CÁC HÓA CHẤT GÂY UNG THƯ TRONG CÔNG NGHIỆP

Nỗ lực để giải thích cho sự đa dạng cấu trúcnày, James và Elizabeth Miller vào năm 1969 đã đưa ra một giả thuyết rằng “hầu hết,nhưng không phải là tất cả, các tác nhân gây ung thư là, ho

ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP.HCM

TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA

Khoa KỸ THUẬT HÓA HỌC

M C L C HÌNH NH Ụ Ụ Ả

Hinh 1: Kh i u ác tính, có tên c th là ung th đ i tr c tràng.ố ụ ể ư ạ ự 4

Hinh 2: Kh i u lành tính (hinh trái) không xâm l n sang các mô lân c n, trong khi ố ấ ậ kh i u ác tính (hinh ph i) v i các t bào b t thố ả ớ ế ấ ường, và có th xâm l n sang các ể ấ mô khác 5

Hinh 3: Ung th bi u mô t bào l n (trái) và nh (ph i)ư ể ế ớ ỏ ả 7

Hinh 4: Ung th bi u mô ng ty n vú xâm nh p (các c u trúc mô h c)ư ể ố ế ậ ấ ọ 8

Hinh 5: Hinh nh vi th carcinoma t bào đáy vùng gò má.ả ể ế 9

Hinh 6: Ung th ph i t bào v y.ư ổ ế ả 9

Hinh 7: Ung th bi u mô t bào v yư ể ế ả 9

Hinh 8: Ung th bi u mô t bào chuy n ti p th nư ể ế ể ế ở ậ 10

Hinh 9: V trí các mô liên k tị ế 10

Hinh 10: Ung th máuư 11

Hinh 11: H ch b ch huy tạ ạ ế 12

Hinh 12: Ung th t bào h c tư ế ắ ố 13

Hinh 13: U não 14

Hinh 14: Các lo i u t y: A: u ngoài màng c ng t y; B: u trong màng c ng t y; C: u ạ ủ ứ ủ ứ ủ trong t y s ngủ ố 14

Hinh 15: C u trúc hóa h c c a m t s ch t hóa h c gây ung th tiêu bi uấ ọ ủ ộ ố ấ ọ ư ể 18

Hinh 16: C u trúc hóa h c c a m t s ch t hóa h c gây ung th tiêu bi u (ti p ấ ọ ủ ộ ố ấ ọ ư ể ế theo) 19

Hinh 17: Chuy n hóa kích ho t c a m t s tác ch t gây ung th tiêu bi uể ạ ủ ộ ố ấ ư ể 20

Hinh 18: ADN c ng sinh độ ượ ạc t o thành do ADN liên k t v i phân t ế ớ ử Benzo[a]pyrene 21

Hinh 19: S đ trinh t phát tri n c a m t kh i u ác tính t t bào binh thờ ồ ự ể ủ ộ ố ừ ế ường 23

Hinh 20: Các quá trinh kh i mào – tăng trơ ưởng (initiation – promotion) được nghiên c u v i ch t kh i mào là hydrocarbon th m đa vòng; tác nhân tăng ứ ớ ấ ơ ơ trưởng là TPA 24

Hinh 21: S khác bi t gi a t bào thự ệ ữ ế ường v i t bào ung th theo c ch bi u ớ ế ư ơ ế ể sinh 29

Hinh 22: Quá trinh gây ung th ư 31

Hinh 23: Quá trinh truy n tín hi u c a t bào.ề ệ ủ ế 32

Hinh 24: M t s nguyên nhân t o thành gen sinh ung th ộ ố ạ ư 33

Hinh 25: Di n bi n quá trinh ch t r ng c a t bào (Apoptosis)ễ ế ế ụ ủ ế 37

Hinh 26: S đ v chu kỳ t bào, cho th y tr ng thái c a nhi m s c th trong ơ ồ ề ế ấ ạ ủ ễ ắ ể m i giai đo n c a chu kỳ.ỗ ạ ủ 39

2

Hinh 27: Bi u đ t ng quan v chu kỳ t bào Vòng tròn ngoài: I = kỳ trung gian, ể ồ ổ ề ế

M = nguyên phân; Vòng trong: M = nguyên phân, G1 = pha G1, G2 = pha G2, S = pha

S; không n m trong vòng nào: G0 = pha G0/pha ngh ằ ỉ 40

Hinh 28: Tương tác gi a môi trữ ường và gen 55

Hinh 29: Aspergillus fumigatus và (-) Aflatoxin B1 57

Hinh 30: N m Aspergillus cà chua.ấ ở 57

3

M C L C B NG Ụ Ụ Ả

B ng 1: Phân bi t gi a kh i u lành tính và ác tínhả ệ ữ ố 7

B ng 2: Phân lo i các hóa ch t gây ung th (Weisberger & Williams, 1981)ả ạ ấ ư 28

B ng 3: M t s ch t gây ung th bi u mô và các th th mà chúng kích ho tả ộ ố ấ ư ể ụ ể ạ 29

B ng 4: Ch c năng c a các gen sinh ung th ch y u.ả ứ ủ ư ủ ế 32

B ng 5: Gen sinh ung th b kích ho t khi ung th c th ngả ư ị ạ ư ở ơ ể ườ 35i B ng 6: Gen c ch ung th ngả ứ ế ư ở ườ 37i B ng 7: Các giai đo n trong chu kỳ t bàoả ạ ế 40

B ng 8: Các hóa ch t đả ấ ược li t kê trong báo cáo Các ch t gây ung th (8ệ ấ ư th ed) c a ủ Công đ ng Đ c ch t h c qu c gia Hoa Kỳ (National toxicology)ồ ộ ấ ọ ố 46

B ng 9: Các tác nhân gây ung th đả ư ược th ng kê b i IARC ( International Agency ố ở for Research on Cancer) 50

