NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ VI TỰ NHŨ CHỨA FELODIPINE

Đề tài nghiên cứu điều chế hệ vi tự nhũ chứa Felodipine nhằm tăng sinh khả dụng của hoạt chất nói riêng và nhóm hoạt chất khó tan nói chung.Đề tài mở ra hướng đi mới để giải quyết được vấn đề độ tan và sinh khả dụng của 1 nhóm thuốc lớn trị Rối loạn lipid Đái tháo đường Tăng huyết áp

1 Chƣơng ĐẶT VẤN ĐỀ Trên thị trường dược phẩm nay, số sản phẩm có dạng bào chế dùng qua đường uống chiếm 80% không ngừng gia tăng tỷ lệ so với đường dùng khác năm vừa qua Tuy nhiên, theo thống kê, gần 50% dược chất có tiềm trị liệu thuộc nhóm BCS tức có tính thấm tốt lại tan nước dẫn đến sinh khả dụng đường uống không cao, dễ bị ảnh hưởng thức ăn, mơi trường đường tiêu hóa làm cho sinh khả dụng đường uống không cao không đồng dẫn đến tác dụng điều trị không mong muốn, đơi gây độc tính cho người sử dụng thuốc có khoảng trị liệu hẹp Nhiều phương pháp nghiên cứu để cải thiện độ tan dược chất thuộc phương pháp tạo muối, tạo phức với beta-cyclodextrin, tạo hệ phân tán rắn,… đạt số thành công [16] Trong năm gần đây, hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương - với ưu điểm lớn tăng khả hòa tan khả thấm qua màng cùa hoạt chất, bền mặt nhiệt động học, phương pháp bào chế không phức tạp - quan tâm nghiên cứu nhằm cải thiện sinh khả dụng đường uống dược chất tan nước Trong điều trị cao huyết áp nay, felodipin sử dụng ngày phổ biến kết điều trị tốt, ảnh hưởng đến nhịp tim, tác dụng phụ, nhiên, dược chất thuộc nhóm BCS nên sinh khả dụng đường uống chưa cao Đề tài "Khảo sát số tá dược dùng điều chế hệ tự nhũ chứa felodipin" thực nhằm mục tiêu tạo công thức phương pháp bào chế hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương chứa felodipin có độ tan tốt, bền ổn định Để giải mục tiêu đề ra, đề tài thực với nội dung cụ thể sau: Khảo sát độ tan felodipin số tá dược có khả điều chế hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương chứa felodipin ây dựng công thức phương pháp bào chế hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương chứa felodipin bền, ổn định, có khả hòa tan cao Khảo sát, đánh giá hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương chứa felodipin Chƣơng TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 ĐẠI CƢƠNG VỀ FELODIPIN 2.1.1 Cấu trúc hóa học [20] - Felodipin thuốc nhóm thuốc điều trị bệnh tim mạch cao huyết áp, theo chế ức chế kênh canci chọn lọc mạch máu Hình 2.1 Cơng thức cấu tạo felodipin - Tên khoa học : Ethyl methyl (4RS)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4dihydropyridine-3,5- dicarboxylate - Công thức phân tử: C18H19Cl2NO4 - Phân tử lượng: 384,3 g/mol 2.1.2 Tính chất lý hóa [20] - Bột màu trắng vàng nhạt - Rất khó tan nước, tan nhiều ethanol, methanol, methylen chloride - Nhiệt độ nóng chảy : 142 – 145 oC - Bị phân hủy tiếp x c với ánh sáng 2.1.3 Dược động học - Hấp thu : hấp thu qua đường tiêu hóa, sinh khả dụng 15-20% - Chuyển hóa : bị chuyển hóa lần đầu gan CYP3A4 - Thải trừ : thải trừ qua thận - Liều dùng : từ 2,5 – 10 mg Hiện thị trường, felodipine thường bào chế dạng viên nén phóng thích kéo dài - Sinh khả dụng felodipine bị ảnh hưởng thức ăn Nhiều nghiên cứu cho thấy nước nho ức chế CYP3A4 dẫn đến việc nồng độ felodipine tăng cao máu gây độc tính cho người sử dụng [12] 2.1.4 Một số phương pháp định lượng felodipin [20,30] - Chuẩn độ thể tích - Phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao (HPLC) với đầu dò UV-Vis - Phương pháp UV-Vis : đo độ hấp thu bước sóng 238 nm 361 nm 2.2 TỔNG QUAN VỀ VI NHŨ TƢƠNG 2.2.1 Lịch sử tìm vi nhũ tương: năm 1943 hai nhà khoa học Hoar Shulman đại học Cambridge, vương quốc Anh lần tình cờ hòa nhũ tương sữa vào hexanol tìm vi nhũ tương [5] 2.2.2 Khái niệm vi nhũ tương: vi nhũ tương hệ phân tán dị thể, gồm pha dầu pha nước phân tán đồng vào ổn định phân tử chất diện hoạt bề mặt phân cách hai pha, có tính đẳng hướng mặt quang học, ổn định mặt nhiệt động học dung dịch lỏng [1, 5] 2.2.3 Ưu điểm vi nhũ tương so với nhũ tương [5, 11, 15] - Nhiêt động học vi nhũ tương tương đối ổn định nhũ tương Nếu để lâu nhũ tương bị tách lớp - Về mặt cảm quan, vi nhũ tương suốt mờ vi nhũ tương đục nhiều Kích thước tiểu phân vi nhũ tương nằm khoảng 10 - 140 nm nhũ tương nằm khoảng 100 – 600 nm - Phương pháp bào chế vi nhũ tương đơn giản nhũ tương cần lực phân tán mạnh để tạo thành 2.3 HỆ TỰ NHŨ 2.3.1 Khái niệm hệ tự nhũ - Hệ tự nhũ hệ thống gồm có pha dầu, dược chất, chất nhũ hóa, đồng nhũ hóa, chất đồng hòa tan có khả tạo nhũ cách tự động, nhẹ nhàng tiếp x c với pha nước - Tùy thành phần, tính chất dược chất hợp phần hệ tự nhũ, hệ tự nhũ chia làm loại dựa theo cấu tr c: + Hệ tự nhũ tạo nhũ tương (SEDDS–Self Emulsion Drug Delivery System) Hệ tự nhũ hòa với nước s tạo thành nhũ tương dầu nước Hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương (SMEDDS–Self Micro-Emulsion Drug Delivery System) Hệ tự nhũ hòa với nước s tạo thành vi nhũ tương dầu nước Hệ tự nhũ tạo siêu vi nhũ tương (SNEDDS–Self Nano-Emulsion Drug Delivery System) Hệ tự nhũ hòa với nước s tạo thành siêu vi nhũ tương dầu nước rong hệ thống tr n hệ tự nhũ t o vi nhũ tương quan t m nghi n cứu nhiều g nđ nh phát triển c ng nghệ tá dược với chất nhũ hóa đ ng nhũ hóa có n ng t o nhũ tốt phương pháp đơn giản d thực 2.3.2 Hệ tự nhũ t o vi nhũ tương (SMEDDS) Hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương hỗn hợp có thành phần gồm pha dầu, chất đồng hòa tan, chất diện hoạt chất đồng diện hoạt, suốt, có khả nhũ hòa cách tự nhiên để tạo thành hệ vi nhũ tương dầu nước hòa vào pha nước 2.3.3 Ưu nhược điểm hệ tự nhũ t o vi nhũ tương [5, 15, 24, 27] 2.3.3.1 Ưu điểm: - Bảo vệ hoạt chất trước điều kiện môi trường đường tiêu hóa khơng bị biến đổi thức ăn - Giảm liều sử dụng, khả tải (loading) hoạt chất tốt, tăng độ ổn định, bảo quản dễ dàng, tuổi thọ thuốc kéo dài - Dễ dàng sản xuất quy mơ lớn, sử dụng với nhiều dạng bào chế, thích hợp điều chế thuốc phóng thích có kéo dài hay phóng thích có kiểm sốt - Khi vào thể, hệ tự nhũ phối hợp với nước tạo thảnh hệ vi nhũ tương dầu/nước với kích thước giọt nhỏ, tăng khả hòa tan khả thấm qua màng cùa hoạt chất gi p làm tăng sinh khả dụng; đồng thời nhờ kích thước giọ nhỏ nên thuốc phân phối đồng nhanh chóng đường ruột, giảm thiểu kích ứng tiếp x c lâu với niêm mạc đường tiêu hóa - So với hệ tự nhũ cấu tr c nhũ tương, hệ tự nhũ cấu tr c vi nhũ tương có ưu điểm trội hệ nhiệt động học ổn định gi p dễ bảo quản thuốc, kích thước giọt nhỏ từ làm tăng diện tích bề mặt tiếp x c thuốc với tế bào gi p tăng khả phân tán hấp thu thể, qua hệ tiêu hóa dễ dàng từ tăng sinh khả dụng; hấp thu thuốc ổn định theo thời gian dạng bào chế đa dạng - Có khả phân phối peptid tránh sử thủy phân enzyme đường tiêu hóa 2.3.3.2 Nhược điểm: - Chưa hồn thiện phương pháp phương tiện