấu trúc khâu mạch không tan cho phép cố định các tác nhân hoạt động hay các phân tử sinh học một cách hiệu quả và cho phép giải phóng chúng theo một cách riêng Bởi vậy khả năng tương hợp sinh học của hydrogel và các cấu trúc khâu mạch dẫn đến nhiều ứng dụng khác nhau

* Tính chất cơ lí

Đối với những ứng dụng không phân hủy sinh học, điều quan trọng là chất mang nền gel phải duy trì được tính bền vững cơ học và vật lí, bởi vậy độ bền cơ học của gel là chỉ tiêu quan trong khi thiết kế một hệ điều trị Ví dụ thuốc

và các phân tử sinh học khác phải được bảo vệ khỏi những môi trường có hại trong cơ thể, như môi trường pH quá cao hoặc quá thấp, trước khi nó được giải phóng ở vị trí cần thiết Để thực hiện được điều này, gel mang thuốc phải có khả năng duy trì được độ bền vật lí cũng như độ bền cơ học để chứng tỏ rằng nó là một vật liệu sinh học hiệu quả Độ bền của vật liệu có thể tăng cường nhờ bổ

sung các tác nhân tạo lưới, comonome cũng như tăng mức độ khâu mạch Tuy nhiên, cần xác định một mức độ khâu mạch tối ưu, do mức độ khâu mạch quá cao thì sẽ dẫn đến tính dòn hoặc ít đàn hồi Tính đàn hồi của gel cũng rất quan trọng để tạo ra độ mềm dẻo của các mạch tạo lưới, thuận lợi cho quá trình di chuyển của các tác nhân có hoạt tính sinh học Bởi vậy, việc cân bằng giữa độ vững chắc hệ gel và độ mềm dẻo là cần thiết để sử dụng các vật liệu này một cách phù hợp [37]

* Tính chất tương hợp sinh học

Một đặc điểm quan trọng của vật liệu tổng hợp như hydrogel là khả năng thiết kế tạo ra các tương hợp sinh học và không độc để trở thành một polyme y sinh khả dụng Hầu hết các polyme được sử dụng cho ứng dụng y sinh đều phải trải qua những thử nghiệm về độc tế bào và độc tính in vivo Hầu hết những vấn

đề về độc tính đi kèm với hydrogel là do các monome chưa phản ứng, các oligome và chất khơi mào giải phóng ra trong quá trình ứng dụng Bởi vậy việc đánh giá khả năng gây độc của tất cả các loại vật liệu sử dụng để tạo gel là một phần không thể thiếu nhằm xác định tính phù hợp của gel cho những ứng dụng sinh học Nhằm làm giảm nguy cơ gây độc thì việc sử dụng các chất khơi mào cũng được loại bỏ nhờ sử dụng bức xạ  như một kỹ thuật trùng hợp Ngoài ra động học của quá trình trùng hợp cũng được nghiên cứu để đạt được tốc độ chuyển hóa cao, tránh được monome chưa phản ứng và các sản phẩm phụ [38]

nồng độ ion trong gel và dung dịch bên ngoài Sự khác nhau về nồng độ ion càng lớn, áp suất thẩm thấu càng cao Nguồn của các ion trong hydrogel là sự ion hóa đồng thời của các nhóm ion gắn trên mạch chính; theo đó, nếu các chuỗi trục polyme chính mang điện tích âm hoặc điện tích dương thì các hydrogel được gọi tương ứng là các hydrogel anion hoặc cation Các điện tích ion trong trục polyme chính đẩy nhau khi ở trong dung dịch nước sẽ tạo ra không gian đáng kể cho sự hấp thụ nước [39]

Về tổng thể, ba lực: tương tác polyme-nước, tĩnh điện, và thẩm thấu có tác động làm mở rộng mạng hydrogel Hydrogel trương, theo định nghĩa, là khả năng hòa tan hạn chế Nhìn theo cách khác, độ hòa tan không giới hạn của một hydrogel được ngăn ngừa bằng các lực đàn hồi, có nguồn gốc từ các mạng liên kết chéo Sự cân bằng của hai lực khác nhau này xác định độ cân bằng trương của hydrogel, như thể hiện trong hình 1.2