4

M C L C Ụ Ụ

I GIỚI THIỆU TỔNG QUAN VỀ UNG THƯ. 5

1 Một số thuật ngữ 5

2 Khái niệm. 7

3 Phân loại ung thư. 8

II CƠ CHẾ GÂY UNG THƯ CỦA HÓA CHẤT. 15

1 Các giả thiết về ung thư. 15

a Các nghiên cứu ban đầu. 15

b Thuyết đột biến Soma. 16

c Thuyết ái điện tử. 17

2 Quá trình khơi mào và tăng trưởng của khối u. 22

3 Đột biến và ung thư. 26

a Mối quan hệ giữa đột biến và ung thư. 26

b Các chất gây ung thư có độc tính di truyền và ung thư biểu mô. 27

4 Cơ chế gây ung thư biểu mô. 28

III TI P C N UNG TH TRÊN PH Ế Ậ Ư ƯƠ NG DI N GEN Ệ 30

1 Gen sinh ung th (oncogene) ư 31

2 Gen c ch kh i u (tumor suppressor genes) ứ ế ố 36

3 S ch t r ng t bào (Apoptosis) ự ế ụ ế 38

4 Chu kỳ t bào (Cell cycle) ế 39

IV CÁC TÁC NHÂN GÂY UNG TH Ư 41

1 Các hóa ch t gây ung th ấ ư 41

2 Các tác nhân gây ung th thông th ư ườ ng. 55

a Thuốc lá 55

b Thức uống có cồn 56

c Chế độ ăn uống 57

V TH C TR NG HI N NAY VÀ CÁCH PHÒNG TRÁNH Ự Ạ Ệ 62

1 Ả nh h ưở ng c a b nh ung th đ n xã h i hi n nay ủ ệ ư ế ộ ệ 62

2 Cách phòng tránh b nh ung th ệ ư 64

a Tầm soát ung thư. 64

b Lối sống. 65

c Lao động. 65

d Dinh dưỡng. 66

5

I GIỚI THIỆU TỔNG QUAN VỀ UNG THƯ.

- Khối u ác tính (Malignant): Các khối u có thể xâm lấn vào các cơ quan khác,lan đến những nơi xa hơn (di căn) và trở nên đe dọa đến tính mạng

Hình 1: Khối u ác tính, có tên cụ thể là ung thư đại trực tràng.

Hình 2: Khối u lành tính (hình trái) không xâm lấn sang các mô lân cận, trong khi khối u ác tính (hình phải) với các tế bào bất thường, và có thể

xâm lấn sang các mô khác.

- Tăng sản (Hyperplasia): Kích thước cơ hoặc mô tăng lên do số tế bào tăng.Tăng sản có thể là quá trình sinh lý (ví dụ, phát triển mô và chữa lành vếtthương) hoặc bệnh lý (ví dụ, sự tái sinh của gan dạng hạch ở những ngườinghiện rượu mãn tính) Vì vậy cần phân biệt giữa khối u tân sinh và tăng sản

Hình 3: Quá trình tăng sản

- Loạn sản (Dysplasia): là tình trạng nghiêm trọng hơn sự tăng sản Trong quátrình loạn sản, cũng có một sự tích tụ của các tế bào phụ Nhìn chung, tế bào và

mô tế bào càng bất thường thì cơ hội ung thư sẽ càng lớn

Bảng 1: Phân biệt giữa khối u lành tính và ác tính

Khối u lành tính (Benign) Khối u ác tính (Malignant)

Khả năng biệt hóa cao ; giống với

tế bào gốc

Khả năng biệt hóa thấp hay suy thoái

Phát triển mở rộng Phát triển mở rộng và xâm nhập

Có giới hạn, thường được khoanh

vùng bằng các mô sợi Không có giới hạn và thường

Tốc độ tăng sinh bình thường Tốc độ tăng sinh tăng liên tục

Phân bào bình thường Phân bào thường xyên

Phát triển có giới hạn Phát triển cấp tiến

Không di căn, hiếm khi nguy hiểm Thường xuyên di căn, gây tư vong caoNhu cầu máu cân đối Nhu cầu máu thường tăng cao, gây

hoại tử

2 Khái niệm.

Ung thư là một nhóm các bệnh liên quan đến việc phân chia tế bào một cách vô

tổ chức và những tế bào đó có khả năng xâm lấn những mô khác bằng cách phát triểntrực tiếp vào mô lân cận hoặc di chuyển đến nơi xa (di căn)

Phân chia tế bào (tăng sinh) là quá trình sinh lý xảy ra trong những điều kiệnnhất định ở hầu hết các mô trong cơ thể sinh vật đa bào Bình thường sự cân bằng giữatốc độ của quá trình tăng sinh và quá trình chết của tế bào được điều hòa một cách chặtchẽ để đảm bảo cho tính toàn vẹn của cơ quan và mô Khi các tế bào xảy ra những độtbiến trong ADN, chúng có thể phá vỡ cơ chế điều khiển này và dẫn đến ung thư

Sự tăng sinh không kiểm soát và thường là nhanh chóng của tế bào sẽ tạo thànhcác khối u lành tính hay khối u ác tính (ung thư)

Hình 4: Tiến trình hình thành ung thư.

3 Phân loại ung thư.

Các tế bào ung thư trong một khối u (bao gồm cả tế bào đã di căn) đều xuấtphát từ một tế bào duy nhất phân chia mà thành Do đó một bệnh ung thư có thể đượcphân loại theo loại tế bào khởi phát và theo vị trí của tế bào đó

Ung thư có thể bắt đầu gần như bất cứ nơi nào trong cơ thể người, được tạothành từ hàng nghìn tỷ tế bào Thông thường, tế bào người phát triển và phân chiathành tế bào mới khi cơ thể cần chúng Khi tế bào già đi hoặc trở nên hư hỏng, chúngchết, và các tế bào mới thay thế vị trí của chúng

Tuy nhiên, khi ung thư phát triển, quá trình này có trật tự bị phá vỡ Các tế bàongày càng trở nên bất thường, các tế bào già hoặc hư hỏng vẫn tồn tại khi chúng phảichết, và các tế bào mới lại hình thành khi chúng không cần thiết Những tế bào thừanày có thể phân chia mà không dừng lại và có thể hình thành các khối u được gọi làkhối u