đánh giá chất lượng thuốc in vivo in vitro - Tỷ lệ chất diện hoạt cao, khó xác định xác tỷ lệ thành phần cơng thức - Ngồi ra, bay số chất đồng hòa tan thường dùng cơng thức đóng nang làm tủa hoạt chất 2.3.4 hành ph n hệ tự nhũ t o vi nhũ tương [5, 10, 11, 18, 23] Hệ tự nhũ bao gồm thành phần : pha dầu, chất đồng hòa tan, chất diện hoạt / chất đồng diện hoạt 2.3.4.1 Pha dầu Pha dầu chất lỏng không phân cực dùng làm mơi trường hòa tan hoạt chất đồng thời gi p tăng khả hấp thu thuốc qua hệ tiêu hóa Trong bào chế hệ tự nhũ, người ta thường sử dụng nhóm nhóm triglycerid mạch dài triglycerid mạch trung bình Theo số nghiên cứu thường ưu tiên sử dụng triglycerid mạch trung bình khả hòa tan tốt hơn, khả linh động tốt bề mặt phân cách pha dầu/nước Một số nghiên cứu gần ngày số chất bán tổng hợp có độ dài mạch trung bình có khả diện hoạt sử dụng làm pha dầu Ngoài ra, việc pha trộn triglycerid với monoglycerid diglycerid tăng khả hòa tan hoạt chất thân dầu Một số pha dầu sử dụng bào chế hệ tự nhũ : dầu mè, dầu thầu dầu, capryol 90, labrafac PG… 2.3.4.2 Chất diện hoạt / chất đồng diện hoạt Một thành phần đóng vai trò quan trọng việc hình thành hệ tự nhũ chất diện hoạt chất đồng diện hoạt Chất diện ho t: - Chất diện hoạt hợp chất mà công thức bao gồm phần : đầu thân nước đuôi thần dầu, có tác dụng làm giảm sức căng bề mặt mặt phân cách chất lỏng trộn lẫn với qua tạo thành hệ phân tán đồng - Việc sử dụng chất diện hoạt cơng thức hệ tự nhũ góp phần làm tăng sinh khả dụng thông qua chế : tăng độ tan hoạt chất, tăng khả thấm qua biểu mô ruột non, làm giảm ức chế tác động đào thải transporter pglycoprotein Tuy nhiên, chất diện hoạt sử dụng với lượng lớn kích ứng niêm mạc đường tiêu hóa - Chất diện hoạt phân loại thành nhóm : anion, cation, khơng phân cực lưỡng cực Trong số có số chất diện hoạt sử dụng đường uống, đặc biệt xây dựng công thức hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương thường sử dụng chất diện hoạt khơng phân cực có số HLB lớn 12, tỷ lệ chất diện hoạt có cơng thức hệ tự nhũ thường dao động từ 30-60% - Một số chất diện hoạt thường dùng: nhóm polysorbate (các Tween), Span, Labrasol, Cremophor… Chất đ ng diện ho t: - Là chất phối hợp chung với chất diện hoạt cơng thức, góp phần quan trọng việc hình thành hệ tự nhũ Chất đồng diện hoạt gi p tăng tính linh động bề mặt phân cách pha, điều chỉnh giá trị HLB chất diện hoạt, giảm tỷ lệ sử dụng chất diện hoạt, phá hủy tinh thể cấu tr c gel, tăng độ tan hoạt chất gi p hình thành hệ tự nhũ bền ổn định - Thông thường chất đồng diện hoạt có giá trị HLB từ 10-14 sử dụng xây dựng công thức hệ tự nhũ Một số nhóm thường dùng làm chất đồng diện hoạt : alcol mạch ngắn, alcol amin, acid mạch trung bình, glycol… Tuy nhiên việc sử dụng alcol mạch ngắn dễ bay gây tủa hoạt chất sử dụng đóng nang 2.3.3.3 Chất đồng hòa tan Nhằm làm tăng độ tan hoạt chất pha dầu, người ta cho thêm vào hệ chất đồng hòa tan Một số nhóm thường sử dụng làm chất đồng hòa tan: alcol mạch ngắn, glycol, ester glycol… Ngồi hệ tự nhũ có số chất khác chất tạo mùi, chất tăng tính thấm, chất bảo quản, chất ức chế enzym đường tiêu hóa,… 2.3.5 Giản đ pha - Giản đồ pha phương tiện thường dùng để xác định vùng có cấu tr c khác vùng tạo vi nhũ tương, vùng tạo nhũ tương… Giản đồ ba pha có hình tam giác, cạnh tương ứng với thành phân dầu, chất diện hoạt, chất đồng diện hoạt có lượng tương ứng 100% công thức Trong