Kỹ thuật tính liều chiếu trong y học hạt nhân

Kỹ thuật tính liều chiếu trong y học hạt nhân Kỹ thuật tính liều chiếu trong y học hạt nhân Kỹ thuật tính liều chiếu trong y học hạt nhân Kỹ thuật tính liều chiếu trong y học hạt nhân Kỹ thuật tính liều chiếu trong y học hạt nhân Kỹ thuật tính liều chiếu trong y học hạt nhân Kỹ thuật tính liều chiếu trong y học hạt nhân Kỹ thuật tính liều chiếu trong y học hạt nhân Kỹ thuật tính liều chiếu trong y học hạt nhân Kỹ thuật tính liều chiếu trong y học hạt nhân Kỹ thuật tính liều chiếu trong y học hạt nhân Kỹ thuật tính liều chiếu trong y học hạt nhân Kỹ thuật tính liều chiếu trong y học hạt nhân Kỹ thuật tính liều chiếu trong y học hạt nhân Kỹ thuật tính liều chiếu trong y học hạt nhân Kỹ thuật tính liều chiếu trong y học hạt nhân Kỹ thuật tính liều chiếu trong y học hạt nhân Kỹ thuật tính liều chiếu trong y học hạt nhân Kỹ thuật tính liều chiếu trong y học hạt nhân Kỹ thuật tính liều chiếu trong y học hạt nhân Kỹ thuật tính liều chiếu trong y học hạt nhân

Xin cho tôi bày tỏ lòng biết ơn đến quý Thầy Cô trong bộ môn Vật Lý Hạt Nhân của trường Đại học Khoa Học Tự Nhiên thành phố Hồ Chí Minh Chính sự đam mê, lòng say mê khoa học và sự tận tâm giảng dạy của Thầy Cô đã truyền cho tôi lòng khát khao được học tập

Cho tôi bày tỏ lòng biết ơn đến gia đình và bạn bè - đã luôn giúp đỡ tôi vượt qua tất cả những khó khăn trong cuộc sống để hoàn thành khoá học

Xin kính gửi Thầy Nguyễn Đông Sơn với lòng biết ơn sâu sắc… Cảm ơn Thầy

đã tận tình hướng dẫn tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn và cảm ơn sự động viên của Thầy đã giúp tôi tiếp tục công việc của mình

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

Các kí hiệu

A: Hoạt độ phóng xạ

S

A : Hoạt độ tích lũy trong vùng nguồn

A(t): Hàm hoạt độ theo thời gian

Am: Hoạt độ cực đại của tại vùng nguồn

Be: Hệ số tích lũy năng lượng

C: mật độ nhân phóng xạ trong mô

mT: Khối lượng của cơ quan bia

N: Số hạt nhân phân rã trong cơ quan nguồn

Te: Thời gian bán huỷ hiệu dụng

Tp: Thời gian bán huỷ vật lý

Tmax: Thời gian dược chất phóng xạ hấp thụ cực đại

Tb: Thời gian bán huỷ vật lý

x: khoảng cách từ tính từ nguồn điểm

yi: Tần suất phát ra năng lượng Ei

 : Hệ số suy giảm tuyến tính

en

 : Hệ số hấp thụ năng lượng tuyến tính

 : Mật độ của môi trường

Các chữ viết tắt:

3D – ID: Tính liều chiếu trong 3 chiều

3D-DFT: Liều ba chiều biến đổi Fourier rời rạc

3D-RD: Đo liều sinh học phóng xạ 3 chiều

Dose FFT : Tính liều bằng cách biến đổi Fourier nhanh

DVH: Giản đồ liều theo thể tích

ĐVPX: Đồng vị phóng xạ

EDE : Liều hiệu dụng tương đương

ED : Liều hiệu dụng

FDA: Tổ chức Thuốc và Thực phẩm Hoa Kỳ

ICRP : Ủy ban Quốc tế về Bảo vệ Bức xạ

MABDOSE: Bản đồ liều

MIRD: Uỷ ban Liều bức xạ Chiếu trong trong Y học của Mỹ

MRI: Ảnh cộng hưởng từ

OEDIPE: Công cụ đánh giá liều chiếu trong cho bệnh nhân

OLINDA/EXM: Đánh giá Liều chiếu Trong ở Mức Cơ quan/ Mô hình Hàm mũ

PRDIVA: Chuẩn bị dữ liệu sinh động học của dược chất phóng xạ trong cơ thể tự động

PET: Máy chụp hình cắt lớp phát xạ positron

RIDIC: Trung tâm Thông tin Liều chiếu Trong

RMDP: Gói tính liều của bệnh viện Royal Marsden

RTDS: Kế hoạch điều trị và hệ thống đánh giá liều bằng chất phóng xạ

SEE: Năng lượng hấp thụ hiệu dụng

SLAC: Trung tâm máy gia tốc tuyến tính Stanford

SPECT: Máy chụp hình cắt lớp phát xạ đơn photon

TLD: Đo liều bằng nhiệt phát quang

YHHN: Y học hạt nhân

Bảng đối chiếu thuật ngữ Việt - Anh

Cơ quan (vùng) bia

Cơ quan (vùng) nguồn

Tính theo tỉ lệ khối lượng

Tính tổng nhân liều tại một điểm

Target organ (region)

Source organ (region)

Molecular targeted therapy

Energy absorption buidup factor

Cumulated activity

Self – dose

Fix – dose method

Deliver rads method

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình1.1: (a), Phantom nam trưởng thành Cristy-Eckerman; (b) Phantom

VIP-Man; (c), phantom phụ nữ mang thai 9 tháng (Stabin-Eckerman); (d),

phan tom phụ nữ mang thai 9 tháng (Xu và Shi) 28

Hình 1.2: (a) phantom BOMAB; (b) phantom Rando; (c) phantom phổi Livermore Lawrence .29

Hình 1.3: Liều phân bố từ electron 0.935MeV trong thận Đơn vị mGy/MBq.s 32

Hình 2.1: Gia đình phantom Cristy-Eckerman: (a), trẻ sơ sinh; (b), trẻ em 1 tuổi; (c), trẻ em 5 tuổi; (d), trẻ em 10 tuổi; (e) trẻ em 15 tuổi; (f), nam trưởng thành 37

Hình 2.2: Giao diện chính chương trình OLINDA/EXM 44

Hình 2.3: Giao diện chọn đồng vị phóng xạ 45

Hình 2.4: Giao diện chọn mô hình tính 45

Hình 2.5: Giao diện tính liều cho mô hình đầu/ não 46

Hình 2.6: Giao diện sinh động học cơ quan nguồn 47

Hình 2.7: Giao diện mô hình bài tiết của bàng quang 47

Hình 2.8: Mô hình hệ thống tiêu hoá 48

Hình 2.9: Giao diện nhập tỉ lệ hấp thụ và thời gian bán huỷ 49

Hình 2.10: Giao diện tính thời gian lưu trú 50

Hình 2.11: Giao diện kết quả tính liều 51

Hình 2.12: Giao diện phân bố nguồn 51

Hình 2.13: Giao diện điều chỉnh khối lượng các cơ quan và trọng số bức xạ 52

Hình 2.14: Giao diện kết quả hệ số chuyển đổi liều .53

Hình 3.1: Khối lượng và hoạt độ theo thời gian 74

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 3.1: Giá trị S với cơ quan bia là tuyến giáp (rad/µCi-h) 75 Bảng 3.2: Các thông số về khối lượng của tuyến giáp, độ tập trung cực đại, thời

gian hấp thụ cực đại và thời gian lưu trú .79

Bảng 3.3: Thời gian lưu trú một số cơ quan (MBq-h/MBq) 82 Bảng 3.4: Giá trị nhỏ nhất, lớn nhất của liều tuyệt đối và liều tương đối của

Bảng PL.3: Giá trị liều hấp thụ tại tuyến giáp của các bệnh nhân trong

2 trường hợp cơ quan nguồn là tuyến giáp và nhiều cơ quan nguồn kể cả tuyến giáp theo MIRD 118

Bảng PL.4: Liều photon so với bêta và so với tổng liều của I-131 tại tuyến

giáp .119

Bảng PL.5: Các giá trị liều hấp thụ tại tuyến giáp cho một số mô hình trong

chương trình OLINDA (đơn vị mGy/MBq) 121

Bảng PL.6: Bảng giá trị độ tập trung DCPX tại các thời điểm và thời

gian bán huỷ hiệu dụng 123

MỞ ĐẦU

Từ thập niên 1930, với P-32 được áp dụng trong điều trị bệnh máu trắng và I-131 trong điều trị bệnh cho tuyến giáp [2], chất phóng xạ bắt đầu được sử dụng rộng rãi trong điều trị và chẩn đoán Ngành y học sử dụng dược chất phóng xạ (DCPX) trong điều trị và chẩn đoán bệnh được gọi là Y học hạt nhân (YHHN) Hiện nay trên thế giới, mỗi ngày có khoảng 40 ngàn ca được chẩn đoán bằng YHHN và mỗi năm tăng lên với tỉ lệ từ 10% đến 15% [8] Mỗi ngày, có hàng ngàn

ca được điều trị bằng DCPX và đạt được tỷ lệ thành công cao so với các phương pháp điều trị khác [107] Trong đó, I-131 đã được sử dụng trong nhiều năm để điều trị các bệnh tuyến giáp Các DCPX đã và đang được sử dụng để điều trị các bệnh như: bệnh khối u thần kinh nội tiết, bệnh ung thư, bệnh non Hodgkins Lymphoma, bệnh tuỷ xương v.v [107]