Hình 1.2 Lực trương trong hydrogel 1.1.4 Cấu trúc mạng lưới

Có rất nhiều mô hình lý thuyết khác nhau được sử dụng để xác định mật

độ tạo lưới của hydrogel, trong đó được sử dụng nhiều nhất là lý thuyết quá trình

khối lượng phân tử trung bình số giữa các mắt lưới, nó cũng còn được gọi là mô hình Gaussian (Flory-Rehner) Mô hình dựa trên 2 giả thiết:

- Các mạch polyme tạo lưới được đặc trưng bởi phân bố Gaussian

- Các mắt lưới trung bình là 4 chức Nếu như một polyme không khâu mạch tan trong một dung môi nào đó thì cũng polyme đó khi được khâu mạch sẽ trương khi tiếp xúc với dung môi đó Khi chất nền trương lên bởi chất lỏng thì các mạch giữa các mắt lưới sẽ trở nên

mở rộng sao cho lực đối lập với lực co đàn hồi của mạch phát triển Trong quá trình trương của nền polyme, lực tăng trong khi lực nhiệt động của quá trình pha loãng giảm Lý thuyết này cho rằng các lực trên sẽ đạt cân bằng như lực nhiệt động của quá trình trộn lẫn cũng như lực co của mạch polyme

Ở đây ∆Gelastic là sự đóng góp của lực đàn hồi phát triển bên trong gel và

∆Gmix là kết quả của quá trình trộn lẫn tự phát của các phân tử chất lỏng trong mạch polyme và là thước đo khả năng tương hợp của polyme với các phân tử chất lỏng xung quanh

ΔGmixing = kT[n1lnυ1 + n2lnυ2 + χn1υ2] (2) trong đó: n1: số mol tác nhân gây trương

n2: số mol polyme

υ1: phần thể tích của tác nhân gây trương

υ2: phần thể tích của polyme k: hằng số Boltzmann

χ: thông số tương tác polyme- dung môi Flory Đối với một hệ liên kết ngang không chứa các mạch polyme chưa khâu (n2 = 0) thì

ΔGmix = kT[n1lnυ1 + χn1υ2] (3) Quá trình biến dạng xảy ra mà không làm thay đổi đáng kể nội năng, bởi vậy nội năng và năng lượng tự do đàn hồi được định nghĩa là:

ΔGel = -TΔSel (4) Trong đó ∆Sel là biến thiên entropi của quá trình biến dạng Đối với quá trình trương đẳng hướng, năng lượng tự do đàn hồi được xác định như sau:

ΔGel =  2 3

ln 3 3

υe: số mạch hiệu dụng trong mạng lưới

αs: hệ số giãn nở biểu diễn sự biến dạng tuyến tính của cấu trúc mạng lưới

do quá trình trương đẳng hướng

Hóa thế của dung môi trong gel trương là:

μ1 – μ1,0 = N

P T s P T s el P

T

mix

n

G N n

G

, 1 , ,

V N

V n

V0: khối lượng phân tử của mạng lưới trước khi trương

V1: thể tích mol của tác nhân gây trương Xét đạo hàm của αs theo n1 thu được:

N V

V

s

0 2 1 ,

1

1 2 0 1 2 2 2 , 2

Viết lại phương trình (10) ở trên thu được hai phương trình 11 và 12:

M

M

2 1

2 1

, 2 3 1 , 2

2 , 2 1 , 2 , 2 1

s s

s s

s

n e

V M

có mặt tác nhân gây trương [40]

s r

s s

s

n c

V M M

, 2

, 2 3 1

, 2

, 2 , 2

2 , 2 1 , 2 , 2 1

2

) 1 ln(

2 1

 2

1 2 0



  s

 2 1 / 2 0

r có thể được tính toán sử dụng phương trình sau:

1 2

1 2

1 2 0 3 1 ,

1.2 Giới thiệu về polyme nhạy nhiệt

1.2.1 Nhiệt độ dung dịch tới hạn (CST) và điểm chuyển đổi thể tích pha

Khái niệm điểm nhiệt độ tới hạn đã được sử dụng rộng rãi trong nghiên cứu giản đồ pha của các hệ polyme blend cơ bản [41] Theo đó người ta sử dụng

hiệu ứng nhiệt trộn lẫn âm (tỏa nhiệt) hay hệ hai polyme sẽ hòa trộn tốt vào nhau ở vùng nhiệt độ bên dưới đường LCST, trong khi xảy ra sự tách pha giữa hai polyme nếu ở trên vùng nhiệt độ này Ngược lại, Nhiệt độ hòa tan giới hạn trên (USCT) là biểu hiện của các hỗn hợp polyme có hiệu ứng nhiệt trộn lẫn dương (thu nhiệt) tức là hai polyme sẽ hòa tan tốt vào nhau ở vùng nhiệt độ phía trên đường UCST và tách pha khi nhiệt độ nằm dưới đường này [42-44]