trường hợp cơng thức có nhiều thành phần cạnh hình tam giác s gồm thành phần chất diện hoạt/chất đồng diện hoạt, pha dầu/chất đồng hòa tan,… với tỷ lệ xác định - Nhằm tạo thuận lợi cho việc xây dựng giản đồ pha, người ta thường đánh giá sơ độ tan hoạt chất pha dầu, chất diện hoạt, chất đồng diện hoạt nhằm chọn chất có khả hòa tan hoạt chất nhiều để xây dựng giản đồ pha Trong xây dựng giản đồ pha, người ta thường phối hợp thành phần với theo tỷ lệ khác nhằm chọn công thức tối ưu mà vùng tạo hệ tự nhũ có cấu tr c vi nhũ tương rộng 2.3.6 Phương pháp bào chế hệ tự nhũ [2, 28, 31] - Cân xác phối hợp thành pha dầu, chất diện hoạt, chất đồng diện hoạt theo cơng thức sau vortex cho Sau ta tiến hành cân phối hợp hoạt chất vào hệ vortex siêu âm để tạo hệ đồng Nếu có sử dụng chất đồng hòa tan phối hợp hoạt chất với chất đồng hòa tan trước trộn vào hệ - Do hệ tự nhũ hệ có khả tự nhũ hóa thứ tự phối hợp chất độ mạnh lực phân tán không ảnh hưởng nhiều đến hình thành độ bền hệ 2.3.7 Các ti u chí đánh giá hệ tự nhũ t o vi nhũ tương [1, 5, 11, 22, 28, 29] Cảm quan: hệ phải suốt đồng Khi pha loãng 100 lần với nước phải tạo hệ vi nhũ tương suốt mờ, đồng tủa Kích thước tiểu phân: pha lỗng 100 lần với nước, kích thước tiểu phân phải nằm khoảng 10-140nm Đánh giá phương pháp tán xạ ánh sáng, dùng kính hiển vi điện tử đo zeta Độ bền nhiệt động học: - Chu trình nóng lạnh: pha lỗng 100 lần với nước cất, thực chu kỳ mức nhiệt độ tủ lạnh (2 - oC) 45 oC, thời gian lưu trữ mức nhiệt độ chu kỳ khơng Hệ đạt u cầu sau chu kỳ không bị kết tủa, kết hay xảy tách lớp - Chu trình đơng – rã đơng: pha lỗng 100 lần với nước cất, thực chu kỳ đông-rã đơng với chu trình khơng Hệ đạt u cầu khơng có kết tủa, kết hay xảy tách lớp - Ly tâm: pha lỗng 100 lần với nước cất sau đem ly tâm với tốc độ 10000 vòng vòng 15 phút quan sát đồng hệ Hệ đạt yêu cầu không bị kết tủa tách lớp sau ly tâm Chỉ số khúc xạ độ truyền qua: pha loãng 100 lần với nước cất đánh giá Hệ đạt yêu cầu số kh c xạ gần tương đương với số kh c xạ nước (1,333) độ truyền qua lớn 99% Đánh giá độ hòa tan in-vitro: hệ tự nhũ đóng vào nang cứng bỏ vào bình chạy hòa tan với 900 mL đệm pha sẵn với tốc độ cánh quay 100 vòng/ph t nhiệt độ 37oC Tiến hành với môi trường đệm có pH 1,2; 4,5; 6,8 tương ứng với biến đổi pH đường tiêu hóa người Trong trình chạy, mẫu r t sau chu kỳ thời gian định lượng để đánh giá độ hòa tan thời điểm khác Bên cạnh đó, thử nghiệm cho ta biết ảnh hưởng pH đến giải phóng hoạt chất Đánh giá khả n ng hấp thu qua đư ng ti u h a tr n tr n súc v t th nghiệm: đánh giá khả hấp thu dược chất hệ tự nhũ cách thử nghiệm chuột, chó… r t mẫu định lượng nồng độ dược chất máu khoảng thời gian 0,5; 1; 1.5; 2; 3; 4; 6; 8; 10; 12; 18 24 2.3.8 Một số ứng dụng hệ tự nhũ t o vi nhũ tương việc bào chế d ng thuốc [11, 14, 16, 25] - Tăng cường khả hòa tan sinh khả dụng thuốc : có khả ứng dụng tốt hoạt chất thuộc nhóm (theo phân loại BCS) tức nhóm hoạt chất có khả tan khả hấp thu phân bố tốt Bên cạnh hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương cho thấy cải thiện sinh khả dụng hoạt chất thuộc nhóm BCS tức khả tan khả hấp thu phân bố 10 - Hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương bão hòa (Supersaturable SMEDDS): việc điều chế hệ gi p giảm tỷ lệ chất diện hoạt công thức nhằm hạn chế tác dụng phụ kích ứng niêm mạc đường tiêu hóa dùng thuốc - Hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương rắn (solid SMEDDS): hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương hóa rắn dùng để đóng nang cứng nang mềm, làm viên nén tiên đốn giảm liều sử dụng thuốc hệ tự nhũ làm tăng sinh khả dụng thuốc - ây dựng hệ trị liệu phóng thích kéo dài ổn định 2.3.9 Các nghi n cứu hệ tự nhũ tr n giới na 2.3.9.1 Các chế phẩm hệ tự nhũ tr n thị trư ng Bảng 2.1 Một số chế phẩm hệ tự nhũ thị trường [23] TT Hoạt chất Cyclosporine A Ritonavir Amprenavir Saquinavir Valproic Acid Bexarotene Tác dụng dƣợc lý Ức chế miễn dịch Kháng HIV Kháng HIV Kháng HIV Chống động kinh Kháng ung thư Tên sản phẩm Neoral® Norvir® Agenerase® Fortovase® Convulex® Targretin® Nhả sản xuất Novartis, Thụy Sĩ Abbott, Mỹ GlaxoSmithKline, Anh Roche, Thụy Sĩ Pharmacia, Thụy Điển Ligand, Mỹ 2.3.9.2 Một số nghi n cứu hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương Bảng 2.2 Một số hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương số hoạt chất gần [3 ,26, 31] Hoạt chất Fenofibrate Oridonin Acid valproic Simvastatin Buparvaquon Glyburid Vinpocetin Pha dầu Labrafac CM 10 Labrafac CC Dầu thầu dầu Capryol 90 Capryol 90 Capryol 90 Ethyl oleat Diện hoạt Tween 80 Cremophor EL Cremophor RH 40 Cremophor EL Cremophor EL Tween 20 Solutol HS Đồng diện hoạt PEG 400 Transcutol P PEG 400 Carbitol Labrasol Transcutol P Transcutol P 31 Hình 4.6 Đồ thị biểu diễn phân bố kích thước giọt vi nhũ tương CT94 Hình 4.7 Đồ thị biểu diễn phân bố kích thước giọt vi nhũ tương CT9C4 32 Hình 4.8 Đồ thị biểu diễn phân bố kích thước giọt vi nhũ tương CT9A2 Hình 4.9 Đồ thị biểu diễn phân bố kích thước giọt vi nhũ tương CT9A5 33 Hình 4.10 Đồ thị biểu diễn phân bố kích thước giọt vi nhũ tương CT9C2 Hình 4.11 Đồ thị biểu diễn phân bố kích thước giọt vi nhũ tương CT9C4 34 Hình 4.12 Đồ thị biểu diễn phân bố kích thước giọt vi nhũ tương CT9C3 Hình 4.13 Đồ thị biểu diễn phân bố kích thước giọt vi nhũ tương CT9E2 35 Hình 4.14 Đồ thị biểu diễn phân bố kích thước giọt vi nhũ tương CT9E3 Hình 4.15 Đồ thị biểu diễn phân bố kích thước giọt vi nhũ tương CT9E4 36 Nhận xét: - Tất cơng thức có thơng số kích thước giọt trung bình nằm vùng tạo vi nhũ tương (10 – 140 nm) - Các công thức xuất kích thước giọt nằm ngồi vùng tạo vi nhũ tương (CT 91, 9A1, 9A2, 9A5) felodipin bị tủa lại trình chờ đo mẫu - Các cơng thức có phân bố kích thước cỡ hạt tốt (khơng có giọt có kích thuớc 100 nm) kích thước giọt trung bình nhỏ nhất: CT 94, 9C2, 9C3, 9C4, 9E3, 9E4 Biện luận ết iểm nghiệm: - Từ kết kiểm nghiệm thành phẩm trên, CT 94, 9C2, 9C3, 9C4, 9E3, 9E4 ngồi việc đạt thơng số phân bố kích thước cỡ hạt tốt đạt hầu hết thông số kiểm nghiệm độ bền nhiệt động học Trong số này, công thức 9C2, 9C3, 9E2 bị đục thử nghiệm độ bền môi trường pH 4,5 6,8; CT 94, 9C4, 9E3 9E4 đạt tất tiêu kiểm nghiệm độ bền nhiệt động học nghiên cứu - So sánh CT 94, 9C4, 9E3 9E4, CT 94, 9C4, 9E4 có tỷ lệ chất diện hoạt công thức nhỏ nên chọn công thức điều chế hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương chứa felodipin tốt tiếp tục đánh giá hàm lượng felodipin thực nghiệm 4.3.4 dựng th m định qu trình định lượng felodipin hệ tự nhũ t o vi nhũ tương 4.3.4.1 Tính đặc hiệu - Kết phổ UV mẫu thử felodipin có đỉnh hấp thu 237 nm 360 nm giống mẫu chuẩn, trình bày hình 4.16 4.17 37 Hình 4.16 Phổ UV mẫu chuẩn Hình 4.17 Phổ UV mẫu thử - Mẫu trắng methanol mẫu placebo khơng có đỉnh trùng với đỉnh hấp thu felodipin