Tại Việt Nam, YHHN được đã được ứng dụng từ năm 1961 [15] Và I-131 đã được sử dụng để điều trị bệnh Basedow tại bệnh viện Chợ Rẫy từ năm 1964 và tại bệnh viện Bạch Mai từ năm 1978 [8] Hiện nay, gần 500 nghìn bệnh nhân được chẩn đoán bằng YHHN mỗi năm và khoảng 2000 bệnh nhân được điều trị bệnh tuyến giáp bằng I-131 [8] Trong điều trị, I-131 được sử dụng chủ yếu đã và đang điều trị thành công cho hàng ngàn bệnh nhân bệnh tuyến giáp[14] Một số DCPX khác cũng đã được sử dụng trong điều trị các bệnh khác như: bệnh hồng cầu nguyên phát, ung thư gan nguyên phát, ung thư phổi.v.v… và làm thuốc giảm đau cho bệnh nhân ung thư di căn xương [4], [8]

Mục tiêu cơ bản việc điều trị và chẩn đoán trong YHHN là cung cấp một liều bức xạ đủ để tiêu diệt mô bệnh lý (đối với điều trị) và để chẩn đoán bệnh (đối với chẩn đoán) mà tránh hoặc hạn chế thấp nhất các tác dụng không mong muốn đến các mô lành của bệnh nhân [7], [11] Song song với việc ứng dụng của DCPX trong điều trị và chẩn đoán, việc tính liều chiếu trong (hay tính liều hấp thụ) cũng đã được phát triển, bắt đầu từ những công trình của Marinelli và Quimby vào năm 1948 và năm 1963 [48] Năm 1968, Ủy ban Liều Bức xạ Chiếu Trong trong Y học của Mỹ MIRD (Medical Internal Radiation Dose Committee) đã giới thiệu một phương

pháp tính liều chiếu trong tổng quát và được chấp nhận rộng rãi [104] Phương pháp MIRD đã được sử dụng bởi Ủy ban Quốc tế về Bảo vệ Bức xạ ICRP (International Commission on Radiological Protection) [56]

Tuy nhiên, việc tính toán liều theo phương pháp MIRD còn rất phức tạp Tính liều chiếu trong đòi hỏi phải xác định khối lượng và tỉ lệ hấp thụ hoặc giá trị S tại

cơ quan bia đồng thời xác định năng lượng phát ra từ DCPX và hoạt độ tích luỹ tại

cơ quan nguồn Tỉ lệ hấp thụ và giá trị S được tính từ những kỹ thuật ban đầu như

kỹ thuật tính tổng nhân liều tại một điểm (convolution point-kernel) cho đến các kỹ thuật Monte Carlo vận chuyển của bức xạ trong môi trường vật chất dựa trên các

mô hình người như phantom toán học cho đến phantom voxel Các code vận chuyển Monte Carlo đã cải thiện tính chính xác của việc tính liều như: code MCNP [28], code EGS [130], code GEANT4 [139], code PEREGRINE [46] và code CELLDOSE đang được thử nghiệm [26] Thông dụng nhất vẫn là code EGS, được cho là code vàng trong YHHN [140] Hoạt độ tích luỹ được tính bằng cách đo hoạt

độ từ các thiết bị đo hoạt độ chỉ cho biết giá trị hoạt độ tại vùng nguồn cho đến các thiết bị xác định sự phân bố của DCPX trong vùng nguồn và sử dụng các hàm hoặc các chương trình tính hoạt độ tích luỹ Bên cạnh đó, nhiều trường đại học hoặc bệnh viện đã phát triển các chương trình tính liều dựa trên các phantom toán học với liều phân bố ở mức độ cơ quan và các chương trình tính liều dựa trên phantom voxel cũng từng bước được phát triển với liều phân bố ở mức độ voxel như: OLINDA/EXM tại trường Đại học Vanderbilt (Hoa Kỳ); MABDOSE trường Đại

học Colorado (Hoa Kỳ) [57]; DOSE- 3D tại Viện Y tế và nghiên cứu Y học Pháp

[30]; Dose FFT được phát triển tại Khoa Vật lý Bức xạ của Trung tâm Y khoa Anderson (Hoa Kỳ) [41]; 3D – ID tại Viện Ung thư Sloan-Kettering (Hoa Kỳ) [87]; OEDIPE tại Viện Bảo vệ Bức xạ và An toàn hạt nhân Pháp [29].v.v…

Cho đến nay, việc tính liều chưa được áp dụng để quyết định liều phóng xạ cấp cho bệnh nhân Trong chẩn đoán, liều hấp thụ có thể được tham khảo từ các ấn phẩm ICRP 53 (1988) [49], ICRP 80 (1998) [51], ICRP 106 (2008) [56] hoặc các thông tin hoạt độ cấp cho bệnh nhân kèm theo sản phẩm được phân phối Trong

điều trị, bệnh nhân thường được cấp hoạt độ cố định cho mọi đối tượng hơn là sử dụng các mô hình tiêu chuẩn hoá MIRD để lập kế hoạch thích hợp cho từng loại bệnh nhân Về chương trình tính liều, chương trình tính liều OLINDA/EXM được

tổ chức Quản lý Thuốc và Thực phẩm FDA (Food and Drug Administration) khuyến cáo sử dụng rộng rãi để tham khảo giá trị liều chiếu trong [108] So với các chương trình tính liều khác, OLINDA/EXM có ưu điểm về thời gian tính toán, số lượng mô hình, số lượng nhân phóng xạ được áp dụng Ngoài ra, chương trình OLINDA/EXM tính liều trung bình cho cơ quan rất phù hợp với các kết quả tính liều từ các chương trình tính cho phantom voxel như: 3D – ID [63] (được sử dụng tính liều trong lâm sàng nhiều nhất cho đến ngày nay [105],[109]) và OEDIPE [36] Theo Stabin, việc tính liều cho từng bệnh nhân chưa được áp dụng rộng rãi có một số lý do Thứ nhất: tính liều cho bệnh nhân cụ thể là quá khó khăn và tốn kém (chi phí cho việc tính liều cụ thể cho bệnh nhân theo liều trung bình ở mức cơ quan bằng chương trình OLINDA/EXM mất khoảng 1600USD và chi phí tính liều phân

bố theo giản đồ voxel mất khoảng 5500USD) [108] và đòi hỏi quá nhiều sự nỗ lực Thứ hai: không có phương pháp tiêu chuẩn nào để thực hiện tính toán liều riêng cho bệnh nhân và có quá nhiều phương pháp tính liều khác nhau giữa các tổ chức khác nhau Thứ ba: chưa có sự tương quan liều hấp thụ và đáp ứng của mô Và lý do chính mà các cơ sở y tế biện minh cho việc không tính liều riêng cho từng bệnh nhân là việc tính liều quá nhiều nỗ lực và chi phí mà kết quả không cao Ông cho rằng việc các cơ sở y tế không tính toán liều cụ thể cho bệnh nhân là vì lợi ích kinh

tế của cơ sở tiến hành điều trị chứ không phải là quan tâm đến lợi ích của bệnh nhân [107]

Việc không tính liều cho từng bệnh nhân rõ ràng là một hạn chế của YHHN khi

so sánh với xạ trị ngoài, trong đó việc tính liều và lập kế hoạch điều trị bệnh nhân cho từng bệnh nhân luôn được thực hiện [5], [64], [107] Hơn nữa, một số nghiên cứu cho thấy, trong YHHN, việc tính liều cho bệnh nhân cụ thể đã cải thiện kết quả thành công trong điều trị bệnh tuyến giáp [42], [61] Do đó, việc tính liều cho bệnh nhân cụ thể cần phải được thực thi [64], [106], [108] Vì vậy, trong những năm gần

đây, một trong những hướng nghiên cứu trong YHHN là nỗ lực khắc phục những trở ngại về tiến đến tính liều cho từng bệnh nhân riêng lẻ [24]

Tại nước ta, việc tính liều cấp cho bệnh nhân cũng tương tự như tình hình thế giới, liều cấp cho bệnh nhân trong điều trị vẫn theo hoạt độ cố định [1], [6], [9], [10], [12], [13] mà chưa quan tâm đến lợi ích của bệnh nhân

Trong điều kiện ngành YHHN nước ta đang có sự phát triển mạnh mẽ và trong

xu hướng ngày càng nâng cao hiệu quả phục vụ bệnh nhân, việc tìm hiểu về tính liều trong YHHN là một nhiệm vụ thiết thực và có ý nghĩa khoa học Như đã thấy ở trên, chủ đề tính liều chiếu trong vẫn còn khá mới mẻ trong giới YHHN, và đặc biệt tại Việt Nam Do đó, nhiệm vụ đầu tiên của đề tài nghiên cứu là xem xét lại toàn bộ các phương pháp và kỹ thuật tính liều chiếu trong, từ đó đánh giá các hướng nghiên cứu chính Nhiệm vụ thứ hai liên quan đến một bài toán cụ thể: áp dụng phần mềm OLINDA/EXM vào việc tính liều cho bệnh nhân Grave Với 2 nhiệm vụ chính đó, luận văn bao gồm 3 chương với các nội dung sau:

Chương 1: Tổng quan về phương pháp tính liều trong y học hạt nhân bao gồm các vấn đề: Lịch sử phát triển của phương pháp tính liều chiếu trong, công thức đánh giá liều cơ bản, các máy móc đo hoạt độ, các kỹ thuật xác định hoạt độ tích luỹ, các kỹ thuật tính tỉ lệ hấp thụ, các mô hình được sử dụng đánh giá liều và các chương trình tính liều

Chương 2: Chương trình tính liều OLINDA/EXM: bao gồm cơ sở của chương trình, cách sử dụng chương trình và đánh giá khả năng sử dụng chương trình

Chương 3: Khảo sát chương trình OLINDA/EXM trong việc tính liều cho bệnh

nhân Grave Áp dụng chương trình OLINDA/EXM tính liều cho bệnh nhân Grave

bằng I-131 bao gồm các vấn đề: xem xét tổng quan về điều trị bệnh Grave, các phương pháp tính liều điều trị, áp dụng chương trình OINDA/EXM để tính liều, so sánh kết quả tính liều từ chương trình OLINDA/EXM với các phương pháp đánh giá liều khác

Danh mục các hình vẽ, đồ thị 5

Danh mục các bảng 6

MỞ ĐẦU 7

Chương 1: Tổng quan về phương pháp tính liều trong YHHN 11

1.1 Lịch sử phát triển của phương pháp tính liều trong YHHN 11

1.2 Các hệ thống đánh giá liều chiếu trong cho mô hình chuẩn 13

1.2.1 Công thức tính liều của Marinelli và Quimby cho tia bêta 14

1.2.2 Hệ thống tính liều MIRD 15

1.2.3 Hệ thống ICRP 16

1.2.4 Hệ thống tính liều tại Radar 16

1.3 Kỹ thuật xác định hoạt độ tích luỹ 17

1.3.1 Các thiết bị đo hoạt độ 18

1.3.2 Các phương pháp tính hoạt độ tích lũy 20

1.4 Kỹ thuật xác định tỉ lệ hấp thụ riêng và giá trị S 22

1.4.1 Kỹ thuật vận chuyển Monte Carlo 22

1.4.1.1 Code EGS 23

1.4.1 2 Code MCNP 23

1.4.1.3 Code GEANT4 23

1.4.1.4 Code PEREGRINE 24

1.4.1.5 Code CELLDOSE 24

1.4.2 Kỹ thuật tính tổng nhân liều tại một điểm 25

1.4.3 Kỹ thuật xác định giá trị S voxel 25

1.5 Mô hình cơ thể người 26

1.5 1 Phantom toán học 26

1.5 2 Phantom voxel 27

1.5 3 Phantom vật lý 28

1.6.2.1 Chương trình tính liều sử dụng Code vận chuyển Monte Carlo 31

1.6.2.2 Chương trình mềm tính liều sử dụng kỹ thuật tính tổng nhân liều tại một điểm 33

1.7 Lý do chọn OLINDA/EXM để áp dụng tính liều cho bệnh nhân Grave 35

Chương 2: Chương trình tính liều OLINDA/EXM 36

2.1 Cơ sở của chương trình OLINDA/EXM 36

2.1.1 Mô hình được sử dụng trong chương trình 36

2.1.2 Phương pháp tính liều 37

2.1.2.1 Kỹ thuật tính tỉ lệ hấp thụ riêng 38

2.1.2.2 Áp dụng tính liều cho bệnh nhân từ mô hình chuẩn 41

2.1.2.3 Phân tích dữ liệu động học của DCPX 42

2.2 Sử dụng chương trình tính liều OLINDA/EXM 43

2.2.1 Giao diện cho người sử dụng 43

2.2.1.1 Giao diện chính 43

2.2.1.2 Giao diện chọn nhân phóng xạ: Nuclide Input 44

2.2.1.3 Giao diện chọn mô hình tính: Models Input Form 45

2.2.1.4 Giao diện sinh động học cơ quan nguồn: Kinetics Input Form 46

2.2.1.5 Giao diện kết quả tính liều: Organ Doses 50

2.2.1.6 Giao diện kết quả tính hệ số chuyển đổi liều: Dose Conversion Factors 52

2.2.2 Cách sử dụng chương trình OLINDA/EXM 53

2.2.2.1 Tính hệ số chuyển đổi liều DFs 53

2.2.2.2 Tính liều 54

2.2.2.3 Những lưu ý khi sử dụng chương trình OLINDA/EXM 57

2.3 Đánh giá khả năng áp dụng của chương trình OLINDA/EXM 58

2.3.1 Ưu điểm và hạn chế của chương trình 58

2.3.4 Đánh giá liều hiệu chỉnh cho bệnh nhân theo phương pháp

“tỉ lệ theo khối lượng” 62

2.3 5 Đánh giá SAFs cho một số cơ quan đặc biệt 64

Chương 3: Áp dụng OLINDA/EXM để tính liều cho bệnh Grave bằng I-131 66

3.1 Tổng quan về các tiến bộ trong điều trị bệnh Grave với I-131 66

3.2 Các phương pháp tính liều 68

3.2.1 Phương pháp cho liều cố định theo hoạt độ 68

3.2.1.1 Phương pháp cho liều cố định 68

3.2.1.2 Phương pháp Rubenfeld và phương pháp Lesli 69

3.2.2 Phương pháp tính liều theo liều hấp thụ 70

3.2.2.1 Phương pháp Marinell-Quimby 70

3.2.2.2 Phương pháp Bockisch 72

3.2.2.3 Phương pháp Kobe và cộng sự 73

3.2.2.4 Phương pháp Traino và cộng sự 73

3.2.2.5 Tính liều bằng cách sử dụng giá trị S tính cho phantom MIRD5 và sử dụng giá trị DFs từ trang web Radar 75

3.2.2.6 Tính liều bằng chương trình OLINDA/EXM 76

3.3 Khảo sát một số đặc tính của OLINDA/EXM trong việc tính liều hấp thụ với I-131 77

3.3.1 Năng lượng của I-131 77

3.3.2 Dữ liệu sinh động học cho bệnh nhân Grave 78

3.3.3 Vai trò của việc đo khối lượng tuyến giáp của bệnh nhân trong việc đánh giá liều bằng chương trình OLINDA/EXM 81

3.3.6 Tính liều hấp thụ cho tuyến giáp với các mô hình khác nhau 84

3.2.7 Liều hấp thụ ở các cơ quan so với liều hấp thụ tại tuyến giáp 84

3.3.8 Liều giới hạn 86

3.4 So sánh kết quả tính liều hấp thụ cho tuyến giáp của chương trình OLINDA/EXM với các phương pháp khác 88

3.5 Kết luận 94

KẾT LUẬN - HƯỚNG PHÁT TRIỂN 96

TÀI LIỆU THAM KHẢO 98

PHỤ LỤC 115

Chương 1:

TỔNG QUAN VỀ PHƯƠNG PHÁP TÍNH LIỀU TRONG Y HỌC HẠT NHÂN

Chương này trình bày các vấn đề: Lịch sử phát triển của phương pháp tính liều, công thức đánh giá liều cơ bản, các thiết bị đo hoạt độ, các kỹ thuật xác định hoạt

độ tích luỹ, các kỹ thuật tính tỉ lệ hấp thụ, các mô hình được sử dụng để đánh giá liều và các chương trình tính liều

1.1 Lịch sử phát triển của phương pháp tính liều trong YHHN

Việc phát minh hiện tượng phóng xạ của Becquerel vào năm 1896 đã mở đầu cho việc ứng dụng của chất phóng xạ trong nhiều lĩnh vực, trong đó có YHHN [105] Năm 1948, I-131 được phân phối thương mại được bởi phòng thí nghiệm Abbott (Hoa Kỳ) [105] như là một DCPX Sau đó, các DCPX đã được ứng dụng rộng rãi trong điều trị và chẩn đoán bệnh Phương pháp tính liều trong YHHN cũng bắt đầu được phát triển Marinelli và Quimby chính là những người đầu tiên đặt nền móng cho việc đánh giá liều vào năm 1948 và 1963 [48] Năm 1968, MIRD được thành lập và đã xuất bản các hướng dẫn tính liều trong YHHN [48] Cùng với MIRD, ICRP cũng đã cung cấp các giá trị liều tham khảo cho mô hình người chuẩn Năm 2002, Stabin và cộng sự tại trường Đại học Vanderbilt lập trang web Radar (www.doseinfo–radar.com) nhằm cung cấp thông tin về cách tính liều và giá trị hệ số chuyển đổi liều (DFs) cho các mô hình người chuẩn để tham khảo cho cộng đồng [122]