Đối với các hệ polyme dạng hydrogel, khi các polyme chủ yếu thể hiện các đặc tính đặc biệt trong môi trường dung môi (thường là nước) thì hầu hết các tác động từ môi trường bên ngoài (như nhiệt độ, pH, lực ion, ánh sáng …) đều tập trung vào tác động đến thể tích của polyme Điểm chuyển đổi thể tích pha, là điểm giới hạn về điều kiện vật lý tại đó thể hiện sự biến đổi đột ngột về thể tích của polyme nhạy cảm với môi trường hay polyme thông minh là yếu tố được quan tâm hàng đầu trong các ứng dụng [45,46]

Đối với polyme nhạy nhiệt, giới hạn vật lý chuyển đổi thể tích pha được xác định là nhiệt độ hay còn gọi là nhiệt độ chuyển đổi thể tích pha Sự xuất hiện của nhiệt độ hòa tan tới hạn CST (critical solution temperature) ở đây không thể hiện sự trộn lẫn đến đồng thể giữa hai polyme như trường hợp polyme blend mà thể hiện giới hạn nhiệt độ mà tại đó pha của polyme và dung môi bị tách ra thành từng phần riêng biệt Nếu dung dịch polyme (xét trường hợp dung môi là nước) tồn tại đồng thể ở vùng nhiệt độ dưới một giá trị nhiệt độ xác định thì thông thường các polyme này được coi là có điểm nhiệt độ hòa tan tới hạn dưới, gọi là điểm LCST (lower critical solution temperature) Đối với quá trình ngược lại tức là dung dịch polyme tồn tại đồng thể ở vùng nhiệt độ cao hơn một giá trị nhiệt độ xác định thì polyme này có điểm nhiệt độ dung dịch tới hạn trên gọi là điểm UCST (upper critical solution temperature) Các ứng dụng của polyme nhạy nhiệt đều dựa trên tính chất của điểm CST này

Trong một nghiên cứu khác về đặc tính chuyển pha và nhiệt độ LCST của

hệ polyme NIPAM-co-HEMA, tác giả M Constantin và các cộng sự [47] có

phát hiện sự biến đổi điểm LCST của hệ copolyme mạch thẳng (không có tác nhân khâu mạch) phụ thuộc vào nồng độ polyme trong dung dịch, nó thay đổi khi đo bằng phương pháp đo độ đục Điều này có thể giải thích là do tương tác

kỵ nước giữa các mạch polyme tăng lên khi nồng độ polyme trong dung dịch tăng [48] Tuy nhiên, nếu xác định bằng phương pháp DSC, giá trị LCST thu được của dung dịch polyme hoàn toàn không phụ thuộc vào nồng độ polyme trong dung dịch, điều này được giải thích là do phương pháp phân tích nhiệt chỉ thu được duy nhất số liệu về nhiệt lượng khi sự đứt gãy về liên kết hidro giữa các phân tử dung môi và mạch polyme xảy ra [49] Tuy nhiên, đối với trường hợp hydrogel PNIPAM, với sự có mặt của các tác nhân liên kết chéo, polyme thể hiện tính chất không gian ba chiều, M Constantin đã chứng minh được nhiệt

độ chuyển thể tích pha hoàn toàn trùng với điểm LCST [47]

Hình 1.3 Liên kết hydro của nước với PolyNIPAM

a) ở nhiệt độ dưới LCST, b) ở nhiệt độ trên LCST – PNIPAM là hoàn toàn mất nước và không

tan trong nước

* Hiện tượng chuyển pha của polyme nhạy nhiệt:

Như đã trình bày ở trên, các polyme nhạy nhiệt tồn tại một điểm CST Các polyme có điểm CST mà tại đó sự phân tách pha xảy ra khi nhiệt độ vượt qua một giá trị nhiệt độ xác định là các polyme có sự chuyển pha thuận nghịch Chúng tan trong dung môi (H2O) ở nhiệt độ thấp nhưng trở thành không tan khi nhiệt độ vượt quá điểm CST [5,7,50,51]

Giản đồ phân tách pha lỏng-lỏng ở một áp suất nhất định của dung dịch polyme nhị nguyên thường được xác định bằng cách dựng đồ thị của nhiệt độ

mà hiện tượng tách pha bắt đầu xảy ra, xem nhiệt độ đó như là một hàm của nồng độ polyme Dung dịch đồng nhất ở nhiệt độ thấp và quá trình tách pha xuất hiện khi nhiệt độ vượt quá giá trị CST hay điểm đục của hỗn hợp Giá trị thấp nhất trên giản đồ chính là điểm LCST hay còn gọi là ngưỡng kết tủa, nó chính là nhiệt độ thấp nhất mà ở đó sự tách pha xảy ra hoàn toàn

Hình 1.4 Giản đồ pha của hệ polyme có điểm LCST hoặc UCST

Trên hình 1.4 biểu diễn mối quan hệ giữa thành phần của hệ và nhiệt độ của hệ Các nhánh đuờng cong cho thấy thành phần polyme bị co lại (hay kết tủa) ở những vùng khác nhiệt độ khác nhau Ở đây là đường cong thể hiện sự

phân pha ở các polyme có LCST và các polyme có UCST

Các polyme có tính chất kiểu này thường được tổng hợp từ các mạch polyme có các nhóm kỵ nước vừa phải (nếu quá kỵ nước thì mạch polyme sẽ không hòa tan hoàn toàn trong nước) hoặc chứa hỗn hợp các đoạn ưa nước và kỵ nước

Hình 1.5 Cấu tạo của monome để tổng hợp polyme nhạy nhiệt

Ở nhiệt độ thấp, liên kết hydro giữa các đoạn ưa nước của mạch polyme

và các phân tử nước chiếm ưu thế làm tăng quá trình hòa tan trong nước

Khi nhiệt độ tăng, tương tác kỵ nước giữa các đoạn kỵ nước được củng cố trong khi liên kết hydro bị suy yếu Kết quả làm co polyme do tập hợp giữa các mạch polyme qua tương tác kỵ nước Nói chung, thành phần kỵ nước trong mạch polyme càng cao thì nhiệt độ LCST càng thấp Bởi vậy, LCST có thể thay đổi nhờ điều chỉnh tỷ lệ các đoạn ưa nước và kỵ nước của polyme

Hình 1.6 Tính chất tách pha phụ thuộc cân bằng giữa các nhóm kị nước và

ưa nước

Bảng 1.1: LCST của một số dung dịch thuộc nhóm acrylamit

R

O n

Gốc R Poly(N-alkylacrylamit) Nhiệt độ tan giới hạn

dưới ( LCST) ( 0

C)

NH2 Poly(acrylamit) Không có điểm LCST,

tan trong nước NH-CH3 Poly(N-metylacrylamit) Không có điểm LCST,

tan trong nước NH-CH2-CH3 Poly(N-etylacrylamit) 82

NH-CH2-CH2-CH2-CH3 Poly(N-n-butyl acrylamit) Không có điểm LCST,

không tan trong nước N-C(CH3)3 Poly(N-t-butyl acrylamit) Không có điểm LCST,

không tan trong nước N-(CH3)2 Poly(N-N-dimetyl

acrylamit)

Không có điểm LCST, tan trong nước

N

CH3

CH2 CH3

Poly(N-etyl, N-metyl acrylamit)

56

N-(CH2-CH3)2 Poly(N,N-dietyl acrylamit) 32-42, tùy thuộc hoạt

tính của polyme

CH3

CH2 (CH3)2

Poly(N-isopropyl,N-metyl acrylamit)

Không có điểm LCST, không tan trong nước

N-(CH2-CH2-CH3)2 Poly(N,N-dipropyl

acrylamit)

