tổng quan về nấm xâm lấn

CHƯƠNG TỔNG QUAN VỀ NHIỄM NẤM XÂM LẤN 1.1 Đại cương Định nghĩa Nhiễm nấm xâm lấn xác định có diện nấm, nấm men, nấm mốc hay nấm lưỡng tính, mô sâu thể khẳng định xét nghiệm mô bệnh học nuôi cấy Nấm gây bệnh quan thể, thường gặp người suy giảm miễn dịch gây tử vong với tỷ lệ cao Trong số 100.000 loài nấm biết đến, có khoảng 300 lồi gây bệnh người Nhiệt độ thể người rào cản bảo vệ chống lại phần lớn loài nấm phát triển tốt nhiệt độ môi trường xung quanh Bởi hầu hết nấm gây bệnh chủ yếu người suy giảm miễn dịch, ghép tạng, ung thư máu…Các tác nhân gây bệnh phổ biến Candida, Aspergillus, Cryptococcus Pneumocystis spp Mỗi năm, ước tính hai triệu người tồn giới bị lây nhiễm Candida, Aspergillus, Cryptococcus Pneumocystis Khiến 90% số ca tử vong bệnh nấm Nấm gây tử vong nhiều bệnh lao hay bệnh sốt rét Tuy nhiên, tồn cầu quy mơ, bệnh nấm bị bỏ quên Cho đến thiếu hướng dẫn Tổ chức Y tế Thế giới có chương trình giám sát cấp quốc gia Mặc dù xu hướng cho thấy gia tăng tổng thể bệnh nấm xâm lấn (IFD), tỷ lệ mắc bị đánh giá thấp Nấm xâm lấn có tỷ lệ mắc bệnh tử vong cao Chẩn đoán nấm xâm lấn thách thức thực hành lâm sàng việc điều trị kịp thời thường phụ thuộc vào mức độ lâm sàng nghi ngờ Vì hướng dẫn nhằm mục đích để cung cấp cho nhà lâm sàng nhìn tổng quan dịch tễ học, lâm sàng, chẩn đoán quản lý nấm xâm lấn Phân loại Nhiễm nấm phân loại theo vị trí giải phẫu dịch tễ học Phân loại giải phẫu gồm có nhiễm nấm da - niêm mạc nhiêm nấm sâu, nhiễm nấm máu nhiễm nấm phổi hai thể bệnh phổ biến nhiễm nấm sâu Phân loại dịch tễ gồm có nhiễm nấm theo dịch tễ nhiễm nấm hội Nhiễm nấm theo vùng dịch tễ ( VD: coccodioidomycoses ) nhiễm nấm gây chủng nấm thành phần hệ vi sinh vật chí bình thường Ngược lại, nhiễm nấm hội gây tác nhân ( VD candida, aspergillus ) thành phần hệ vi sinh vật chí bình thường tình trạng miễn dịch thể bị suy giảm Nhiễm nấm theo vùng dịch tễ lây từ người sang người, phần lớn lây nhiễm từ môi trường tiếp xúc Ngược lại, nhiễm nấm hội (VD: Candida) xâm nhập vào vật chủ từ vị trí thơng thường thể niêm mạc đường tiêu hoá Các loại nấm thường gặp lâm sàng thuốc ba loại nấm nấm men, nấm mốc nấm lưỡng tính Nấm men giống tế bào hình tròn Candida cryptococus phân lớp điển hình nấm men Nấm mốc phát triển thành dạng sợi gọi sợi nấm mô bị xâm nhập Aspergillus, Zygomycosis, loại nấm thường gây bệnh da, niêm mạc, thuộc loại nấm mốc Nấm lưỡng loại nấm phát triển nấm men có cấu trúc hình cầu mơ có cấu trúc hình sợi mơi trường thường Phân loại nhóm có blastmomycosis, paracoccidioidomycosis , coccodioidomycosis, histoplamosis, and sporotrichosis Cơ chế bệnh sinh Quá trình