Sự ra đời của các kỹ thuật vận chuyển bức xạ môi trường vật chất như: code MCNP năm 1974 [28], code EGS năm 1985 [130], code GEANT4 năm 1994 [139], code PEREGRINE 1994 [46], code CELLDOSE năm 2008 [26] đã cải thiện kết quả tính liều chiếu trong ngày càng chính xác hơn Liều chiếu trong được phát triển từ liều tính ở mức độ cơ quan cho đến liều ở mức độ voxel và mức độ dưới tế bào, từ liều được tính cho mô hình người chuẩn để tham khảo cho đến liều tính cho từng bệnh nhân Và các chương trình tính liều cho mô hình người chuẩn đã được phát triển để giảm thời gian tính toán như: chương trình tính liều MIRDOSE1 phát triển

từ năm 1984 [78] và OLINDA/EXM ra đời năm 2004 tại trường Đại học Vanderbilt (Hoa Kỳ) [108]; năm 1999, chương trình tính liều MABDOSE tại trường Đại học Colorado (Hoa Kỳ) [57]; cũng vào năm 1999, DOSE 3D ra đời tại Viện Y tế và Nghiên cứu Y học Pháp [30] Với sự phát triển của các mô hình phantom voxel và các máy móc đo hoạt độ ở mức độ voxel và mức độ dưới tế bào đã dẫn đến sự ra đời của các chương trình tính liều ở cấp độ này ở các trường đại học, các trung tâm

y khoa và các bệnh viện trên thế giới Năm 1990, 3D - ID được phát triển tại Viện Ung thư Sloan-Kettering (Hoa Kỳ) [87] Năm 1995, Dose FFT được phát triển tại Khoa Vật lý Bức xạ Trung tâm Y khoa Anderson (Hoa Kỳ) [41] Sau đó, vào năm

1997, 3D-DFT được viết tại Trung tâm Y khoa Nebraska (Hoa Kỳ) [17] và các chương trình tính liều khác như: RTDS tại Trung tâm Y Khoa Quốc gia City of Hope (Hoa Kỳ) [72] vào năm 1999; SCMS tại trường Đại học Vanderbilt (Hoa Kỳ) vào năm 2000 [120]; SIMIND của trường Đại học Lund (Thuỵ Điển) và trường Đại học Michigan (Hoa Kỳ) vào năm 2002 [73]; Voxeldoes tại trường Đại học QUANT.I.F (Pháp) vào năm 2003 [40]; hệ thống MINERVA tại Phòng thí nghiệm Quốc gia Livermore Lawrence (Hoa Kỳ) vào năm 2004 [69]; OEDIPE tại Viện Bảo

vệ Bức xạ và An toàn Hạt nhân Pháp vào năm 2005 [29]; 3D-DR của trường Đại học Johns Hopkins (Hoa Kỳ) vào năm 2007 [81]; Mr Voxel tại Bệnh viện St George (Australia) vào năm 2007 [74]; RMDP tại Phòng Vật lý thuộc Bệnh viện Royal Marsden (Anh) vào năm 2007 [44]; code CELLDOSE trường Đại học Paul Verlaine-Metz (Pháp) vào năm 2008 [26]

Lịch sử phát triển của phương pháp tính liều đã cho ta một bức tranh sơ lược về các phương pháp tính liều cũng như các chương trình tính liều Trong đó, vẫn tồn tại song song của các chương trình tính liều cho mô hình chuẩn để tham khảo và các chương trình tính liều cho bệnh nhân cụ thể Phần tiếp theo sẽ trình bày cụ thể các

cơ sở, các kỹ thuật tính cho tính liều và là cơ sở hình thành các chương trình tính liều

1.2 Các hệ thống đánh giá liều chiếu trong cho mô hình chuẩn [108]

Năm 1948, Marinelli đưa ra phương pháp tính liều chung Sau đó Ellett đã đóng góp phần quan trọng vào phương pháp của Marinelli khi đưa ra khái niệm tỉ lệ hấp thụ và việc tính giá trị tỉ lệ hấp thụ bằng kỹ thuật Monte Carlo Phương trình tính

 

i T

DT: Liều hấp thụ tại cơ quan bia (rad, Gy)

mT: Khối lượng của cơ quan bia (g hay kg)

Ei: Năng lượng phát ra bức xạ thứ i (MeV)

yi: Tần suất phát ra năng lượng Ei

Hiện nay, hệ thống đánh giá liều chiếu trong được chấp nhận bao gồm: công thức Marinelli và Quimby, Ủy ban Liều Bức xạ Chiếu trong trong Y học của Mỹ MIRD, Ủy ban Quốc tế về Bảo vệ Bức xạ ICRP, trang web Radar

1.2.1 Công thức tính liều của Marinelli và Quimby cho tia bêta

Marinelli và Quimby chính là những người đầu tiên đặt nền móng cho việc đánh giá liều hấp thụ thông qua những bài báo của mình xuất bản vào những năm

1948 và 1963 [48] Marinelli và Quimby thành lập công thức tính liều cho tia bêta như sau [108]:

73,8

Trong đóD: Liều hấp thụ (rad)

E : năng lượng của tia bêta trên một phân rã hạt nhân (MeV)

C: mật độ nhân phóng xạ trong mô và 0

T

A f C

m



 (Ci g/ )

T: thời gian bán huỷ hiệu dụng tính theo ngày (d)

Công thức Marinelli và Quimby tương tự như công thức tính liều chung (1.1)

Với i(T S): Tỉ lệ hấp thụ riêng SAFs (Specific Absorbed Fractions)

Thời gian lưu trú Sđược định nghĩa như sau [61]:

S S

ý nghĩa là số phân rã xảy ra trong vùng nguồn trên một đơn vị hoạt độ ban đầu cấp cho bệnh nhân Đơn vị của thời gian lưu trú Slà Ci h /Ci hoặc MBq h MBq / Khi đó công thức đánh tính liều có dạng [61]:

1.2.3 Hệ thống ICRP

Ủy ban Quốc tế về Bảo vệ Bức xạ ICRP được thành lập vào năm 1928 Tính

đến nay (năm 2010) ICRP đã xuất bản 132 ấn phẩm về an toàn bức xạ và khuyến cáo trong an toàn đánh giá liều chiếu trong cho bệnh nhân [128] Trong các ấn phẩm tính liều chiếu trong, ICRP đưa ra định nghĩa năng lượng hấp thụ hiệu dụng SEE (Specific Effective Energy):

Trong đó U S tương tự nhưA trong công thức MIRD Ban đầu theo ICRP, hoạt S

độ tích luỹ được tính trong thời gian 50 năm đối với người trưởng thành và 70 năm đối với trẻ em [38], đến năm 2008 trong ấn phẩm ICRP 106 thì hoạt độ tích luỹ được tính trong khoảng thời gian từ 0 đến [56] và thống nhất với phương pháp MIRD

Các ấn phẩm ICRP 53 [49], ICRP 80 [51], ICRP 106 [56] cung cấp các giá trị liều cho mô hình phantom chuẩn; SG-2 [53], ICRP 94 [54] đưa ra tiêu chuẩn an

toàn trong điều trị

1.2.4 Hệ thống tính liều tại Radar

Vào năm 2002, Stabin và cộng sự tại trường Đại học Vanderbilt đã sáng lập trang web Radar [122] Trên trang web này, công thức tính liều chung đã được đưa về dạng đơn giản hơn:

Với N: Số hạt nhân phân rã trong cơ quan nguồn (tương tự A trong công thức S

chung hay U Strong ICRP và A trong công thức MIRD) S

DF: Hệ số chuyển đổi liều (tương tự giá trị S trong công thức MIRD và SEE trong công thức ICRP)

i i i T

có thể qui về công thức tính liều chung 1.1 Do đó, để đánh giá liều hấp thụ tại cơ quan nguồn thì cần phải xác định 4 yếu tố sau:

+ Dữ liệu về phân rã hạt nhân bao gồm: Tần suất yi và năng lượng Ei

+ Khối lượng cơ mô (cơ quan) mT cần tính liều

+ Hoạt độ tích lũy A S của DCPX tại các vùng nguồn

+ Tỉ lệ hấp thụ i cho các loại bức xạ Ei có năng lượng tương ứng

Trong đó yếu tố đầu tiên có thể xác định thông qua tham khảo dữ liệu phân rã phóng xạ từ trang web Health Physics Society[126], khối lượng cơ quan bia được xác định bằng máy siêu âm hoặc máy chụp cộng hưởng từ (MRI) và chụp cắt lớp (CT) Vì vậy, việc tính liều chiếu trong qui về tính hoạt độ tích luỹ tại cơ quan nguồn, và tính tỉ lệ hấp thụ riêng hoặc giá trị S dựa trên các mô hình tính

1.3 Kỹ thuật xác định hoạt độ tích luỹ

Do hoạt độ tích lũy được tính theo công thức (1.4) nên hoạt độ tích lũy được xác định thông qua xác định hoạt độ theo thời gian A(t) Ta phải đo hoạt độ phóng

xạ tại từng thời điểm, sử dụng kết quả đo để dự đoán hàm số hoạt độ theo thời

gian hoặc sử dụng các chương trình tính hoạt độ tích luỹ Để xác định hoạt độ tích luỹ tiến hành các bước: lập kế hoạch đo hoạt độ (bao gồm thời gian đo, phương pháp đo và kỹ thuật đo); sau đó, tiến hành đo và xử lý dữ liệu