Phân loại ung thư theo tế bào khởi phát:

a) Ung thư biểu mô (Carcinoma)

Hình 3: Ung thư biểu mô tế bào lớn (trái) và nhỏ (phải)

Ung thư biểu mô là dạng ung thư phổ biến nhất, khối u được hình thành từ các

tế bào biểu mô Biểu mô là các tế bào bao phủ bề mặt cơ quan bên trong và ngoài cơthể, ví dụ như các tế bào túi khí trong phổi, tế bào lót mặt trong khoang miệng, xoangmũi, tử cung Có rất nhiều dạng tế bào biểu mô, chúng thường có dạng hình trụ khiquan sát dưới kính hiển vi

Mỗi loại ung thư biểu mô khởi phát từ các loại tế bào biểu mô khác nhau lại cócác tên khác nhau:

Ung thư biểu mô tuyến (Adenocarcinoma) là ung thư hình thành từ các tế bàobiểu mô sản xuất dịch hay chất nhày Các mô được tạo thành từ loại tế bào này đượcgọi là mô tuyến Hầu hết các loại ung thư như vú, đại trực tràng, tuyến tiền liệt là ungthư biểu mô tuyến

Hình 4: Ung thư biểu mô ống tyến vú xâm nhập (các cấu trúc mô học)

Ung thư biểu mô tế bào đáy (Basal cell carcinoma) là loại ung thư khởi phát từlớp đáy của biểu bì.

Hình 5: Hình ảnh vi thể carcinoma tế bào đáy vùng gò má.

Ung thư biểu mô tế bào vảy (Squamous cell carcinoma) là ung thư hình thành

từ tế bào vảy Tế bào vảy phổ biến nhất là các tế bào biểu mô nằm ngay dưới lớp da

Tế bào vảy cũng lót ở bề mặt trong các cơ quan khác như dạ dày, ruột, phổi, bàngquan, thận

Hình 6: Ung thư phổi tế bào vảy.

Hình 7: Ung thư biểu mô tế bào vảy

Ung thư biểu mô tế bào chuyển tiếp (Transitional cell carcinoma) là một dạngung thư tế bào biểu mô Biểu mô tế bào chuyển tiếp được tạo thành từ nhiều lớp tế bàobiểu mô, các lớp tế bào này có thể có kích thước lớn hơn hoặc nhỏ hơn so với lớp tếbào biểu bì Một số loại ung thư ở bàng quan, tử cung, thận là ung thư biểu mô tế bàochuyển tiếp

Hình 8: Ung thư biểu mô tế bào chuyển tiếp ở thận

b) Ung thư mô liên kết (Sacroma):

Hình 9: Vị trí các mô liên kết

Ung thư mô liên kết là các ung thư được hình thành trong xương và mô mềm,bao gồm cơ, tế bào mỡ, mạch máu, mạch lympho và mô tế bào sợi (như gân, dâychằng)

Ung thư mô liên kết xương là loại ung thư xương phổ biến nhất Ung thư môliên kết mềm phổ biến nhất là ung thư cơ, ung thư mô mỡ…

c) Ung thư máu (Leukemia)

Ung thư bắt nguồn từ mô tạo máu của tủy xương được gọi là ung thư máu Cácloại ung thư này không hình thành khối u rắn Thay vào đó, một lượng lớn tế bào bạchcầu bất thường hình thành trong máu và tủy xương, lấn áp số lượng tế bào máu bìnhthường Hậu quả là gây giảm khả năng miễn dịch, thiếu máu và dễ chảy máu

Hình 10: Ung thư máu

Ung thư máu có 4 loại phổ biến, được phân nhóm dựa trên tốc độ phát triểnbệnh (cấp tính hoặc mãn tính) và bắt nguồn từ loại tế bào máu nào (dòng lympho haydòng tủy) Trong đó bạch cầu là những loại phổ biến nhất của các tế bào máu để trởthành ung thư Nhưng hồng cầu (các tế bào mang oxy từ phổi đến các phần còn lại của

cơ thể) và tiểu cầu (tế bào làm đông máu) cũng có thể trở thành tế bào ung thư

d) Ung thư bạch huyết và u tủy.

Ung thư bạch huyết (Lymphoma): Ung thư của hệ bạch huyết Hệ thống bạchhuyết là một mạng lưới phức tạp của ống (mạch bạch huyết), các tuyến (hạch bạchhuyết) và các cơ quan khác như lá lách và tuyến ức Các hạch bạch huyết được tìmthấy ở cổ, nách, háng, ngực, bụng và xương chậu Các mạch và hạch bạch huyết chứamột chất lỏng gọi là bạch huyết, và các loại tế bào đặc biệt gọi là các tế bào lympho,giúp chúng ta chống lại nhiễm trùng Lymphoma phát triển khi một số tế bào lymphophát triển mất kiểm soát Những tế bào bất thường có thể bắt nguồn từ trong các hạchbạch huyết, trong tủy xương hoặc trong lá lách, và đôi khi ở những nơi khác trong cơthể

Hình 11: Hạch bạch huyết

Đa u tủy xương (Multiple myeloma): Ung thư khởi phát từ tương bào (plasmacells), một dạng tế bào miễn dịch Các tương bào phát triển bất thường, gọi là các tếbào myeloma, trong tủy xương và hình thành các khối u trong xương ở khắp cơ thể.Loại ung thư này còn có tên khác là myeloma tương bào hoặc bệnh Kahler

Figure 1: Đa u t y x ủ ươ ng

e) Ung thư hắc tố bào (Melanoma)

Ung thư tế bào hắc tố là ung thư bắt nguồn từ các tế bào sản xuất sắc tốmelanin, loại sắc tố làm nên màu da của chúng ta Hầu hếu các ung thư hắc tố bào hình

thành trên da nhưng cũng có trường hợp hình thành ở các mô sắc tố khác ví dụ nhưmắt.

