BGSDH thuoc qua da va niem mac2014

Phân tích được các yếu tố dược học vận dụng trong một số CT để tăng thấm thuốc qua da và niêm mạc.. Các thông số thường được ứng dụng để đánh giá khả năng thấm thuốc qua da Q: lượng thu

Mục tiêu học tập

1 Trình bày được ảnh hưởng của các yếu tố sinh học và

dược học tới SKD của thuốc dùng qua da và niêm mạc

2 Phân tích được các yếu tố dược học vận dụng trong

một số CT để tăng thấm thuốc qua da và niêm mạc

3 Phân tích được ảnh hưởng của các yếu tố từ một số kết

quả thực nghiệm

SINH DƯỢC HỌC THUỐC DÙNG QUA

DA VÀ NIÊM MẠC

THUỐC DÙNG QUA DA

(Bôi, xức hoặc dán lên da)

 Lotion

 Thuốc mỡ, kem, gel

Cao xoa, cao dán

 Thuốc phun mù

 Hệ trị liệu qua da (TTS, TDDS)

3

CÊu tróc, nhiÖm vô, chøc n¨ng sinh lý cña da

4

Đường và cơ chế hấp thu thuốc qua da

Líp sõng SKD

Muốn tăng hấp thu thuốc qua da cần cải

thiện khả năng thấm thuốc qua lớp sừng

Chủ yếu qua

biểu bì

CÁC ĐƯỜNG THẤM THUỐC QUA DA

5

CƠ CHẾ THẤM THUỐC QUA DA

6

QUÁ TRÌNH HẤP THU THUỐC QUA DA

GPDC từ dạng

thuốc

(DC, TD, KTBC)

Thấm qua lớp biểu bì

Thấm qua các lớp tiếp theo của da

Hấp thu vào hệ mạch

Kỹ thuật bào chế

Các thông số thường được ứng dụng để

đánh giá khả năng thấm thuốc qua da

Q: lượng thuốc thấm qua màng (g, accumulative

D: Hệ số khuếch tán (cm 2 /h, diffusion coefficient)

T L : thời gian tiềm tàng (h, lag time)

RR: Tốc độ giải phóng thuốc (g/cm 2 h 1/2 , release rate)

Yếu tố dược học ảnh hưởng đến

hấp thu thuốc qua da

Dược chất ( )

r d

s C C

P dt

s

ss s s

Điều kiện sản xuất, máy móc và trang thiết bị (gia

nhiệt, thông số khuấy trộn, hút không khí  mức độ phân tán , độ ổn định của hệ

Bao bì đóng gói trực tiếp và chế độ bảo quản chế

phẩm  độ ổn định của dƣợc chất, hiệu quả điều trị

CẢI THIỆN THẤM THUỐC QUA DA

Khối lượng phân tử nhỏ, tan trong dầu và nước, hệ số phân bố D-N cân bằng…

• Tạo tiền DC cải thiện hệ số phân bố

• Các ion mang điện tích trái dấu tạo cặp thân

dầu hay tụ lại nhờ đó có thể thâm nhập qua lớp sừng

CẢI THIỆN THẤM THUỐC QUA DA

Tốc độ thấm qua da lớn nhất khi một thuốc ở hoạt động nhiệt động học lớn nhất – TH dung dịch quá bão hòa (bốc hơi DM or dùng hỗn hợp DM)

CẢI THIỆN THẤM THUỐC QUA DA

• Điểm chảy càng thấp độ tan trong DM

càng tăng

• Điểm chảy của DC thấp hơn hoặc xung

quanh nhiệt độ da làm tăng hòa tan DC

• Phức hợp với cyclodextrin tăng độ tan và

ổn định DC trong nước

• Cần NC chọn nồng độ các cyclodextrin

thích hợp

• Chứa lipid tương tự với lipid lớp sừng

• Có thể thay đổi hình dạng nên dễ thấm sâu

• Các lipid GP ra cũng là chất  thấm

• niosome, ethosome, elastic liposome

• SLP tăng thấm qua da do tăng hydrat hóa

lớp sùng (tạo lớp màng bit giữ trên da)

CẢI THIỆN THẤM THUỐC QUA DA

Biện pháp hydrat hóa lớp sừng:

• Bao màng chất dẻo;

• paraffin, dầu, sáp trong thành phần thuốc

mỡ, nhũ tương N/D chống mất nước trên da;

• Nhũ tương D/N cung cấp nước

• Azon, DMSO, các alcol…

• Các acid và terpen thể hiện khả năng tăng

thấm bằng cách làm mất trật tự hay hóa lỏng cấu trúc lipid của lớp sừng

• DMSO và các alcohol còn có thể tách các

lipid tạo thành các kênh nước trong lớp sừng làm tăng thấm

CẢI THIỆN THẤM THUỐC QUA DA

Sử dụng Chất tăng thấm

Sử dụng các chất làm bạt sừng

• Iontophresis (điện di): Sử dụng dòng điện

cường độ nhỏ (0,5 mA/cm 2 ) để đưa các phân

tử mangđiện tích qua da

• Phonophoresis: Sử dụng sóng siêu âm để cải

thiện thấm thuốc qua da nhở tăng hóa lỏng lipid

• Electroporation: sử dụng một điện trường bên

ngoài để tăng tính dẫn điện và thấm của màng bào tương Xung điện khoảng 100 – 1000 V/cm