Để chọn thời điểm đo phù hợp, khi đo đạc hoạt độ cần tham khảo thời gian bán rã hiệu dụng hoặc thời gian lưu trú của DCPX Việc lựa chọn phương pháp và

kỹ thuật đo hoạt độ phụ thuộc vào nhiều yếu tố sau: mục đích đo cho toàn thân hay cơ quan riêng biệt hoặc lấy mẫu, năng lượng của các tia phát ra từ DCPX, trang thiết bị đo hoạt độ của cơ sở YHHN, vị trí tập trung của DCPX và độ chính xác của các kỹ thuật đo hoạt độ

Trong phần này giới thiệu các thiết bị được dùng để đo hoạt độ và một số phương pháp tính hoạt độ tích luỹ

1.3.1 Các thiết bị đo hoạt độ

Việc đo hoạt độ bên trong cơ thể được phát triển từng bước từ những máy đo hoạt độ không ghi hình cho đến những máy móc hiện đại không những cho biết hoạt độ trong vùng nguồn mà còn bao gồm cả hình ảnh phân bố của vùng nguồn Các máy đo không ghi hình như: Buồng ion hóa [4], ống đếm Geiger - Muller (GM), Detector nhấp nháy NaI (Tl) [4], máy đếm phóng xạ toàn thân [4] Các kỹ thuật ghi hình định lượng: Máy ghi hình nhấp nháy [4], máy chụp hình nhấp nháy Gama Camera [107], máy chụp hình cắt lớp phát xạ đơn photon SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) [5], máy chụp hình cắt lớp phát xạ positron PET (Positron Emission Tomography) [5], kỹ thuật tự chụp phóng xạ ARG (Autoradiography) [37]

Buồng ion hóa: Buồng ion hoá thường được sử dụng đo hoạt độ tia X hoặc tia

gamma

Ống đếm GM: được sử dụng đo mẫu máu, các mẫu phóng xạ ngoài phát tia

bêta và gamma

Detector nhấp nháy NaI(Tl): được sử dụng đo mẫu ngoài phát phóng xạ

gamma

Máy đếm phóng xạ toàn thân: máy gồm một bộ phận phát hiện với tinh thể

NaI (Tl) lớn hay nhiều tinh thể nhỏ, được bố trí sao cho nhìn toàn bộ cơ thể với phông phóng xạ thấp [4] Nếu đo bằng detector có bao định hướng, để bệnh nhân đứng hoặc ngồi ở khoảng cách thích hợp; đứng ở khoảng cách từ 3m đến 6m [16], ngồi từ 2m đến 4m [16] hoặc từ 3m đến 7m [92]

Ghi hình nhấp nháy: phương pháp ghi hình giúp xác định sự phân bố của chất

phóng xạ trong cơ quan nguồn khi DCPX phải tập trung hơn các hẳn các cơ quan khác [4]

Gamma Camera: ghi hình phẳng bằng có độ chính xác khi DCPX phân bố

trong một vùng hoặc những vùng phân biệt, không chồng lên nhau [21], [82], [108]

SPECT: máy ghi hình khá tốt với những vùng hoặc cơ quan nguồn chồng lên

nhau Các kết quả ghi hình do SPECT hoặc SPECT kết hợp CT được dùng để đánh giá hoạt độ trong các phép tính liều ở mức cơ quan và ở mức voxel với độ phân giải khoảng 5-10 mm [21], [108]

PET: máy PET được dùng để ghi hình cho những nguồn phát ra positon

Phương pháp được sử dụng đo cho cùng một đồng vị nguyên tố hóa học có cùng số proton để đánh giá sự phân bố của dược chất phóng xạ Để theo dõi sinh động học của I-131 (phát tia bêta, tia gamma) có thể sử dụng đồng vị I - 124 (phát positon) [63] Các kết quả ghi hình do PET hoặc PET kết hợp CT được dùng để đánh giá hoạt độ trong các phép tính liều ở mức cơ quan và ở mức voxel

Phóng xạ tự chụp: xác định hoạt độ ở mức nhóm tế bào, tế bào và dưới mức

tế bào, với kích cỡ nhỏ (cỡ vài micromét) [37] Hiện nay, việc định lượng hoạt độ tại kích cỡ vài micromét bằng hình ảnh không thực hiện được Thông tin về sự phân

bố hoạt trong nhóm tế bào, trong tế bào và dưới mức tế bào có thể được xác định bằng máy tự chụp phóng xạ sử dụng phim hoặc tấm Photpho [21]

1.3.2 Các phương pháp tính hoạt độ tích lũy

Hoạt độ tích lũy được xác định thông qua xác định thông qua tích phân hàm hoạt độ theo thời gian A(t) Dữ liệu về hoạt độ được có thể được biểu diễn bằng đồ thị hoặc làm khớp theo hàm hoạt độ theo thời gian: hàm đơn mũ, theo hàm tuyến tính và hàm e mũ Hoạt độ tích luỹ được xác định bằng công thức toán học: lấy tích phân các hàm số hoạt độ theo thời gian, tính theo diện tích hình thang hoặc được xác định thông qua các gói phần mềm, các mô hình buồng [92]

Với: w là chiều ngang và y là chiều cao của hình thang

+ Phương pháp làm khớp theo hàm tuyến tính và hàm e mũ [114]:

Quá trình DCPX hấp thụ tại cơ quan nguồn biễu diễn hàm hoạt độ theo thời gian là hàm bậc nhất theo thời gian t Quá trình đào thải DCPX tại cơ quan nguồn bằng hai con đường bán rã vật lý và đào thải sinh học được mô tả bằng một hàm e

mũ theo thời gian t:

max max

max

,( )

Am là hoạt độ cực đại của tại vùng nguồn

Tmax là thời gian DCPX hấp thụ cực đại

2

e t T m

+ Mô hình buồng và các chương trình tính hoạt độ tích luỹ:

Mô hình buồng mô tả động học của DCPX trong các buồng quan tâm Mô hình buồng được mô tả bằng các phương trình toán học khác nhau, các phương trình này

mô tả sự thay đổi lượng DCPX trong mỗi buồng riêng biệt Các buồng liên kết với nhau bằng hệ số tốc độ chuyển đổi DCPX giữa các buồng [82]

Chương trình tính hoạt độ tích luỹ có thể là chương trình riêng biệt với các công

cụ tính liều hoặc được tích hợp trong công cụ tính liều (sẽ đề cập đến ở mục 1.6) Ở mục này chỉ đề cập đến các chương trình tính hoạt độ tích luỹ độc lập với công cụ tính liều như các mô hình buồng COMKAT [77], SAAMII [124], Stella [129] hoặc chương trình PRDIVA [117]

COMKAT: thực hiện mô phỏng động học giữa các buồng, cho phép người sử

dụng dự đoán các dữ liệu với các thông số các giá trị tham số cụ thể Ngoài ra, COMKAT còn có thể được sử dụng để ước lượng giá trị cho các tham số phù hợp với dữ liệu thực nghiệm COMKAT là mô hình cơ bản để phân tích dữ liệu của máy PET

Stella: mô phỏng hệ thống theo thời gian, kết quả được xuất bằng đồ thị hoặc

bằng bảng biểu

SAMII: mô phỏng và phân tích các mô hình buồng cho việc phân tích động học

của dược chất phóng xạ tại trường đại học Washington Hoạt độ tích luỹ được xác định bằng đồ thị

PRDIVA: phân tích ảnh phẳng hay phân tích ảnh SPECT/CT, PET/CT Xác

định vùng quan tâm và vẽ đường cong hoạt độ theo thời gian, cung cấp giá trị hoạt

độ tích luỹ cho mục đích ước lượng liều

Các thiết bị đo hoạt độ tiên tiến như máy SPECT hoặc PET đã góp phần cải thiện được kết quả tính liều Tuy nhiên, trang bị các máy này cho các cơ sở YHHN vẫn còn hạn chế và chi phí ghi hình bằng SPECT hoặc PET khá đắt đỏ Về các chương trình tính hoạt độ tích luỹ, phần lớn chỉ được sử dụng trong phạm vi trung tâm hoặc cơ sở đào tạo Hiện tại, các phương pháp làm khớp vẫn được sử dụng nhiều hơn

Để tính liều hấp thụ, ngoài việc xác định hoạt độ tích luỹ tại cơ quan nguồn thì cần phải xác định tỉ lệ hấp thụ và giá trị S

1.4 Kỹ thuật xác định tỉ lệ hấp thụ riêng và giá trị S

Các kỹ thuật xác định tỉ lệ hấp thụ và giá trị S đều được tính trên các mẫu hình người (còn gọi là phantom) Có 3 kỹ thuật chính để xác định hệ số hấp thụ riêng và giá trị S Đó là sử dụng các code vận chuyển Monte Carlo, sử dụng kỹ thuật tính tổng nhân liều tại một điểm (convolution point-dose kernels) và sử dụng giá trị S voxel