nhiên kết quét phổ cho thấy bước sóng 238 nm gây ảnh hưởng đến kết độ hấp thu felodipin, bước sóng 360 ch ng khơng ảnh hưởng đến kết độ hấp thu felodipin 38 - Kết lu n: quy trình định lượng felodipin hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương chứa felodipin đặc hiệu bước sóng 360 nm 4.3.4.2 ây dựng đư ng tuyến tính Độ hấp thu bƣớc sóng 360 nm Kết đường tuyến tính felodipin methanol thể hình 4.18 Nồng độ felodpin ( g/ml) Hình 4.18 Đường tuyến tính felodipin methanol Sử dụng cơng cụ Regression MS-Excel để kiểm tra tính thích hợp phương trình hồi quy, kết sau: - F = 21130,7 > 5,61: phương trình hồi quy có tính tương thích - t = 145,364 > t0,05 = 1,796: hệ số a có ý nghĩa - t0 = 1,1965 < t0,05 = 1,796: hệ số b khơng có ý nghĩa - R2 = 0,9996 > 0,9900: nồng độ độ hấp thu felodipin có tương quan rõ rệt - Kết luận: nồng độ độ hấp thu felodipin có tương quan tuyến tính khoảng 0–30 µg/ml Phương trình hồi quy tuyến tính có dạng: y = 0,0222x 4.3.4.3 Độ Kết thẩm định độ đ ng quy trình định lượng felodipin thể bảng 4.13 39 Bảng 4.13 Kết thẩm định độ đ ng quy trình định lượng felodipin Phần trăm thêm vào n 80% 100% 120% Hàm lượng felodipin lý thuyết (µg/ml) 8 10 10 10 12 12 12 Hàm lượng felodipin đo (µg/ml) 7,92 7,85 7,90 9,77 9,82 9,89 11,71 11,92 11,75 Tỷ lệ phục hồi (%) 99,00 98,13 98,75 97,70 98,20 98,90 97,58 99,33 97,92 Giá trị trung bình (%) 98,39 Kết lu n: quy trình định lượng felodipin đạt độ đ ng với tỷ lệ phục hồi nằm khoảng 98 - 102% 4.3.4.4 Độ xác Kết thẩm định độ xác quy trình định lượng felodipin nêu bảng 4.14 Bảng 4.14 Kết thẩm định độ xác quy trình định lượng felodipin n Độ hấp thu 360 nm 0, 2255 0, 2262 0,2248 0,2237 0,2250 0,2241 Hàm lượng felodipin (µg/ml) 10,01 10,04 9,98 9,93 9,99 9,95 RSD(%) 0,40% Kết lu n: quy trình định lượng felodipin đạt độ xác với RSD < 2% Kết luận: quy trình định lượng felodipin phương pháp phổ UV-Vis bước sóng 360 nm đạt độ đặc hiệu, độ đ ng độ xác, sử dụng quy trình định lượng để định lượng felodipin có công thức hệ tự nhũ 4.3.5 Kết định lượng Kết định lượng hàm lượng felodipin có hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương chứa felodipin thể bảng 4.15 40 Bảng 4.15 Kết định lượng hàm lượng felodipin hệ tự nhũ CT Clt C1 C2 C3 Ctb (n = 3) 94 5% 4,8% 4,9% 4,8% 4,83% ± 0,06% 9C4 5% 4,9% 5% 4,9% 4,93% ± 0,06% 9E4 5% 5% 5,1% 4,9% 5,00% ± 0,1% (*): n = Ac (10 µg/ml) = 0, 2252 Nhận xét: kết định lượng hàm lượng felodipin công thức CT 94, 9C4, 9E4 đạt yêu cầu 41 CHƢƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 5.1 KẾT LUẬN Sau trình nghiên cứu, đề tài “Khảo sát số tá dược dùng điều chế hệ tự nhũ chứa felodipin” thu số kết sau: - Khảo sát độ tan felodipin số tá dược có khả điều chế hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương chứa felodipin - ây dựng công thức phương pháp bào chế hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương chứa felodipin bền, ổn định, có khả hòa tan cao: xây dựng giản đồ pha, chọn cơng thức có tiềm điều chế hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương chứa felodipin - Khảo sát, đánh giá hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương chứa felodipin: tiến hành kiểm nghiệm độ bền nhiệt động học, đo phân bố kích thước cỡ hạt định lượng hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương felodipin 5.2 ĐỀ NGHỊ Do thời gian thực đề tài có hạn, gặp khó khăn trang thiết bị nên