Hình 12: Ung thư tế bào hắc tố

f) Ung thư hệ thần kinh.

U não và tủy sống: Có nhiều loại khối u não và tủy sống khác nhau Những loạikhối u này được đặt tên dựa trên loại tế bào nào và nơi nào trong hệ thống thần kinhtrung ương mà khối u bắt nguồn Các loại khối u não có thể là lành tính (không phảiung thư) hoặc ác tính (ung thư)

Khối u tủy sống có thể là nguyên phát và phát triển từ tủy sống, màng tủy sống,hoặc thứ cấp, do ung thư di căn từ các bộ phận khác của cơ thể sang Các triệu chứngxuất hiện khi khối u chèn ép lên dây thần kinh hoặc rễ thần kinh cột sống của tủy sống.Mức độ nghiêm trọng và vị trí xảy ra các triệu chứng phụ thuộc vào vị trí và kíchthước của khối u trong tủy sống

Hình 13: U não

Hình 14: Các loại u tủy: A: u ngoài màng cứng tủy; B: u trong màng cứng tủy; C:

u trong tủy sống

U nội tiết thần kinh: U nội tiết thần kinh tạo thành từ các tế bào sản sinh nội tiết

tố vào máu để đáp ứng lại các tín hiệu từ hệ thần kinh Những khối u này gây ra việctăng lượng nội tiết tố vượt mức bình thường, từ đó có thể dẫn đến nhiều triệu chứngkhác nhau Các khối u nội tiết thần kinh có thể là lành tính hay ác tính

U carcinoid: U carcinoid là một loại khối u nội tiết thần kinh, phát triển chậm

và thường được tìm thấy trong hệ tiêu hóa (thường xuyên nhất trong trực tràng và ruộtnon) U carcinoid có thể lan đến gan hoặc các mạng lưới khác trong cơ thể, và chúng

có thể tiết ra các chất như serotonin hoặc prostaglandin, gây hội chứng carcinoid

II CƠ CHẾ GÂY UNG THƯ CỦA HÓA CHẤT.

1 Các giả thiết về ung thư.

a Các nghiên cứu ban đầu.

Một trong những bằng chứng sớm nhất về việc tiếp xúc với hóa chất cho thấyvai trò của nó trong sự phát triển của ung thư được phát hiện bởi quan sát của nhà vật

lý học người Anh Sir Percivall Pott Vào năm 1775, Pott đã báo cáo về mối quan hệgiữa ung thư bìu và công việc thời trẻ ở nam giới, những người này đã làm công việcquét ống khói Ông ấy đã chỉ ra rằng bồ hóng mà những người đàn ông này đã tiếp xúctrong suốt thời gian làm việc chính là nguyên nhân tạo nên sự phát triển bệnh ung thư

ở cơ thể họ Trong suốt thế kỷ tiếp theo, các bằng chứng cho thấy các hóa chất và cácquá trình công nghiệp khác có liên quan đến căn bệnh ung thư ở người dần dần tănglên Vào năm 1884, Bell và Volkman đã độc lập báo cáo về sự gia tăng tỷ lệ ung thư da

ở những công nhân tiếp xúc với dầu chưng cất từ than đá và đá phiến sét Các báo cáoriêng lẻ khác về rủi ro nghề nghiệp và ung thư cũng bắt đầu xuất hiện trong các tàiliệu Vào năm 1895, Rehn đã báo cáo về bệnh ung thư bàng quang ở công nhân làmthuốc nhuộm aniline ở Đức

Vào đầu những năm 90, các khối u ở phổi ở những thợ mỏ Uranium, các khối utrên da và bệnh bạch cầu ở các kỹ thuật viên làm việc với tia X được phát hiện gần đây

có mối liên hệ với các tia bức xạ

Nếu sự thật là tiếp xúc với hóa chất có thể gây nên ung thư ở con người, thì cácnhà nghiên cứu từ đầu của thế kỷ XX đã hy vọng rằng họ có thể nhận diện chúng vàhiểu được cơ chế hoạt động của chúng Vào những năm 1930, một nhóm các điều traviên dưới sự dẫn dắt của Cook và Kennaway đã khẳng định các hydrocarbon thơmmạch vòng có ảnh hưởng giống như là một chất ung thư giả định có trong nhựa than

và các loại dầu công nghiệp khác Họ đã xác định Benzo[a]pyrene hydrocarbon đầutiên với cấu trúc đã biết có khả năng gây ung thư được phân tách ra từ nhựa than.Không lâu sau đó, cấu trúc của các hóa chất có khả năng gây ung thư khác đã được tìmthấy và những tác động gây ung thư của chúng đã được mô phỏng lại bằng các môhình thí nghiệm ở động vật

b Thuyết đột biến Soma.

Vào đầu những năm 90 rất ít người hiểu được cơ chế của bệnh ung thư gây rabởi hóa chất Theodor Boveri thường ghi chép các vấn đề về ung thư có liên quan đến

sự thay đổi vĩnh viễn các vật chất di truyền trong các tế bào soma Trong những tài liệu

mà sau này được biết đến là thuyết đột biến soma, ông ấy cho rằng bệnh ung thư là

“phức hợp chất nhiễm sắc” (chromatin) bất thường, dù cho nó có phát sinh như thếnào Những quá trình gây ra tình trạng này của chất nhiễm sắc sẽ dẫn đến hình thànhkhối u ác tính” Điều này cũng rất quan trọng, tuy nhiên, cơ sở của thuyết này chỉ lànhững sự quan sát hình thái tổng quát của tế bào ung thư Và chỉ sau khi công trìnhtiên phong của Watson và Crick được công bố vào những năm 1950, thì người ta tintưởng rằng sự can thiệp vào việc ghép cặp của ADN có thể chính là cơ chế gây nên sựđột biến bởi hóa chất