1.4.1 Kỹ thuật vận chuyển Monte Carlo [26]

Sau khi định nghĩa hạt ban đầu về loại hạt và năng lượng của hạt, chương trình Monte Carlo sẽ xác định quãng đường tự do trung bình cho hạt Quãng đường tự do trung bình được mô phỏng một cách ngẫu nhiên dựa trên xác suất tương tác của hạt

có năng lượng nói trên với môi trường Việc mô phỏng vận chuyển cho hạt sẽ tiếp tục ở vị trí mới này Quá trình mô phỏng sẽ kết thúc khi tất cả các hạt thứ cấp bị mất hết năng lượng trong các quá trình tương tác, hoặc hạt rời khỏi vùng quan tâm Việc

mô phỏng được lặp lại với số lịch sử được giới hạn trước

Hiện nay, các code Monte Carlo dùng để tính vận chuyển của bức xạ trong môi trường vật chất như: code MCNP, code EGS, code GEANT4, code PEREGRINE, code CELLDOSE [107]

1.4.1.1 Code EGS

EGS viết tắt của Electron Gamma Shower Code EGS phát triển tại trung tâm máy gia tốc tuyến tính Stanford SLAC (Stanford Linear Accelerator Center), code EGS1 ra đời từ năm 1974 [28] EGS được sử dụng vận chuyển cho electron và photon trong môi trường nhiều vật chất Các code EGS đã được xem là code vàng trong YHHN bởi vì ưu thế thời gian vận hành so với các code khác [140] Các phiên bản của EGS như: EGS2 (1974), EGS3 (1978), EGS4 (1985), EGS4/PRESTA (1987), EGSnrc (2000) [130] Code EGS được sử dụng đánh giá liều chiếu trong trong nhiều trường hợp, phổ biến nhất là các phiên bản như: EGS4 [30], EGSnrc [74]

1.4.1 2 Code MCNP

MCNP viết tắt của Monte Carlo N–Particle Code được phát triển bởi Phòng thí nghiệm Quốc gia Los Alamos (Los Alamos National Laboratory) trong dự án Manhattan trong những năm 1940 [28] Code được ứng dụng phương pháp Monte Carlo để mô phỏng vận chuyển của neutron, photon, electron hay các cặp neutron/photon, photon/electron trong môi trường nhiều vật chất Các phiên bản của MCNP như: MCNP1 (1977), MCNP2 (1983), MCNP3 (1986), MCNP4 (1990) [130], MCNP4B (1997) [28], MCNPX (1999) [134], MCNP4C (2000), MCNP5 (2003) [133], MCNP X2.5 (2005), MCNP X2.6 (2008) [134] Một số phiên bản của MCNP đã được sử dụng để đánh giá liều chiếu trong: MCNP-4B [120], MCNPX2.5 [29] Code MCNP có ưu thế nằm ở công cụ xác định cấu trúc, với cấu hình phức tạp code MCNP chạy chậm hơn code EGS [118]

1.4.1.3 Code GEANT4

Code GEANT4 viết tắt của GEometry ANd Tracking 4 Code được xây dựng

và phát triển bởi sự cộng tác của trung tâm nghiên cứu hạt nhân Châu Âu CERN,

trung tâm máy gia tốc tuyến tính SLAC tại Mỹ và tổ chức nghiên cứu máy gia tốc năng lượng cao KEK tại Nhật Bản [132] Code GEANT4 được bắt đầu phát triển vào năm 1994 trong kế hoạch vận chuyển hạt trong vật lý năng lượng cao GEANT4 được sử dụng trong mục đích này bởi vì rất linh động với cấu trúc phức tạp và được sử dụng mô phỏng vận chuyển cho nhiều hạt: neutron, photon, pion,.v.v… GEANT4 là code khá mới được sử dụng trong YHHN Code linh động với cấu trúc phức tạp thậm chí với nguồn chuyển động như: hoạt động hô hấp hay hoạt động của tim Code đã được ứng dụng trong kế hoạch 4D (kế hoạch tính liều

4 chiều) cho phép tính liều với cấu trúc chuyển động và có thể tạo nên cấu trúc hình học vật lý hạt nhân Tốc độ xử lý GEANT4 chậm hơn EGS [140] Các phiên bản trước đó của GEANT4 như: GEANT1 (1975) GEANT2 (1975) GEANT3 (1981)

[139] Code GEANT4 đã được ứng dụng để tính tỉ lệ hấp thụ riêng [31], [32], [83]

1.4.1.4 Code PEREGRINE

Code được phát triển tại Phòng thí nghiệm Quốc gia Livermore Lawrence vào năm 1994 [46] Đây là code vận chuyển nhiều hạt: neutron, photon, electron, positron, các hạt ion nặng với cấu trúc hình học phức tạp Code được sử dụng cho tính liều chiếu trong trong điều trị nhắm đích phân tử MINERVA (Modality Inclusive Environment for Radiotherapeutic Variable Analysis) Trong hệ thống MINERVA, code được sử dụng vận chuyển cho photon và electron Code PEREGRINE cho phép lập kế hoạch điều trị với những phương thức khác nhau của điều trị phóng xạ kết hợp với hiệu ứng sinh học Kết quả tính của PEREGRINE lệch

so với EGS4 là 2% và với MCNP là 10% [69]

1.4.1.5 Code CELLDOSE

Code CELLDOSE xác định sự phân bố liều ở mức vi mô Năng lượng của electron ban đầu và electron thứ cấp có thể giảm năng lượng xuống đến 7,4 eV Code được sử dụng xác định liều trung bình của electron cho quả cầu nước cô lập

có với bán kính từ 0, 05 m đến 2500 m [26]

1.4.2 Kỹ thuật tính tổng nhân liều tại một điểm

Nhân liều tại một điểm (point – kernel) là một hàm cho biết liều hấp thụ trung bình tại bán kính cho trước quanh một vùng đẳng hướng trong môi trường đồng nhất, vô hạn với bức xạ đơn năng của một đồng vị phóng xạ Liều hấp thụ tại một điểm bia được tính tổng chồng chất của tất cả những nguồn điểm xung quanh điểm bia này Công thức tỉ lệ hấp thụ riêng tính trong môi trường nước vô hạn tại khoảng cách x tính từ nguồn điểm với năng lượng xác định [21], [34]:

 là hệ số hấp thụ năng lượng tuyến tính

 là mật độ của môi trường nước (hoặc mô mềm là 1g/cm3)

So với phương pháp Monte Carlo, phương pháp này thời gian tính nhanh hơn; tuy nhiên, hạn chế của phương pháp này là chỉ được áp dụng tính tỉ lệ hấp thụ trong trường hợp đồng nhất của mô

1.4.3 Kỹ thuật xác định giá trị S voxel

Kỹ thuật này cung cấp giá trị S tương ứng với mức voxel gọi là giá trị S voxel Giá trị S được xác định như là liều trung bình tới voxel bia trên một phân rã phóng

xạ trong voxel nguồn Giá trị S voxel được tính trong ấn phẩm MIRD 17 [21] Giá trị S voxel cũng chỉ được tính trong trường hợp đồng nhất của mô tương tự như kỹ thuật tính tổng nhân liều tại một điểm

Các code Monte Carlo đóng vai trò quan trọng trong việc tính tỉ lệ hấp thụ và giá trị S bởi tính chính xác của nó và tính các giá trị này trong môi trường không đồng nhất Các kỹ thuật xác định tỉ lệ hấp thụ riêng và giá trị S đều được thực hiện trên mô hình cơ thể người

1.5 Mô hình cơ thể người

Mô hình cơ thể người được phát triển cho mục đích đánh giá liều được gọi là phantom Hiện có trên 100 phantom được xây dựng bao gồm phantom toán học, phantom số và phantom vật lý ở 13 quốc gia như: Hoa Kỳ, Đức, Nhật Bản, Úc,

Anh, Canada, Ý, Áo, Hàn Quốc, Trung Quốc, Brasil, Bỉ, Thuỵ Sĩ [141]

1.5 1 Phantom toán học

Các phantom toán học được phát triển tại Phòng thí nghiệm quốc gia Oak Ridge (ORNL) Mô hình cơ thể đầu tiên được xây dựng bởi Snyder và cộng sự vào năm

1969 [105] Đây là mô hình “người chuẩn” trưởng thành lưỡng tính với các cơ quan

có dạng hình học đơn giản như hình cầu, hình êlip, hình trụ và được mô tả bằng các phương trình toán học đơn giản Phantom toán học đầu tiên này còn gọi là phantom MIRD5 Mô hình phantom châu Á cũng đã được xây dựng vào năm 1976 tại Phòng thí nghiệm quốc gia ORNL cho người nam chuẩn Nhật Bản [59] Các phantom toán học này tiếp tục được phát triển bởi Kramer và cộng sự vào năm 1982 với phantom nam Adam và phantom nữ Eva [105] Năm 1987, Cristy và Eckerman

đã được cải tiến mô hình MIRD tại ORNL tạo nên "gia đình" của các phantom cả hai giới ở các độ tuổi khác nhau gồm 6 phantom [34] Đến năm 1995, Stabin và cộng sự đã xây dựng 4 phantom bao gồm: người nữ trưởng thành và phụ nữ mang thai ở các thời kỳ 3 tháng, 6 tháng, 9 tháng dựa trên phantom người nữ trưởng thành [99] Mặc dù đã cố gắng cải tiến các mô hình phantom toán học bằng cách xây dựng

mô hình chi tiết hơn Tuy nhiên, các phantom toán học quá đơn giản, mang tính khuôn mẫu về hình dạng các cơ quan cũng như vị trí của các cơ quan Cùng với sự phát triển của chụp cộng hưởng từ (MRI), chụp cắt lớp (CT) và công nghệ tin học,

các mô hình phantom số hay phantom voxel đã ra đời mô tả gần với cơ thể người hơn