Không có điểm LCST, không tan trong nước

N Poly(N-acryloylpyrrolidin) 55

N Poly(N-acryoylpiperidin) 4

1.2.2 Nhiệt động học dung dịch polyme

Tính chất của polyme trong dung dịch phức tạp hơn nhiều so với tính chất của các hợp chất thấp phân tử Độ tan của polyme được mô tả bởi hàm năng lượng tự do Gibbs của quá trình trộn lẫn

ΔGmix = ΔHm - TΔSm (20) Dung dịch polyme thường được mô tả bởi mô hình mạng lưới trường trung bình được phát triển bởi Flory và Huggins, trong đó các đoạn polyme và phân tử dung môi được phân bố trong mạng lưới với Ng phần tử Trong quá trình hòa tan, các tương tác dung môi – dung môi và polyme - polyme bị phá vỡ

và các tương tác dung môi – polyme được thiết lập Năng lượng trao đổi của một cặp có thể được tính như sau:

Δu = u12 – 1/2(u1 + u2) (21) Entanpi trộn lẫn đối với số tiếp xúc N12 giữa dung môi với phần thể tích

ф1 và polyme với phần thể tích ф2 trong mạng lưới với số phối trí z

ΔHm = N12Δu = NgzΔuф1ф2 (22)

Sử dụng năng lượng nhiệt có thể thu được thông số tương tác Flory-

χ = zΔu/kT (23) Thông số này phụ thuộc vào nồng độ và nhiệt độ

χ = χ0 + χ1ф2 + χ2ф22

χ = χS + χH/T

(24) (25) với các thành phần entanpi và entropi χH và χS tương ứng

Ng = NAn1/ф1 (28) với n1 mol dung môi trong tổng số n mol dung dịch Bởi vậy entanpi của quá trình trộn lẫn ΔHm có thể được viết lại như sau:

ΔHm = nRTχф1ф2 (29) Entanpi của quá trình trộn lẫn thường có giá trị dương (không thuận lợi cho quá trình trộn lẫn) trong trường hợp polyme và dung môi không phân cực không có tương tác riêng Nếu n2 đoạn polyme liên hệ với nhau qua độ trùng hợp m2 được hòa tan trong n1 phân tử dung môi thì entropi của cả 2 thành phần đều tăng

ΔSm = nR[(ф2/m2)lnф2 + ф1lnф1] (30)

Do entropi của quá trình trộn lẫn nhỏ và entanpi có giá trị dương nên polyme sẽ ít tan trong dung môi hơn so với các phân tử nhỏ Sử dụng phương trình entanpi và entropi của quá trình trộn lẫn, năng lượng Gibbs của quá trình trộn lẫn dung dịch polyme được viết lại như sau:

ΔG/nRT = ф1lnф1 + (ф2/m2)lnф2 + ф1ф2χ (31) Dạng phương trình này có thể dự đoán được đường cong không đối xứng của giản đồ pha Phương trình này được sử dụng để dự đoán các polyme có LCST [52]

Hình dạng của giản đồ nhiệt cũng đem lại rất nhiều thông tin Người ta thường mong muốn có được các homopolyme hoặc các đoạn mạch nhạy nhiệt

có entanpi của quá trình chuyển pha cao và đường thu nhiệt gần như đối xứng hẹp với thời gian chuyển pha rất ngắn (đường a trong hình 1.7) hơn là đường thu nhiệt đối xứng rộng với thời gian chuyển pha dài (đường b trong hình 1.7) Những đòi hỏi này đặc biệt quan trọng đối với sự hình thành các tập hợp polyme đơn phân tán trong quá trình chuyển pha Trong các hệ mà tương tác hydro đủ mạnh thì những tương tác đó làm giảm đáng kể năng lượng tự do của quá trình hòa tan Ở nhiệt độ cao, ảnh hưởng của liên kết hydro bị suy yếu đồng thời với hiệu ứng kỵ nước được kiểm soát bởi entropi, xu hướng chuyển từ trạng thái cuộn sang cấu trúc cầu chặt chẽ hơn của hệ tăng làm giảm tiếp xúc giữa nước và các bề mặt kỵ nước Entanpi của quá trình chuyển pha thu nhiệt tương ứng với

sự mất khoảng 1 liên kết hydro trên 1 đơn vị monome của một số polyme nhạy nhiệt đã được xác định và thống kê trong bảng 1.2

Bảng 1.2 Tính chất nhiệt động của một số polyme LCST [53]