Từ đầu những năm 1970, rất nhiều tác nhân gây ung thư đã được chứng minh làgây ra sự thay đổi vĩnh viễn và mang tính di truyền lên ADN Không những vậy cònchứng minh những sự thay đổi này có liên quan đến các quá trình có khả năng gây ungthư Smart (năm 1994) đã đưa một vài luận điểm để hỗ trợ cho lý thuyết về cơ chế ditruyền của bệnh ung thư

 Bệnh ung thư gây nên sự thay đổi mang tính di truyền ở cấp độ tế bào

 Các khối u tự nhiên thường phát triển theo dòng

 Rất nhiều tác nhân gây ung thư hoặc các sản phẩm đã được hoạt hóa của chúng

có khả năng tạo liên kết cộng hóa trị với ADN và gây nên đột biến

 Hầu hết các loại bệnh ung thư đều cho thấy sự bất thường về nhiễm sắc thể

 Các đột biến gen lặn nhất định được kế thừa trong gen khi kết hợp với bộ gennguyên vẹn sẽ có những xu hướng ảnh hưởng riêng biệt đến ung thư

 Đặc điểm kiểu hình của tế bào khối u có thể được truyền đến các tế bào bìnhthường bằng quá trình chuyển axit các nucleic vào bên trong tế bào (ADNtransfection)

c Thuyết ái điện tử.

Bản chất của giai đoạn khơi mào trong quá trình hình thành ung thư bởi hóachất là vấn đề gây tranh cãi cho các nhà khoa học trong suốt nhiều thập kỷ Cho tớinăm 1940, thì các tác chất gây ung thư được biết đến mới chỉ bao gồm cáchydrocarbon thơm và các amine Không lâu sau đó, các hợp chất không vòng kháccũng đã được chứng minh có thể trở thành tác nhân gây ung thư và cho đến nhữngnăm 1960 thì rất nhiều tác nhân gây ung thư thuộc hàng chục nhóm hóa chất khácnhau cũng được chứng minh tương tự Nỗ lực để giải thích cho sự đa dạng cấu trúcnày, James và Elizabeth Miller vào năm 1969 đã đưa ra một giả thuyết rằng “hầu hết,nhưng không phải là tất cả, các tác nhân gây ung thư là, hoặc được chuyển hóa thành,các dẫn xuất ái điện tử hoạt động có khả năng kết hợp với các tâm giàu điện tử(nucleophile) trên các mô phát triển quan trọng của cơ thể, ví dụ như các acid nucleichay các loại protein.” Và những giả thuyết này sau này đã trở thành Thuyết ái điện tửcủa quá trình gây ung thư bởi hóa chất, vợ chồng nhà Miller đã mô tả các phản ứngchuyển hóa để kích hoạt các “tiền tác chất gây ung thư” (procarcinogen) thành các chấttrung gian - “gần với tác chất gây ung thư” (proximate carcinogens) và tiếp tục thànhcác “tác chất gây ung thư” (ultimate carcinogen) có thể hình thành liên kết cộng hóa trịvới ADN và gây ra các đột biến Ví dụ cho các tác nhân gây ung thư cần phải đượckích hoạt bằng các phản ứng chuyển hóa bao gồm benzo[a]pyrene và các hydrocarbonthơm mạch vòng khác, 1,3 – butadiene và 2 – acetylaminofluorene Các phản ứng sinhhóa của hầu hết các tác nhân gây ung thư được trình bày

Hình 15: Cấu trúc hóa học của một số chất hóa học gây ung thư tiêu biểu

Hình 16: Cấu trúc hóa học của một số chất hóa học gây ung thư tiêu biểu (tiếp theo)

Hình 17: Chuyển hóa kích hoạt của một số tác chất gây ung thư tiêu biểu

2 Quá trình khơi mào và tăng trưởng của khối u.

Bắt đầu từ thế kỷ XVIII, các nhà nghiên cứu đã nhận ra quá trình sản sinh ungthư có liên quan đến việc tiếp xúc với tác nhân gây ung thư trong thời gian dài trướckhi mà các triệu chứng y khoa xuất hiện Các thí nghiệm của Yamigawa và Ichikawađược thực hiện đã cho thấy việc sản sinh bệnh ung thư ở các thí nghiệm trên động vậtyêu cầu sự tiếp xúc với hóa chất liên tục trong thời gian dài Cùng với phát hiện này,các nhà nghiên cứu đã nhanh chóng phát triển các mô hình động vật để thử nghiệmtiềm năng sản sinh ung thư của các hóa chất và hỗn hợp của chúng Mô hình thínghiệm trên da của chuột là phổ biến nhất, người ta cạo phần lông ở lưng của chuột rồicho phơi nhiễm liên tục với các tác nhân có nguy cơ gây ung thư, sau đó ghi nhận sốlượng khối u được sinh ra và thời gian phát triển của chúng Vào đầu những năm 1940,các nhà nghiên cứu làm việc với mô hình thí nghiệm trên da của loài gặm nhấm đãphát hiện ra dầu ba đậu (croton oil) có thể kích thích sự phát triển của các khối u

nhưng chỉ xảy ra sau khi được xử lý với các hydrocarbon thơm đa vòng Rous và cácđồng nghiệp là những người đầu tiên đã sử dụng thuật ngữ “khơi mào” (initiation) và

“tăng trưởng” (promotion) để mô tả hai giai đoạn của quá trình sản sinh ung thư đãquan sát được trên các khối u ở da loài gặm nhấm Thuật ngữ “tiến triển” (progression)