đề nghị đề tài cần tiếp tục thực bước sau: - Triển khai công thức tốt quy mô lớn đánh giá khả lặp lại tính ổn định cơng thức quy trình - Thử nghiệm khả tải (loading) hoạt chất tỉ lệ cao - ây dựng quy trình định lượng hoạt chất HPLC để ứng dụng vào kiểm nghiệm thực tế theo quy định - Nghiên cứu triển khai chế tạo dạng bào chế chứa hệ tự nhũ đóng nang hóa rắn làm viên nén 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Lê Quan Nghiệm, Huỳnh Văn Hóa (2010), Bào chế sinh dược học 2, Nhà xuất Y Học, Tp HCM, tr 10-31 TIẾNG ANH Ashish Deshmukh, Premchand Nakhat, Pramod Yeole (2010), “Formulation and invitro evaluation of self microemulsifying drug delivery system (SMEDDS) of Furosemide”, Der pharmacia lettre, (2), pp 94-106 Ashok R.Patel, Pradeep R Vavia (2007), “Preparation and in vivo evaluation of SMEDDS (self-microemulsifying drug delivery system) containing fenofibrate”, The AAPS journal, (3), pp E344-E352 Aviram Spernath, Abraham Aserin (2006), “Microemulsions as carriers for drugs and nutraceuticals”, Advances in colloid and interface science, 128-130, pp 47-64 Barkat Ali Khan, Satar Bakhsh, Haroon Khan (2012), “Basics of Self Micro Emulsifying Drug Delivery System”, Journal of pharmacy and alternative medicine, 1, pp 13-19 Borhade V., Nair H., Hegde D (2008), “Design and evaluation of self-micro emulsifying drug delivery system (SMEDDS) of tacrolimus”, AAPS PharmSciTech, (1), pp 13-21 Jill B Shukla1, Sachin J Patel (2010), “Formulation and evaluation of self micro emulsifying system of candesartan cilexetil”, International journal of pharmacy and pharmaceutical sciences, (4), pp 143-146 Dixit AR, Rajput SJ, Patel SG (2010), “Preparation and Bioavailability Assessment of SMEDDS Containing Valsartan”, AAPS PharmSciTech, 11 (1), pp 314-321 43 Fahima M Hashem, Dalia S Shaker (2011), “Formulation, Characterization, and Clinical Evaluation of Microemulsion Containing Clotrimazole for Topical Delivery”, AAPS PharmSciTech, 12 (3), pp 879-886 10 Gelderblom, J Verweij, K Nooter, A Sparreboom (2001), “Cremophor EL: the drawbacks and advantages of vehicle selection for drug formulation”, European journal of cancer, 37, pp 1590-1598 11 Goyal, Ankit Gupta (2012), “Self microemulsifying drug delivery system: a method for enhancement of bioavailability”, International journal of pharmaceutical sciences and research, (1), pp 66-79 12 Jawad Kiani, Sardar Z Imam (2007), "Medicinal importance of grapefruit juice and its interaction with various drugs", Nutr J, (33), 33 13 Jing Cui, BoY, Yu Zhao (2009), “Enhancement of oral absorption of curcumin by self-microemulsifying drug delivery systems”, International journal of pharmaceutics, 371, pp 148-155 14 Katteboinaa, V S R Chandrasekhar P, Balaji S “Approaches for the development of solid self-emulsifying drug delivery systems and dosage forms”, (2009), (4), Asian journal of pharmaceutical sciences, pp 240-253 15 Khakar Ganesh S (2011), “Self micro emulsifying drug delivery system (SMEDDS) o/w microemulsion for BCS class II drugs: An approach to enhance an oral bioavailability”, International journal of pharmacy and pharmaceutical sciences, (3), pp 1-3 16 Martin Kuentz , “Lipid-based formulations for oral delivery of lipophilic drugs” (2012), 2, Drug discovery today: technologies, pp e1-e8 17 Mandawgade, Shobhona Sharma, Sulabha Pathak, Vandana B Patravale (2008), “Development of