hình thành nấm xâm lấn phụ thuộc vào hai yếu tố: độc lực tác nhân gây bệnh suy giảm miễn dịch chủ thể Độc lực của nấm gồm có nhiều yếu tố yếu tố quan trọng khả phát triển nhiệt độ 37 độ C thích nghi mơi trường thể Một yếu tố khác liên quan đến khả gây bệnh nấm nhờ vào chất mà nấm sản xuất bao gồm enzyme, độc tố, chất phân hủy protein, hay màng sinh học,…Các yếu tố gây đến tình trạng suy giảm miễn dịch là: hạ bạch cầu, sau ghép tạng, HIV – AIDS, trẻ đẻ non, dùng thuốc ức chế miễn dịch kéo dài, điều trị kháng sinh phổ rộng, điều trị hóa chất ung thư,…và số yếu tố liên quan đến tình trạng suy giảm miễn dịch bẩm sinh: rối loạn hoạt động hệ enzyme oxi hóa NADPH, bất thường tổng hợp yếu tố hoại tử khối u (TNF – a), Interlekin 10,… 1.2 Dịch tế học nhiễm nấm xâm lấn 1.2.1 Dịch tễ học nhiễm nấm xâm lấn giới Tần suất nhiễm nấm xâm lấn tăng lên nhanh chóng vòng 20 năm qua gia tăng quần thể có nguy bị nhiễm bệnh Quần thể bao gồm bệnh nhân suy giảm miễn dịch ung thư máu, tủy xương, hệ bạch huyết, nhiễm virus HIV, bệnh nhân sử dụng thuốc ức chế miễn dịch bệnh tự miễn hay để chống thải ghép Các nguyên nhân gây nhiễm nấm phổi biến aspergillus fumigatus, cryptococus neoformans candida albicans Tần suất nhiễm nấm xâm lấn hàng năm aspergillus 12 – 34/1tr, C.neoformant 30 – 66 /1tr candida 72 – 228/1 tr [1-5] Aspergillus Nhiễm aspergillus xâm đứng hàng thứ 2, với tỷ lệ tăng lên 20 năm qua với gia tăng biện pháp điều trị bệnh lý máu ác tính Hạ bạch cầu kéo dài yếu tố nguy Tỷ lệ nhiễm nấm apergillus lên đến 25% bệnh nhân có yếu tố nguy cao Tuy nhiên , tần suất nhiễm nấm xâm lấn aspergillus phụ thuộc nhiều vào tình hình dịch tễ địa phương chất lượng kiểm soát nhiễm khuẩn khoa ung thư – huyết học Vì số nơi tỷ lệ nhiễm aspergillus cao candida Có khoảng 19 chủng aspergillus gây bệnh ghi nhận, phần lớn trường hợp nhiễm aspergillus gây chủng sau: A.fulmigatus, A flavus, A niger, A terreus Phần lớn nghiên cứu cho thấy tần suất nhiễm nấm aspergillus xâm nhập bệnh nhân lơ xê mi cấp thể tủy – 10% Ở đối tượng đó, nguy nhiễm phụ thuộc vào yếu tố: tình trạng bệnh, bệnh nhân đợt tái phát lơ xê mi cấp thể tủy phải điều trị hóa chất có nguy cao Đường xâm nhập thường gặp aspergillus đường mũi xoang hô hấp Do biểu hay gặp viêm phổi aspergillus Các liệu nhiễm nấm hội cho thấy tỷ lệ nhiễm aspergillus có xu hướng tăng lên tỷ lệ nhiễm Candida có xu hướng ổn định Nấm cryptoccoccus Với triệu trường hợp mắc bệnh khoảng 650 000 trường hợp tử vong hàng năm, cryptococcosis nấm gây tử vong phổ biến toàn giới Các bệnh phổ biến viêm màng não Cryptococcus nhiễm trùng hội chủ yếu người nhiễm HIV với số lượng tế bào CD4 < 100 tế bào / ml tình trạng ức chế miễn dịch dung thuốc Viêm màng não gặp châu Âu châu Phi từ có tỷ lệ cao 100/100 000 đến 000/100 000 số người nhiễm HIV Các lồi ưu dòng nấm men Cryptococcus neoformans, tác nhân gây bệnh phổ biến Nấm men Cryptococcus hít vào lắng đọng phổi nơi chúng gây nhiễm trùng tiềm ẩn lâu dài Trong nghiên cứu Mỹ, khảo sát 120 trẻ tuổi, 70% số có huyết dương tính C Neoformans không triệu chứng Chỉ suy giảm miễn dịch thường sau tuổi niên, nhiễm trùng kích hoạt lại Candida Là nguyên gây nhiễm nấm hội nhiều nhất, chiếm – 10% tỷ lệ cấy máu dương tính bệnh viện tần suất nhiễm Mỹ hàng năm – 23/100 000 người [6] Nhiễm candida máu biều lâm sàng hay gặp nhiễm candida xâm nhập 95 – 97% trường hợp nhiễm nấm máu candida chùng candida: C albicans, Candida glabrata, Candidaparapsilosis, Candida tropicalis, and Candida krusei Tỷ lệ nhiễm C.albicans số ca nhiễm nấm huyết Châu Mỹ la tinh 44%, châu Âu 62% Tỷ lệ nhiễm C.albicans giảm dần theo tuổi sau dùng azole C.albicans xem nguyên nội sinh, phát triển từ hệ sinh vật chí thể, lây nhiễm ngoại sinh diễn từ bệnh nhân sang bệnh nhân khác qua tay nhân viên y tế C.glabrata lên nguyên nhiễm nấm hội nghiêm trọng tiềm tàng nguy kháng thuốc Trên phương diện toàn cầu, tỷ lệ nhiễm nấm huyết C.glarata dao động từ 22% Bắc Mỹ – 6% Mỹ la tinh [7-9].Trong số nghiên cứu, tỷ lệ nhiễm C.glabrata có xu hướng khơng thay đổi Bắc Mỹ có xu hướng giảm từ 12,8 – 8,7% Châu Âu giảm từ 10,2 – 4,7% Mỹ la tinh Các loại nấm mốc khác Ngoài aspergillus, chủng nấm mốc hay gặp gây tình trạng nhiễm nấm xâm lấn Fusarium, scedosporium Zygomycete Nhìn chung loại nấm tương đối gặp tần suất có xu hướng tăng lên Pneumocystis Jirovecii Kinh điển pneumocystis jirovecii coi sinh vật đơn bào thuộc gia đình nấm Trẻ em nguồn chứa loại sinh vật hội nhiều trẻ số bị nhiễm trùng từ lúc sớm truyền vi khuẩn từ người sang người qua đường khơng khí Hiện chưa rõ liệu bệnh từ tái nhiễm gần từ tái hoạt động nhiễm trùng tiềm Người ta ước tính khoảng 400 000 người bị viêm phổi Pneumocystis jirovecii (PCP) năm - nhiều C Albicans Ở phương Tây, PCP nhiễm trùng hội thường gặp bệnh nhân HIV dương tính Với đời thuốc kháng virus tỷ lệ mắc PCP giảm đáng kể Ngày nay, nhóm nguy bao gồm bệnh nhân suy giảm miễn dịch dùng thuốc cho điều trị bệnh ác tính, cấy ghép, bệnh khớp nghiên cứu gần châu Âu PCP loại nấm phổ biến đứng thứ hai số loại gây bệnh nấm xâm lấn nhiều bệnh nhân HIV dương tính âm tính với tỷ lệ mắc 1,5 / 100 000 tỷ lệ tử vong 9,5% Theo liệu tỷ lệ tử vong bệnh nhân HIV âm tính cao (3060%) so với người HIV dương tính (10-20%) 1.2.2 Dịch tễ học nhiễm nấm xâm lấn Việt Nam Tại Việt Nam, tổng kết tình