1.5 2 Phantom voxel

Các phantom voxel được tạo ra có kích thước 3 chiều và được tạo thành một số lượng lớn các voxel nên các phantom này có tên gọi là phantom voxel Các phantom voxel được xây dựng từ những hình ảnh được chụp bởi tử thi hoặc người tình nguyện Hình ảnh giải phẫu từ chụp MRI hoặc CT thường được thể hiện trong

ba chiều (3D) với kích thước voxel độ phân giải cỡ 1mm [105]

Phantom voxel đầu tiên được xây dựng bởi Gibbs và cộng sự vào năm 1984 [125] và hai năm sau đó - năm 1986 phantom voxel cũng đã được xây dựng tại GSF (National Research Centre for Environment and Health) – Đức bởi William và cộng sự với 2 phantom nữ: Baby 8 tuần tuổi và Child 7 tuổi [125] Các phantom voxel cũng lần lượt được xây dựng tại GSF như: Helga, Dona, Irene, Golem, Frank, Visible man, Laura và các phantom voxel nữ chuẩn và nam chuẩn [79], [80], [125] Phantom voxel cho người Hàn Quốc cũng được xây dựng từ sự hợp tác của các nhà khoa học Hàn Quốc với các nhà khoa học Hoa Kỳ gồm 1 phụ nữ và 4 nam giới như KORWOMAN (2001), KORMAN (2002), KTMAN-1 (2003), KTMAN-2 (2004), KPMAN (2005) [142] Các phantom voxel Nhật Bản được tạo ra bởi sự hợp tác của các nhà khoa học Nhật Bản và trung tâm GSF như Okoto, Onago, JF, JM [143] Phantom CNMAN tại viện bảo vệ bức xạ Trung Quốc (2007) [141], ADELAIDE tại trường Đại học Flinder (Australia) [141], Dimbylow với phantom Norman (1995) (Anh) [125] Zubal cùng cộng sự trường Đại học Yale (Hoa Kỳ) xây dựng phantom Zubal vào năm 1994 và được cho sử dụng miễn phí trên internet [138] Vào năm 2000, Xu và cộng sự tại Viện Bách Khoa Rensselaer RPI (Hoa Kỳ) xây dựng phantom VIP-Man Đây là phantom có độ phân giải cao với kích thước 0.33mmx0.33mmx1mm và có đến 4.7 tỉ voxel [118] Cũng tại RPI, Shi và Xu đã xây dựng các phantom voxel phụ nữ có thai 7,5 tháng [90], 3 tháng, 6 tháng, 9 tháng (năm 2004) [91], Dimbylow (Anh) kết hợp phantom toán học và phantom

voxel phụ nữ có thai vào 8 tuần, 13tuần, 26 tuần, 38 tuần (năm 2006) [125], [141] Các phantom voxel - động học (phantom 4 chiều hay phantom 4D) đã được xây dựng như: Paul Segars (Hoa Kỳ) với phantom NCAT mô phỏng quá trình hoạt động của tim [85] hay Naogaka tại Viện Thông Tin và Truyền Thông Kỹ Thuật Nhật Bản tạo ra mô hình phantom voxel với các tư thế khác nhau [125] Hình 1.1 cho ta sự so sánh phantom toán học với phantom voxel

Hình 1.1: (a), Phantom nam trưởng thành Cristy-Eckerman [109]; (b) Phantom

VIP-Man [125]; (c), phantom phụ nữ mang thai 9 tháng (Stabin-Eckerman) [144]; (d), phantom phụ nữ mang thai 9 tháng (Xu và Shi) [91]

1.5 3 Phantom vật lý

Các phantom vật lý được sử dụng để so sánh kết quả tính liều hấp thụ và đo đạc trực tiếp Phan tom BOMAB tạo ra tại Viện Bảo vệ Bức xạ Breau (Canada), bao gồm các lọ đựng chất lỏng và gel phóng xạ được sử dụng phổ biến nhất được [135] Một số phantom vật lý khác: phantom dùng đo phổi được tạo ra tại Phòng thí nghiệm Quốc gia Livermore Lawrence [131], phantom Rando được xây dựng tai Viện Ung thư Anderson [141].v.v… Hình ảnh của một số phantom vật lý (xem Hình 1.2)

Hình 1.2: (a), phantom BOMAB [137]; (b), phantom Rando [136]; (c)

phantom tại phòng thí nghiệm Quốc gia Livermore Lawrence [131]

Sự ra đời và phát triển của các phantom toán học, phantom vật lý và phantom voxel đã đáp ứng đòi hỏi của việc tính liều Sự đa dạng, phong phú của các mô hình này đã góp phần tạo nên sự đa dạng phong phú của các chương trình tính liều ở các mức độ từ khắp nơi trên thế giới

1.6 Một số chương trình tính liều hiện nay

Để tính liều rất phức tạp và mất nhiều mất thời gian: từ việc đo đạc nhiều lần để xác định hoạt độ và sử dụng kỹ thuật xác định hoạt độ tích luỹ đến việc sử dụng các

kỹ thuật tính tỉ lệ hấp thụ và giá trị S Do đó, các chương trình tính liều ra đời đã góp tính liều góp phần làm cho việc tính liều nhanh chóng hơn Các chương trình tính liều này có thể xử lý dữ liệu hình ảnh cấu trúc và phân bố hoạt độ, tính liều cho

mô hình hoặc tính liều cho bệnh nhân Cấu trúc của chương trình tính liều có thể tích hợp các phần:

+ Phân tích hình ảnh MRI hoặc CT, phân tích sinh động học của DCPX thông qua hình ảnh từ máy scanning, gama camera, máy PET hoặc SPECT

+Tính tỉ lệ hấp thụ hoặc giá trị S bằng kỹ thuật Monte Carlo hoặc kỹ thuật tính tổng nhân liều tại một điểm

Hiện nay, đang tồn tại nhiều chương trình tính liều để ước lượng liều theo mô hình cho sẵn của phan tom toán học và các chương trình tính liều liều 3 chiều dựa trên dữ liệu hình ảnh cấu trúc MR, CT kết hợp sự phân bố hoạt độ từ máy SPECT, PET Các chương trình tính liều dựa trên cấu trúc phantom toán học như: nhóm MIRDOSE và OLINDA/EXM; MABDOSE, DOSE 3D Các chương trình tính liều dựa trên phantom voxel như: chương trình MrVoxel, SCMS, hệ thống MINERVA, 3D-DR, SIMIND, OEDIPE, code CELLDOSE, RMDP, RTDS, Dose FFT, 3D-DFT, Voxeldoes, 3D – ID

1.6.1 Các chương trình tính liều sử dụng phantom toán học

MIRDOSE, OLINDA/EXM: MIRDOSE1 ra đời vào những năm của thập

niên 1980 với sự xây dựng và phát triển của Stabin và cộng sự tại trường Đại học Vanderbilt [78] Chương trình tính liều này được nâng cấp dần lên: MIRDOSE2 (1987) [78], MIRDOSE3 (1994) [100] và OLINDA/EXM (2004) [104] Trong 20 năm qua, hơn 1400 bản MIRDOSE3 đã được sao chép từ Trung tâm Thông tin Liều chiếu Trong RIDIC (Radiation Internal Dose Information Center) [78] Các kết quả tính từ OLINDA/EXM lệch với MIRDOSE3 từ 1% đến 2% [104] Đặc biệt, chương trình OLINDA/EXM cung cấp sẵn giá trị chuyển đổi liều DF hay giá trị S và tính liều cho 10 phan tom và 5 mô hình cơ quan riêng biệt của 816 đồng vị phóng xạ [111] Chương trình tính liều OLINDA/EXM đã được FDA cho lưu hành rộng rãi [112] và thương mại hoá trên trang web Radar

MABDOSE: so với các công cụ tính liều MIRDOSE, công cụ tính liều

MABDOSE (1999) còn cho phép người sử dụng đặt những khối u có dạng hình cầu trong mô hình hình giải phẫu Cristy-Eckerman cho tổng cộng 12 cấu trúc cơ thể cả

2 giới (người trưởng thành và trẻ em ở các độ tuổi) Người sử dụng nhập các dữ liệu

về hoạt độ theo thời gian của khối u, chương trình sẽ chạy trực tiếp trên code Monte Carlo cho photon, kết hợp với dữ liệu sinh động học của khối u đưa vào để tính liều của khối u và liều đến các cơ quan [57] So sánh kết quả của tính MABDOSE với MIRDOSE3 cho thấy sai khác không quá 8% [588]

DOSE 3D: chương trình này cải tiến hơn MABDOSE không những cho phép

người sử dụng thêm vào những quả cầu vào trong mô hình phantom người trưởng thành Cristy- Eckerman để mô phỏng khối u mà còn có thể thay đổi hình dạng của một cơ quan hay nhiều cơ quan và tính giá trị S riêng cho từng cơ quan DOSE-3D

mô phỏng cho photon và một số trường hợp cho electron Kết quả tính liều hấp thụ cho thấy sự chênh lệch giữa MIRDOSE3 và DOSE3D chỉ dưới 20 % [30]