• Microneedles

• Jet-propelled particles…

Iontophresis

Phonophoresis

Microneedles

Jet-propelled particles

Boy uses PowderJect's dermal drug delivery system, which employs a burst of gas carrier to propel drug through the skin Courtesy of PowderJect Technologies

HÖ trÞ liÖu qua da (Transdermal Therapeutic Systems – TTS Transdermal Drug Delivery Systems – TDDS)

(Multi – layer drug-in-adhesive)

• DC được khuếch tán vào cốt trơ

(matrix)

• DC được phân tán trong nền dính

(Singer-layer drug-in-adhesive)

• DC được hoà tan hay phân tán trong

các polyme thân nước (reservoir)

24

HÖ ®iÒu trÞ qua da (TTS)

25

TTS chèng say tµu, xe

HÖ trÞ liÖu qua da (Transdermal Therapeutic Systems – TTS Transdermal Drug Delivery Systems – TDDS)

Cấu tạo của TTS chứa scopolamin

GiẢI PHÓNG VÀ THẤM THUỐC TỪ TTS

27

Mét sè hÖ trÞ liÖu qua da

Nguån: Drug Delivery, 5/2006, 13

30

ẢNH HƯỞNG CỦA TÁ DƯỢC TỚI KHẢ NĂNG GIẢI PHÓNG QUA DA CỦA NICORANDIL, TTS

31

Ảnh hưởng của nhiệt độ đến khả năng thấm in vitro

một số thuốc qua da bụng chuột 7 tuần tuổi

Thuốc KL

phân

tử

HSố phân bố (logP)

Nhiệt độ ngăn cho ( o C)

Nhiệt độ

bề mặt da ( o C)

Tốc độ thấm (mg/cm 2 /h)

32

nghiªn cøu thuèc gi¶i phãng qua da

tõ dÞch chiÕt chÌ xanh (Camellia sinensis)

epicatecin giải phóng (Q) và thấm qua da sau khi dán

Ảnh hưởng của HPCD tới khả năng thấm qua da của capsaicin từ dung dịch và gel Carbopol U21 ở 37  0,5 o C

33

sử dụng cyclodextrin và dẫn chất làm

tăng độ tan và tính thấm của dc

, ,  cyclodextrin và dẫn chất: HP-  CyD

35

Ảnh hưởng của chất tăng thấm tới khả năng thấm in vitro qua da

của Shuangwu – thuốc thảo dược điều trị trấn thương phần mềm

NMP: N- methyl pyrrolydon OA: Acid oleic

PG : Propylen glycol PO: Tinh dầu bạc hà

Ảnh hưởng của chất tăng thấm tới lượng piperin thấm qua da chuột

n = 5, (1) Azon + NMP, (2) OA, (3) Azon + PO, (4) Azon + OA, (5) Azon + PG, (6) Azon, (7) PO, (8) NMP, (9) PG, (10) không có chất tăng thấm

36

ẢNH HƯỞNG CỦA MỘT SỐ TERPEN TỚI

TÍNH THẤM QUA DA CỦA FORMOTEROL

Nguån: Biol Pharm Bull., 2006, 29, 1

37

ẢNH HƯỞNG CỦA MENTHOL/ETHANOL

TỚI TÍNH THẤM QUA DA CỦA SALICYLAT

Nguån: Chem Pharm Bull., 2006, 54, 4

Ảnh hưởng của ethanol và l – menthol/ethanol tới độ tan

trong IPM và khả năng thấm qua da

của benzylamin salicylat

38

K/n thấm in vitro qua da người

39

Khả năng thấm của terpinen-4-ol qua biểu bì da người

từ các dạng bào chế khác nhau (n = 3 - 4)

40

F16: TTS gồm 15% PEG 400, 10% glycerin, 5% sorbitol, 0,8% NaCl, 23% PMM, 46,2% nước

BÀI TẬP

1 Sưu tầm một số công thức thuốc dùng qua da và phân tích việc vận dụng các yếu tố dược học để cải thiện hấp thu (SKD)

2 Phân tích được ảnh hưởng của các yếu tố tới khả năng giải phóng và hấp thu dược chất qua da trong các kết quả nghiên cứu dưới đây:

46

ẢNH HƯỞNG CỦA CHẤT LÀM TĂNG TÍNH THẤM TỚI TỐC

ĐỘ GIẢI PHÓNG QUA MÀNG CELLULOSE CỦA MELOXICAM

Int J Pharm., 343, 10/2007

TW20: tween 20, OA: Acid oleic, MT: menthol,

47

ẢNH HƯỞNG CỦA CHẤT LÀM TĂNG TÍNH THẤM TỚI

TỐC ĐỘ HẤP THU QUA DA CỦA MELOXICAM

Int J Pharm., 12, 10/2007

48

ẢNH HƯỞNG CỦA DUNG MÔI TỚI TÍNH THẤM

IN VITRO QUA DA CHUỘT CỦA PROPOFOL

Tỷ lệ dung

môi

Lượng PF thấm qua da (g)