trạng nhiễm nấm xâm lấn BV Bạch Mai cho thấy tỷ lệ cấy nấm dương tính 2,16%, tỷ lệ cấy nấm máu dương tính chiếm 9,07% trường hợp cấy máu dương tính Còn bệnh nhân huyết học, tỷ lệ nhiễm nấm máu 16,9% số trường hợp cấy máu dương tính Candida tropicalis nguyên gây nhiễm nấm máu thường gặp [10] Trong nguyên phổ biến gấy nhiễm nẫm máu chủng candida c.tropicalis, c Albican, nhiên gặp số trường hợp nhiễm nấm máu Aspergillus hay cryptococus Tỷ lệ cấy vi khuẩn dương tính cấy nấm dương tính Viện Huyết Học Truyền máu trung ương Năm Tổng 2013 242 Vi khuẩn Vi nấm 85.5% 14.5% 2014 290 2015 669 83.8% 16.2% 83.1% 16.9% Trên bệnh nhân HIV/AIDS, nhiễm nấm phổi biến chứng thường gặp với tỷ lệ lên đến 28% với nguyên chủ yếu Penicillinum Maneffei, candia albican, cryptococus neoformant Trong khí đó, tỷ lệ nhiễm nấm huyết bệnh nhân HIV/AIDS 15 – 17% [11] 1.2.3 Tình trạng kháng thuốc Aspergillus Hầu tất chủng aspergillus nhạy cảm với amphotericin B dạng bào chế lipid Chủng A.terreus xem có tình trạng kháng với amB nên trường hợp nhiễm chủng nấm nên điều trị nhóm thuốc khác Voricaonazole có tác dụng điều trị vượt trội điều trị tất chủng aspergillus cho thấy hiệu độc tính so với AmB Tương tự vậy, caspofungin posaconazle itraconazole có hiệu tốt với chủng aspergillus kể A terreus Tỷ lệ nhạy cảm aspergillus với loại thuốc chống nấm [12] [13] Candida Trong loại nấm candida hay gặp: C albicans, C parapsilosis C tropicalis nhạy cảm với thuốc kháng nấm polyene, flucytosine, azole echiocandin Mặc dù C parapsilosis biết đến có nồng độ ức chế tối thiểu cao loại loại nhóm echinocandin (MIC 0,25-0,5 Mg/mL so với 0,06-0,12mcg/mL) Trên 99% trường hợp nhiễm nấm huyết nhạy cảm với echinocandins với nồng độ 12mcg/mL, nồng độ dễ dàng đạt với liều tiêu chuẩn cho thấy đáp ứng tốt lâm sàng với echinocandin C.glabrata vốn nhạy cảm với fluconazole amphotericin B chủng khác Mặc dù phần lớn trường hợp phân lập C glabrata cho thấy tính nhạy cảm với voriconazloe posaconazole, có khác chéo nhóm azole loại nấm C glabrata nhạy cảm với nhóm echinocandin C.krusei ngồi việc chất kháng với fluconazole, cho thấy nhạy cảm với amphotericin B flucytosine Ngược lại, chủng nấm nhạy với triazole phổ rộng (posaconalze voriconale) echinocandin Tỷ lệ nhạy cảm Candida với loại thuốc chống nấm [6] Thuốc kháng nấm Tỷ lệ nhạy cảm với loại C.albican C.glabrata C.parasiolsi C.tropicalis C.krusei s s b Amphotericin B 100 75 97 99 8b Flucytosine 97 99 99 93 6c Fluconazole 99 54d 96 99 0e d Itraconazole 99 77 99 99 94 Posaconazole 99 86 100 100 99 Voriconazole 100 92 100 99 100 Caspofungin 100 100 97 99 99 Micafungin 99 100 100 100 100 a: Nhạy cảm MIC