đã được bổ sung vào sau này để mô tả chuỗi trình tự dẫn đến sự phát triển của các khối

u ác tính

Quá trình khơi mào (initiation) là bước

đầu tiên trong toàn bộ chu trình, liên quan đến đột

biến bất thuận nghịch ở ADN của tế bào soma Tác

chất khơi mào thường là tác nhân ái điện tử hoặc là

tác nhân kích hoạt các phản ứng sinh hóa trong cơ

thể sinh ra tác nhân ái điện tử Các tác nhân này kết

hợp với các tâm cho điện tử trong ADN, tạo thành

ADN adduct (tạm dịch là ADN cộng sinh – là phần

liên kết với hóa chất gây ung thư trên ADN) Nếu

ADN đã được sao chép trước khi xảy ra sự tạo

thành adduct thì sự đột biến có thể được sữa chữa

trong thế hệ tế bào tiếp theo Sự đột biến này chủ yếu tạo ra tế bào cho các giai đoạnphát triển sau này của khối u Đa số tác chất khơi mào là các tác nhân đột biến do đóchúng được xếp vào nhóm các tác nhân gây ung thư di truyền

Bản chất các tác nhân thuộc nhóm tăng trưởng khối u có thể không có khả nănggây ung thư Tuy nhiên khi đã có tác nhân khơi mào, chúng có thể làm tăng số lượngkhối u hoặc làm giảm chu kì sinh sản hoặc tác động đồng thời đến cả 2 Các tác nhântăng trưởng khối u (tumor promoter) thường không kết hợp với ADN, thay vào đó,chúng cho phép các tế bào đã được khơi mào nhân rộng theo dòng bằng cách cung cấplợi thế tăng trưởng riêng cho các tế bào này Vì lý do này mà các tác nhân tăng trưởngkhối u được cân nhắc để xếp vào loại các tác nhân gây ung thư thuộc biểu sinh (hoặckhông có độc tính di truyền) Ví dụ như ở tác nhân tăng trưởng khối u đầu tiên – dầu

ba đậu (croton oil), thành phần có hoạt tính chính là các phorbol ester Các hợp chấtnày bắt chước các phân tử nội sinh và kích thích sự tăng sinh tế bào Quá trình tiến

Hình 18: ADN cộng sinh được tạo thành do ADN liên kết với phân tử Benzo[a]pyrene

triển (progression), nhìn chung được cho là liên quan đến sự tích tụ các biến đổi ditruyền trong một quần thể tế bào khơi mào đã được cung cấp lợi thế phát triển thôngqua quá trình tăng trưởng Những thay đổi này cuối cùng dẫn đến sự hình thành khối u

ác tính

Một vấn đề quan trọng trong quá trình tiến triển chính là sự không đồng nhấtcủa các tế bào khối u Các nhà nghiên cứu đã nhận thấy rằng ung thư máu (leukimas)

và ung thư bạch huyết (lymphoma) gần như có cùng một nguồn gốc (đơn dòng) Ngoài

ra họ còn tìm thấy bằng chứng cùng dòng tương tự ở ung thư biểu mô và ung thư môliên kết Các tế bào của khối u thường hình thành nên kiểu gen và kiểu hình rất đadạng Nhiều nhà nghiên cứu tin rằng sự hình thành các tế bào khối u không đồng nhấtchính là kết quả của sự mất ổn định của gen trong giai đoạn tiến triển của khối u.Người ta giả thiết rằng ADN trong tế bào ung thư sẽ đột biến với tỉ lệ cao hơn so vớicác tế bào bình thường khác do đó nhanh chóng tạo ra các tế bào đơn dòng thứ cấp.Một trong số các tế bào này có thể sẽ thích nghi và thoát khỏi cơ chế bảo vệ của chủthể hoặc xâm chiếm các mô lân cận Các tế bào này sau đó có thể phát triển vượt trộihơn so với khối u ban đầu Quá trình này xảy ra tuần tự nhiều lần sẽ tạo ra các tế bàokhối u có kiểu gen và kiểu hình ngày càng khác thường với khả năng sinh sản và tăngtrưởng mạnh mẽ hơn rất nhiều so với tế bào ban đầu

Hình 19: Sơ đồ trình tự phát triển của một khối u ác tính từ tế bào bình thường

Một số mô hình nghiên cứu về quá trình khơi mào – tăng trưởng của khối uđược thực hiện như sau:

 Phơi nhiễm với tác nhân khơi mào ở liều dưới ngưỡng thường tạo ra rất ít khối u

 Phơi nhiễm với tác nhân khơi mào ở liều dưới ngưỡng kết hợp phơi nhiễm với tác nhân tăng trưởng một cách tuần tự tạo ra nhiều khối u

 Phơi nhiễm với một tác nhân tăng trưởng có thể tạo ra khối u nếu như trước đó

đã có xảy ra phơi nhiễm với chất khơi mào Cho thấy quá trình khơi mào là bất thuận nghịch

 Ngược lại, nếu quá trình khơi mào không được hỗ trợ sau đó bởi quá trình tăng trưởng trong một thời gian nhất định sẽ không có khôi u được tạo ra Cho thấy quá trình tăng trưởng là thuận nghịch trong giai đoạn đầu

 Quá trình khơi mào phải xảy ra ưu tiên trước tăng trưởng

 Việc phơi nhiễm liên tục với riêng tác nhân tăng trưởng chỉ tạo ra rất ít khối u

Hình 20: Các quá trình khơi mào – tăng trưởng (initiation – promotion) được nghiên cứu với chất khơi mào là hydrocarbon thơm đa vòng; tác nhân tăng

trưởng là TPA.

3 Đột biến và ung thư.

a Mối quan hệ giữa đột biến và ung thư.