1.6.2 Các chương trình tính liều sử dụng phantom voxel

Chương trình tính liều dựa trên phantom voxel bao gồm 2 nhóm: chương trình

sử dụng code Monte Carlo vận chuyển bức xạ: chương trình MrVoxel, SCMS, hệ thống MINERVA, 3D-DR, SIMIND, OEDIPE, code CELLDOSE và các chương trình đánh giá liều dựa trên kỹ thuật tính tổng nhân liều tại một điểm: chương trình

RMDP, RTDS, Dose FFT, 3D-DFT, Voxeldoes, 3D – ID

1.6.2.1 Chương trình tính liều sử dụng Code vận chuyển Monte Carlo

MrVoxel: Giúp mô hình chính xác hình học vùng nguồn và vùng bia Chương

trình phân tích hình ảnh và tổng hợp hình ảnh cho mục đích tính liều Dữ liệu cho chọn lựa hình ảnh và hệ thống tọa độ xác định mỗi điểm ảnh với vị trí riêng trong không gian Các thông tin đưa vào được liên kết với ảnh tạo nên thông tin nguồn dữ liệu Chương trình này sẽ tạo ra các phantom voxel dựa trên các ảnh phẳng hoặc ảnh 3 chiều thu từ máy SPECT/CT và PET/CT [74] MrVoxel có công cụ để xử lý hình ảnh như: sửa đổi, di chuyển, xóa, lưu trữ, lấy ra, sao chép và dán từ một hình ảnh vào hình ảnh khác

SCMS: Phân tích cho ba chiều dựa trên hình ảnh bệnh nhân trong điều trị

phóng xạ SCMS lấy dữ liệu cấu trúc cơ thể từ phantom Zubal và dữ liệu về sự phân

bố hoạt cung cấp bởi ảnh SPECT/CT hoặc PET/CT Code MCNP - 4B được sử dụng vận chuyển cho photon và electron [43], [102],[119], [120] Hiển thị phân bố liều trên hình ảnh ( xem Hình 1.3)

Hình 1.3: Liều phân bố từ electron có năng lượng 0,935MeV trong thận Đơn

vị liều là mGy/MBq.s [120]

MINERVA: Tính liều cho bệnh nhân trong điều trị nhắm đích phân tử sử dụng

code PEREGRINE MINERVA có môi trường linh động cho việc điều trị bức xạ với việc kết hợp DCPX với hệ số sinh học bức xạ Ước lượng liều cho bệnh nhân

cụ thể bằng cách sử dụng ảnh cắt lớp CT kết hợp thông tin phân bố hoạt độ từ ảnh gama camera Tỉ lệ hấp thụ tính theo MINERVA cho photon có năng lượng 100keV khi cơ quan nguồn là tuyến thượng thận đến gan sai khác so với MIRD11 dưới 23% [69] Tuy nhiên, kết quả tính liều cho các cơ quan tự hấp thụ là khá phù hợp, sai số

cao nhất ở tuyến thượng thận có kết quả là 3,6% [69]

3D-RD: Chương trình tính liều định lượng hoạt độ cũng như ước lượng liều 3

chiều chính xác cho bệnh nhân sử dụng ảnh dữ liệu SPECT hoặc PET kết hợp ảnh cấu trúc CT, code EGSnrc được áp dụng để vận chuyển bức xạ 3D-RD đánh giá liều I-131 cho bệnh nhân cụ thể trong điều trị bệnh ung thư tuyến giáp [81]

SIMIND: Áp dụng trong điều trị miễn dịch phóng xạ với I-131 dựa trên ảnh

SPECT kết hợp với CT Chương trình này sử dụng để vận chuyển bức xạ electron

và photon bằng DPM (Dose Planning Method) với code EGS4 để tính liều [35], [73]

OEDIPE: Chương trình được phát triển để thực hiện tính toán liều chiếu trong cho cá nhân trong y học hạt nhân (cho cả chẩn đoán và điều trị) và an toàn bức xạ

OEDIPE tạo ra dựa trên phantom voxel từ ảnh CT và ảnh MRI bệnh nhân và sử dụng code MCNPX 2.5 để vận chuyển bức xạ trong môi trường vật chất [29] Dữ liệu hoạt độ tích luỹ được cung cấp từ ảnh SPECT OEDIPE có thể tính toán liều hấp thụ trong mỗi cơ quan (trong một vài phút) hoặc liều lượng hấp thụ trong từng voxel trong một vài giờ hoặc lâu hơn Các kết quả tính cho 9 bệnh nhân với I-131 cho thấy giá trị S thấp hơn so với phần mềm OLINDA/EXM từ vài phần trăm đến 26,5% [36]

CELLDOSE: xác định sự phân bố liều hấp thụ của electron cho quả cầu nước

cô lập, với bán kính từ 0.05m đến 2500m Sự phân bố của DCPX trong mô, trong tế bào và dưới mức tế bào thể được xác định tự chụp phóng xạ ở kích thước micro hoặc phổ của ion hóa thứ cấp [26]

1.6.2.2 Chương trình tính liều sử dụng kỹ thuật tính tổng nhân liều tại một điểm

RMDP: Chương trình phân tích quy luật phát ra và dịch chuyển của bức xạ

trong dữ liệu ảnh SPECT của bệnh nhân RMDP tính liều bằng kỹ thuật tính tổng nhân liều một điểm cho bêta hoặc giá trị S voxel RMDP được sử dụng phân tích liều cho bệnh nhân điều trị bằng 131 I-mIBG, 131 I-Na, và 186 Re-HEDP [44]

RTDS: Chương trình bao gồm hai thành phần chính: Hệ thống cơ sở dữ liệu và

hệ thống tính toán Hệ thống dữ liệu lưu trữ các thông tin về nhân khẩu học/dữ liệu sinh học và dãy hình ảnh Hình ảnh dữ liệu bao gồm ảnh CT, ảnh MRI và ảnh y học hạt nhân (ảnh phẳng hoặc ảnh SPECT) Các module được phát triển bao gồm: chức năng để xử lý hình ảnh, định lượng hoạt độ hấp thu, mô hình của đường cong hoạt

độ thời gian và tính liều hấp thụ Người sử dụng có thể tham gia vào các module để

có kết quả tính theo ý muốn [72]

Dose FFT: Ước lượng liều hấp thụ 3 chiều cho I-131 sử dụng dữ liệu hoạt độ

từ ảnh SPECT kết hợp với kỹ thuật nhân liều tại một điểm dùng phương pháp biến

đổi Fourier trong kế hoạch điều trị miễn dịch phóng xạ Tính liều hấp thụ và so sánh với đo trực tiếp bằng phương pháp nhiệt phát quang (TLD) cho phantom Rando có

sự chênh lệch dưới 8% So với phương pháp MIRD liều hấp thụ tính bằng Dose FFT thấp hơn 14% [41]

3D-DFT: Phương pháp biến đổi Fourier rời rạc cho kỹ thuật tính tổng nhân

liều tại một điểm để ước lượng liều hấp thụ cho I-131 có gắn kháng thể ở các mô mềm Dữ liệu hoạt độ của bệnh nhân thu được từ ảnh SPECT được sử dụng để ước lượng giá trị S cho voxel [17]

Voxeldoes: Phát triển để tính toán liều hấp thụ 3 chiều cho bệnh nhân ở mức

độ voxel Hoạt độ tích luỹ được tính từ dữ liệu ảnh SPECT và tính tỉ lệ hấp thụ riêng bằng phương pháp nhân liều tại một điểm Sự khác biệt giữa các tính toán và

đo liều hấp thụ bằng TLD sai khác đến 62% [ 40]

3D-ID: Chương trình đã được phát triển từ năm 1990 [87] và đang được sử

dụng trong hầu hết thí nghiệm lâm sàng của Viện Ung thư Sloan-Kettering [105], [107], [110] 3D-ID sử dụng ảnh PET/SPECT kết hợp với ảnh CT [62] Chương trình đã được áp dụng trong điều trị bệnh NHL (Non – Hodgkin’s Lymphoma) [88]; ung thư tuyến giáp – bằng cách lập kế hoạch tính liều I-131 cho bệnh sử dụng máy PET với I-124 kết hợp thông tin cấu trúc (CT, MRI) của bệnh nhân [63], [89] Liều hấp thụ phân bố theo giản đồ thể tích DVH (Dose-Volume Histogram)

Như vậy, sự tồn tại hàng loạt các chương trình tính liều đã tạo nên sự đa dạng phong phú của việc đánh giá liều nhưng cũng cho thấy một bức tranh mà trong đó các trung tâm, các bệnh viện đang nỗ lực tiến đến tính liều cho bệnh nhân Sự tồn tại nhiều chương tính liều cũng cho thấy sự thiếu định hướng của các cơ quan chức năng trong việc đưa ra một công cụ tính liều phù hợp và cũng cho thấy sự phức tạp, khó khăn của việc tính liều trong YHHN Ngoài ra, các chương trình tính liều đang thử nghiệm, có chương trình áp dụng nhưng chỉ một vài DCPX và có chương trình tính liều có nhiều mô hình tính nhiều nhân phóng xạ nhưng lại được tính phantom toán học