Polyme M n (g/mol) M w /M n T CP ( 0 C) ΔH (kcal/mol)

PNIPAM

5.400 2,3 34,3 0,3 11.000 6,9 34,2 1,4 13.000 1,16 32,6 0,8 160.000 2,8 32,2 1,5

PDEAAM

2.300 1,17 33,2 0,01 4.200 1,13 40,8 0,62 4.000 1,12 39

Hình 1.7 Hình dạng khác nhau của giản đồ nhiệt đối với các polyme LCST

1 2.3 Hydrogel nhạy nhiệt và nhạy pH

1.2.3.1 Phân loại hydrogel nhạy nhiệt

Các hydrogel nhạy nhiệt được nghiên cứu đầu tiên là các polyme đáp ứng nhiệt trong nghiên cứu hệ dẫn thuốc Các hydrogel đó có thể trương hoặc nhả trương khi có sự thay đổi nhiệt độ ở môi trường xung quanh Chúng được phân loại thành hydrogel nhạy nhiệt dương, nhạy nhiệt âm và nhạy nhiệt thuận nghịch Các polyme dạng hydrogel nhạy nhiệt như PNIPAM, metyl xenllulo, pluronic, tetronic, và N-vinyl caprolactam, được đặc trưng bởi nhiệt chuyển pha sol-gel phụ thuộc nhiệt độ, tương đương với nhiệt độ hòa tan giới hạn dưới (LCST), và bằng nhiệt độ chuyển pha gel-sol, Tp- nhiệt độ hòa tan giới hạn trên (UCST) tương đương với nhiệt độ hóa rắn của gel [54]

Các hydrogel nhạy nhiệt âm có một điểm LCST, chúng có thể được định nghĩa như nhiệt độ giới hạn dưới mà polyme trương trong dung dịch trong khi trên nhiệt độ đó thì polyme co lại (ngược lại với trạng thái trương) Thấp hơn điểm LCST, giới hạn entanpi, liên quan đến liên kết hydro giữa polyme và phân

tử nước, giữ vai trò làm cho polyme trương Khi nhiệt độ tăng lên cao hơn điểm LCST, giới hạn entanpi (tương tác kỵ nước) chiếm ưu thế hơn, làm cho polyme

bị co lại Hiệu quả quá trình tạo liên kết hydro phụ thuộc vào nhiệt độ âm; trên

điểm LCST, các liên kết hydro giữa các nhóm monome dư và các phân tử nước, chúng làm tăng sự phá vỡ khi tăng nhiệt độ Mạch chính của polyme, chuỗi dài của các liên kết C-C mà chuỗi nhánh được gắn vào là kỵ nước và có xu hướng làm giảm diện tích bề mặt của chúng với các phân tử có tính phân cực cao Nguyên nhân là do sự hình thành các khối kết hợp như hình dưới đây [55]

Hình 1.8 Mạch chính của hydrogel nhạy nhiệt

a) quá trình polyme bị trương, b) các polyme gộp lại

Khi các liên kết hydro giữa các nhóm phụ và nước xuất hiện, quá trình tập hợp lại của mạch chính sẽ tránh được vì các tương tác liên kết hydro với các phân tử nước là mạnh hơn các tương tác của mạch chính Khi các liên kết hydro

bị phá vỡ bởi nhiệt độ tăng, quá trình gộp lại diễn ra là do sự co của các hydrogel nhạy nhiệt khi nhiệt độ tăng [56]

Hydrogel nhạy nhiệt dương có nhiệt độ kết tinh giới hạn trên (UCST) Mạng lưới polyme của poly(acrylic axit) PAA và polyacrylamit (PAAm) hoặc poly(acryamit-co-butyl-metacrylat) thể hiện sự phụ thuộc vào nhiệt độ dương của quá trình trương Các tính chất của hydrogel nhạy nhiệt PNIPA, P(NIPAM-co-AAm) và poly(NIPAM-co-N-hydroxy-metylacrylamit-co-hydroxyetyl metacrylat) được tổng hợp bằng quá trình trùng hợp oxi hóa khử đã được nghiên cứu Hơn nữa, tính chất của PNIPAM, các hydrogel poly(NIPAM-co-2-hydroxyetyl metacrylat), poly(NIPAM-co-AAm) and poly(NIPAM-co-N,N-