J ss (g/h.cm 2 )

T L (h)

0% 22,64  2,20 5,10  0,25 2,4  0,4 10% PG 31,51  3,19 7,55  2,38 2,9  0,3 20% PG 83,21  16,21 18,78  3,54 2,7  0,2 30% PG 83,23  9,15 19,54  1,65 2,6  0,4 40% PG 51,70  6,04 13,95  2,00 3,3  0,4 5% IPM 65,18  1,19 15,00  0,64 2,5  0,1 10% IPM 35,37  2,31 7,95  0,45 2,3  0,2 20% IPM 45,70  1,62 10,58  0,13 2,7  0,2 30% IPM 37,42  0,47 8,30  0,30 2,3  0,2 5% MG 400 54,44  3,75 13,10  0,72 2,8  0,2

10% MG 400 36,91  3,19 9,08  1,19 2,9  0,2

20% MG 400 16,83  6,58 3,50  0,90 2,3  0,3

30% MG 400 11,56 1,58 2,42  0,40 2,2  0,2

49

ẢNH HƯỞNG CỦA MENTHOL TỚI TỐC ĐỘ HẤP

THU QUA DA CỦA QUERCETIN

Pharm Dev Technol.,12, 11/2007

Cải thiện hấp thu acid 5-aminolevulinic qua da

Cải thiện thấm ketoprofen qua màng nhân tạo

THUỐC DÙNG QUA NIÊM MẠC (Dùng qua các hốc tự nhiên của cơ thể)

CƠ CHẾ HẤP THU THUỐC QUA NIÊM MẠC

Qua tế bào

Qua khe hở liên bào

ngược

Liên kết khe hở liên bào

CÁC BIỆN PHÁP CẢI THIỆN HẤP THU

THUỐC QUA NIÊM MẠC

Thay đổi mức độ thân lipid của dược chất để tăng thấm thuốc qua hàng rào phospholipid kép của màng TB, thay đổi cơ chế hấp thu

Hạn chế tác động bất lợi của môi trường

Tăng độ ổn định của dược chất

Tăng độ tan của dược chất

Kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu thuốc

TẠO TIỀN THUỐC

SỬ DỤNG CHẤT LÀM TĂNG THẤM

giảm ɳ của niêm mạc nhày

kép → thay đổi tính phân cực màng TB,

chuyển rời phospholipid

SỬ DỤNG CHẤT LÀM TĂNG THẤM

tăng T, tốc độ hoà tan DC Bảo vệ DC không bị phân huỷ / đường TH Làm màng TB và LK khe TB trở nên lỏng lẻo hơn

Ức chế VC ngược qua P-glycoprotein

Cyclo-dextrin

bào → hoạt hóa proteinkinase C → giãn

SỬ DỤNG CHẤT LÀM TĂNG THẤM

lipid làm cho cấu trúc đó trở nên lỏng lẻo

Amin,

amid

Tăng hấp thu qua màng và khe TB do hình thành các phức hợp cặp ion

lipid kép, bẻ gãy các chuỗi acyl và LK giữa

nên lỏng lẻo hơn

A béo

và d/c

HẤP THU THUỐC TRONG KHOANG MIỆNG

(Drug Absorption Via the Oral Mucosa)

Hấp thu chủ yếu qua niêm mạc dưới lưỡi, cấu tạo bởi

một lớp mỏng, trong suốt , dược chất dễ đi qua

Hệ mạch dưới lưỡi có lưu lượng máu khá lớn Sau khi được hấp thu qua tĩnh mạch dưới lưỡi, thuốc được chuyển về tĩnh mạch cổ rồi về tim

chuyển hoá qua gan lần đầu

Dược chất hấp thu ở đây chủ yếu do lọc và khuếch tán thụ động

Không đƣợc ăn, uống, hút thuốc khi dùng thuốc

DC ion hóa mạnh ít đƣợc hấp thu

Viên đặt trong khoang má và

sublingual tablets

buccal tablets

Viên đặt dưới lưỡi Viên nang uống Thuốc mỡ (qua da)

Uống Đặt trong khoang má

Absorption characteristics of captopril and verapamil

administered buccally or sublingually in volunteers or patients

Plasma concentrations of fentanyl after administration

of a 15μg/kg dose of fentanyl via the buccal

(OTFC; n = 10), oral (n = 8) and intravenous (IV; n = 10) routes in healthy volunteers OTFC= oral transmucosal fentanyl citrat

Enhanced bioavailability of buspirone hydrochloride via cup

and core buccal tablets

Egypt): Chứa 15 mg Buspirone HCl CA10: (cup and core tablets)

Cup: HPMC K4M 25 mg Natri alginat 28 mg Ehthocel 50 mg (nút KSGP)

Core: Buspirone HCl 15 mg Natri CMC 10 mg Lactose 75 mg

Enhanced bioavailability of buspirone hydrochloride via cup

and core buccal tablets

76

gel bucal – bôi niêm mạc miệng

Biệt dƣợc Daktarin, Lab Janssen