SMEDDS using natural lipophile: Application to β-Artemether delivery”, International journal of pharmaceutics, 362, pp 179-183 44 18 Maulik J Patel, Natvarlal M Patela (2010), “Formulation and evaluation of selfmicroemulsifying drug delivery system of lovastatin”, Asian journal of pharmaceutical sciences, (6), pp 266-275 19 Maulik J Patel, Sanjay S Patel, Natvarlal M Patel, Madhabhai M Patel (2010), “A self-microemulsifying drug delivery system (SMEDDS)”, International journal of pharmaceutical sciences review and research ,4 (3), pp 29-35 20 Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (2013), British Pharmacopeia (2013), pp 628 21 Mohsin K., A A Shahba and F K Alanazi (2012), “Lipid Based Self Emulsifying Formulations for Poorly Water Soluble Drugs-An Excellent Opportunity”, Indian Journal of pharmaceutical education and research, 46 (2), pp 88-96 22 Pallavi M Nigade, Swapnil L Patil, Shradha S Tiwari, “Self emulsifying drug delivery system (SEDDS): A review” (2012), IJPBS, (2), pp 42-52 23 Parul, Aggarwal Geeta (2013), “Bioavailability enhancdement of poorly soluble drugs by SMEDDS: A review, Journal of drug delivery & therapeutics, (1), pp 98109 24 Prachi, Prajapati S.K (20120, “A review on self micro emulsifying drug delivery system: An approach to enhance the oral bioavailability of poorly water soluble drugs”, International research journal of pharmacy, (9), pp 1-6 25 Preethi Sudheer, Nishanth Kumar M, Satish Puttachari (2012), “Approaches to development of solid- self micron emulsifying drug delivery system: formulation techniques and dosage forms – a review”, Asian journal of pharmacy and life science, (2), pp 214-225 26 Rahman, Arshad Hussain (2012), “Role of excipients in successful development of self-emulsifying/microemulsifying Informa healthcare, (19), pp 1-19 drug delivery system (SEDDS/SMEDDS)”, 45 27 Sachan R, Khatri K, Kasture S B (2010), “Self-Eumlsifying Drug Delivery System A Novel Approach for enhancement of Bioavalibility”, International journal of pharmtech research, (3), pp 1738-1745 28 Shiva Kumar M., P Shailaja, K.V Ramana Murthy (2011), “Improvement of oral bioavailability of nifedipine through self microemulsifing drug delivery systems”, Journal of global trends in pharmaceutical sciences, (3), pp 364-388 29 Sprunk, Clare J Strachan, Anja Graf (2012), “Rational formulation development and in vitro assessment of SMEDDS for oral delivery of poorly water soluble drugs”, European journal of pharmaceutical sciences, 46, pp 505-515 30 United States Pharmacopeial Convention (2007), USP 30 – NF 25 CD-ROM, Felodpine monograph 31 Yogeshwar G Bachhav, Vandana B Patravale (2009), “SMEDDS of Glyburide: Formulation, in vitro evaluation, and stability studies”, AAPS PharmSciTech, 10 (2), pp 482-487 ... trường, felodipine thường bào chế dạng vi n nén phóng thích kéo dài - Sinh khả dụng felodipine bị ảnh hưởng thức ăn Nhiều nghiên cứu cho thấy nước nho ức chế CYP3A4 dẫn đến vi c nồng độ felodipine. .. sắc ký lỏng hiệu cao (HPLC) với đầu dò UV-Vis - Phương pháp UV-Vis : đo độ hấp thu bước sóng 238 nm 361 nm 2.2 TỔNG QUAN VỀ VI NHŨ TƢƠNG 2.2.1 Lịch sử tìm vi nhũ tương: năm 1943 hai nhà khoa học... 2.2.3 Ưu điểm vi nhũ tương so với nhũ tương [5, 11, 15] - Nhiêt động học vi nhũ tương tương đối ổn định nhũ tương Nếu để lâu nhũ tương bị tách lớp - Về mặt cảm quan, vi nhũ tương suốt mờ vi nhũ tương