Tính gây ung thư là khả năng biến các tế bào bình thường trở thành ung thưbằng cách thay đổi cấu trúc di truyền của chúng để chúng nhân lên liên tục và trởthành ác tính Ví dụ những chât có tính gây ung thư: Amiăng, DDT, và khói thuốc lá,

…

Tính gây đột biến là khả năng tạo ra các thay đổi có thể truyền vĩnh viễn trongcấu trúc của vật liệu di truyền của tế bào hoặc sinh vật Những thay đổi (đột biến) cóthể liên quan đến một gen đơn hoặc một bộ gen

Mối quan hệ giữa tính chất gây đột biến và gây ung thư có liên quan đến khảnăng ion hóa của tia bức xạ đã được biết đến từ những năm đầu của thế kỷ XX Mộtchùm tia bức xạ có khả năng ion hóa gây nên sự thay thế rất lớn trong cấu trúc của vậtchất di truyền Hóa chất có khả năng gây đột biến đầu tiên đã được tìm thấy là nitơ vàkhí mù tạt (C4H8Cl2S) Các chất này được nghiên cứu vì tác dụng sinh học của chúngtương tự với các tia bức xạ có khả năng ion hóa Hợp chất có chứa nhóm –N(CH2CH2Cl)2 và các hợp chất phóng xạ khác có khả năng tạo nên liên kết chéo(crosslink) giữa các sợi ADN hoặc giữa ADN và protein Khi những sai sót này khôngđược sửa chữa thì sẽ xảy ra những thay đổi trên diện rộng Ảnh hưởng loại này đượcgọi là rối loạn gen (clastogenic) và các chất có tác dụng như vậy được biết đến với têngọi là chất gây rối loạn gen (clastogens) Sự phát hiện ra ADN là vật chất di truyền,cùng với nhận định các tác nhân gây ung thư có thể được các phản ứng sinh hóa trong

cơ thể kích hoạt thành các tác nhân ái điện tử (electrophiles) đã mở ra con đường dẫnđến việc nhận ra mối quan hệ mật thiết giữa các tác nhân gây đột biến và tác nhân gâyung thư

Thử nghiệm phổ biến nhất từng được biết đến là khảo nghiệm Salmonella vềđột biến (khảo nghiệm Ames) Điều quan trọng mà khảo nghiệm này mang lại đó là sự

kết hợp của khảo nghiệm này với hệ thống hoạt hóa bằng các phản ứng trao đổi chấttrong cơ thể của động vật có vú là một bước đi quan trọng trong việc khám phá ra sốlượng lớn các tác nhân gây ung thư có tác dụng như các tác nhân gây đột biến Số liệuthống kê bởi Tennant và Ashby (năm 1991) đã chỉ ra sự giống nhau đến xấp xỉ 60%giữa khả năng gây ung thư trong các khảo nghiệm sinh học ở loài gặm nhấm và khảnăng gây đột biến trong khảo nghiệm Salmonella Hay nói một cách khác, khảonghiệm Salmonella dự đoán một hóa chất có khả năng trở thành tác nhân gây ung thư

ở loài gặm nhấm hay không Những nghiên cứu viên này cũng tìm ra các cấu trúc

“cảnh báo” (structural alerts) có thể chỉ ra được nguy cơ gây ung thư và gây đột biếncủa hóa chất Điều này đã mở ra hy vọng cho các nghiên cứu ngắn hạn có khả năng dựđoán cao khả năng gây ung thư ở loài gặm nhấm, và xa hơn nữa là ở con người Tuynhiên, rất nhiều bằng chứng thực nghiệm ngày nay cho thấy có một lượng lớn hóachất không hoạt động thông qua cơ chế độc tính di truyền (genotoxic mechanism) và

do đó chúng sẽ không bị phát hiện bởi các nghiên cứu ngắn hạn

b Các chất gây ung thư có độc tính di truyền và ung thư biểu mô.

Việc phát hiện ra tác nhân gây ung thư và ảnh hưởng của nó qua các cơ chế đadạng đã giúp xây dựng một số lược đồ phân loại dựa trên cơ chế gây ung thư Hainhóm chính của hoá chất gây ung thư là:

 Chất gây ung thư di truyền học (có độc tính di truyền)

 Chất gây ung thư biểu mô (không có độc tính di truyền)

Tác nhân gây ung thư có độc tính di truyền là những tác chất có khả năng thayđổi trình tự các ADN (chất khơi mào) Nhóm này bao gồm các hóa chất gây ra độtbiến và rối loạn gen hoặc thay đổi độ chính xác quá trình nhân đôi ADN Tác nhângây ung thư biểu mô không có tác động thay đổi lên ADN, thay vào đó nó có thể tácđộng lên quá trình tăng sinh và biệt hóa tế bào bằng một số cơ chế bao gồm gây độc tếbào, tăng sinh bù tế bào và bằng cách thay đổi biểu hiện hoặc ức chế một số gen nhấtđịnh liên quan đến tăng sinh và biệt hóa tế bào Người ta ước tính rằng ít nhất 40 %các chất gây ung thư được xác định bằng các nghiên cứu sinh học ở loài gặm nhấmgợi ra ảnh hưởng của chúng thông qua cơ chế biểu sinh Nhiều tác nhân biểu sinh hỗ

trợ sự gia tăng tế bào và thay đổi kiểu gen thông qua sự tương tác với chất khơi màoung thư

Bảng 2: Phân loại các hóa chất gây ung thư (Weisberger & Williams, 1981)

Loại Các cơ chế tác động khả thi Ví dụ

Có độc tính di truyền

Tác động trực tiếp hay

tiền tác chất gây ung thư

Tác nhân ái điện tử, tác chất làm thay đổi mã gen bằng đột biến hoặc rối loạn gen

Bis(chloromethyl) ether, nitrosamines,

benzanthracene, epoxides, dimethyl sulfate,

nitrosoureasCác tác chất vô cơ Thay đổi độ chính xác của của quá trình nhân đôi ADN Cadmium, chromium, nickel

Không có độc tính di truyền (ung thư biểu mô)

Khối u dạng rắn Sự phá hủy cơ học của các

mô

Asbestos, phôi kim loại, nhựa

Liên quan đến hormone

Làm mất tính biệt hóa của tế bào, hỗ trợ tăng trưởng tế bào

Estrogens, androgens, thyroid hormone, tamoxifen,

diethylstilbestrol

Ức chế hệ miễn dịch

Sự ức chế hệ miễn dịch tạo thuận lợi cho các tế bào khơimào khối u phát triển

Phorbol esters, catechol, ethanol

Gây độc tế bào Tăng khả năng gây đột biến

và tốc độ tăng trưởng tế bào

Trichloroethylene, carbon tetrachloride, chloroform

4 Cơ chế gây ung thư biểu mô.

Một số hóa chất không có đặc tính di truyền trực tiếp, nhưng gây ung thư mãntính trên các loài gặm nhấm đã được chứng minh là có khả năng gây độc tế bào Rấtnhiều hoá chất trong số này gây ra hoại tử hoặc chết tế bào do độc tính mà nó tạo ratrên cơ quan phơi nhiễm Tác động đầu độc lên các cơ quan hay tế bào đặc hiệu củahóa chất gây ung thư có thể do nồng độ hóa chất tích tụ ở cơ quan cao hoặc do sự mẫncảm với độc tính của các tế bào

Hiện nay người ta đã tìm ra được 3 cơ chế gây ung thư biểu sinh chính ở người,bao gồm:

 Các đột biến tự phát do các khiếm khuyết trong quá trình phân bào hoặc do quá trình sửa sai ADN không hoạt động hiệu quả trong các lần nhân đôi ADN.

 Các gốc tự do của oxi (O) được hình thành từ quá trình oxy hóa khử chất béo (lipid peroxidation) hay quá trình phục hồi của các tế bào bị viêm, làm tổn thương ADN

 Rối loạn methyl hóa ở cụm CpG và protein histone

Methyl hóa ADN là quá trình điều hòa quan trọng trong phiên mã gen và nhiềubằng chứng đã chứng minh rằng các gen có mức độ methyl hóa cao ở 5-methylcytosine trong vùng khởi động (promoter) sẽ bị bất hoạt trong quá trình phiên

mã Khi so sánh với mô bình thường, các kiểu methyl hóa ADN khác thường – gồmmethyl hóa ADN quá mức và methyl hóa ADN dưới mức có liên quan tới một sốlượng lớn các khối u ác tính ở người Methyl hóa ADN quá mức thường xảy ra ở cácđảo CpG trong vùng promoter và liên quan tới sự bất hoạt gen Sự methyl hóa dướimức liên quan đến sự phát triển và tiến triển của bệnh ung thư thông qua những cơ chếkhác nhau Điển hình là sự methyl hóa quá mức của gen ức chế khối u và sự methylhóa dưới mức của gen gây ung thư

Bảng 3: Một số chất gây ung thư biểu mô và các thụ thể mà chúng kích hoạt

Hóa chất Thụ thể

Tetrachloro dibenzo-p-dioxin (TCDD) thụ thể Ah

12-o-Tetradecanoylphorbol-13-acetate

Hợp chất hỗ trợ tăng trưởng các bào quan

Peroxisome

thụ thể hoạt hóa sự tăng trưởng của bào quan Peroxisome (PPAR)Các hợp chất Estrogen Các thụ thể Estrogen

Hình 21: Sự khác biệt giữa tế bào thường với tế bào ung thư theo cơ chế biểu

sinh

III TI P C N UNG TH TRÊN PH Ế Ậ Ư ƯƠ NG DI N GEN Ệ

Trước đây, việc xác định cơ chế phát sin hung thư ở cấp độ phân tử là vô cùngkhó khăn, người ta chỉ biết được các chất gây ung thư có khả năng thay đổi quá trìnhphát triển và phân bào ở tế bào chứ chưa xác định được vai trò liên quan của các gentrong cơ thể đối với tiến trình ung thư Việc phát hiện ra gen sinh ung thư (oncogene)

và gen ức chế khối u (tumor suppressor genes) đã giúp ta tiếp cận gần hơn đến cơ chếgây ung thư ở cấp độ phân tử

1 Gen sinh ung th (oncogene) ư

Hầu hết các gen sinh ung thư có nguồn gốc từ các gen tiền ung thư oncogene) Đó là những gen liên quan đến yếu tố cơ bản điều hòa sự tăng trưởng tếbào Khi đột biến xảy ra trong một gen tiền ung thư, gen này có thể trở thành gen sinhung thư mà sản phẩm của nó sẽ gây ra tình trạng không kiểm soát được sự tăng trưởng

(proto-và biệt hóa tế bào

Retrovirus là loại virus mà vật chất di truyền của chúng là phân tử RNA Khichúng xâm nhập vào cơ thể thì có khả năng thực hiện quá trình phiên mã ngược nhờenzim đặc biệt là enzyme phiên mã ngược - Reverse Transcriptase Chuỗi ADN mớisau đó sẽ xâm nhập vào nhân tế bào chủ bằng enzyme Integrase và sử dụng vật chất ởnhân tế bào để tổng hợp ra các tế bào vi khuẩn khác Một số loài retrovirus có khảnăng biến đổi nhanh chóng một tế bào bình thường thành tế bào ung thư được gọi làretrovirus kích hoạt gen sinh ung thư (oncogenic retrovirus), ví dụ như virus Roussarcoma (phát hiện lần đầu tiên vào 1909 ở gà) Gen sinh ung thư do nó biến đổi đượcđặt tên là src

Người ta thêm tiền tố v-onc (như v-sis) để phân biệt gen sinh ung thư có nguồngốc từ virus với gen sinh ung thư có nguồn gốc từ tế bào (c-onc, như c-sis)

Gen sinh ung thư mã hóa cho các protein có chức năng kích thích tế bào tăngtrưởng và phân chia Ở các tế bào bình thường, các gen ung thư này được gọi là gentiền ung thư, chúng hoạt động bình thường và mã hóa cho các protein hoạt động bìnhthường Gen tiền ung thư biến đổi thành gen ung thư dẫn đến việc protein mà chúng

mã hóa sẽ biểu hiện quá mức, khiến tế bào tăng sinh mất kiểm soát và hình thành khối

u, thậm chí còn có thể đưa tế bào thoát khỏi chương trình tự chết (apoptosis) bìnhthường và trở nên bất tử

Hình 22: Quá trình gây ung th ư

B ng a 4: Ch c năng c a các gen sinh ung th ch y u ứ ủ ư ủ ế

(GTP binding Proteins-G proteins) Ung th tuy n t yư ế ụsrc