VAI TRÒ CỦA KHÁNG NGUYÊN ĐẶC HIỆU TUYẾN TIỀN LIỆT (PSA) TRONG CHẨN ĐOÁN SỚM UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆTDo tuổi thọ con người ngày càng tăng, ung thư tuyến tiền liệt (UTTTL) trở nên một bệnh ác tính phổ biến nhất ở đàn ông các nước phát triển(3). Tại Hoa Kỳ, năm 2000, 180 ngàn trường hợp bệnh mới được chẩn đoán UTTTL(19). Nói đến UTTTL là phải nhắc đến vai trò của kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt (PSA), một serine protease thuộc họ kalllikrein, được xem như công cụ giúp phát hiện và chẩn đoán sớm UTTTL. Bài viết này tổng kết lại những tranh luận hiện nay về vai trò thật sự của PSA trong chẩn đoán sớm UTTTL
VAI TRÒ CỦA KHÁNG NGUYÊN ĐẶC HIỆU TUYẾN TIỀN LIỆT (PSA) TRONG CHẨN ĐOÁN SỚM UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT Do tuổi thọ người ngày tăng, ung thư tuyến tiền liệt (UTTTL) trở nên bệnh ác tính phổ biến đàn ông nước phát triển (3) Tại Hoa Kỳ, năm 2000, 180 ngàn trường hợp bệnh chẩn đốn UTTTL(19) Nói đến UTTTL phải nhắc đến vai trò kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt (PSA), serine protease thuộc họ kalllikrein, xem công cụ giúp phát chẩn đoán sớm UTTTL Bài viết tổng kết lại tranh luận vai trò thật PSA chẩn đoán sớm UTTTL PSA VÀ TUYẾN TIỀN LIỆT Họ kallikrein có cấu trúc phân tử gồm 15 serine protease giải mã cụm gene nhiễm sắc thể 19q3 Các gene đánh số thứ tự từ KLK1-15 sản phẩm protein tương ứng có số thứ tự hK1-15 PSA protein hK3(7) PSA sản xuất dạng preproenzyme gồm chuỗi peptide tín hiệu, lấy trình tổng hợp Sau tổng hợp xong, phân tử PSA chứa 237 amino acid chuỗi carbohydrate gắn với serine 45, có tổng trọng lượng phân tử 28430 Da(2) Trong tuyến tiền liệt, PSA tiết trực tiếp vào ống tuyến Nhiệm vụ PSA làm tan chảy “tiêu hóa” chất gây đơng tinh dịch (semenogelin fibronectin) (15) Bình thường lượng nhỏ PSA vào hệ tuần hồn Trong tuyến tiền liệt ung thư, cấu trúc mô học bị phá vỡ, khối u không nối với ống tiết tuyến tiền liệt nên PSA tiết trực tiếp vào khoảng gian bào, thẳng vào hệ tuần hoàn (26) Do tuyến tiền liệt ung thư, nồng độ huyết PSA gram mô tuyến cao gấp 30 lần so với mơ tuyến bình thường gấp 10 lần so với mô tuyến tăng sinh lành tính (25) biểu gene PSA mô tuyến ung thư thấp so với mô tuyến tăng sinh lành tính(1) PSA đo hệ tuần toàn bao gồm PSA phức hợp (cPSA) PSA tự (fPSA) fPSA tiết nhiều xuất tinh lượng nhỏ fPSA vào tuần hoàn cPSA thường gắn kết với chất ức chế protease: alpha-1-antichymotrypsin (ACT), alpha-2-macroglobulin (A2M) alpha-1protein inhibitor (API) Ở bệnh nhân UTTTL, nồng độ PSA-ACT cao nồng độ PSA tự thấp so với bệnh nhân phì đại lành tính(28,16) Nguyên nhân gây nên khác biệt chưa xác định rõ Hình – Thành phần PSA phức hợp tự do(12) Bảng – Tỷ lệ thành phần PSA huyết tương(12) Loại PSA PSA phức hợp PSA-ACT PSA-API PSA-A2M PSA tự Tỷ lệ % huyết tương 60 – 95 60 – 90 1–5 10 - 20 – 40 Giả thuyết chấp nhận nhiều UTTTL, PSA vào hệ tuần hoàn theo nhiều đường khác so với tăng sinh lành tính (27) Trong tăng sinh lành tính, để đến hệ tuần hồn, PSA phải thoát khoảng gian bào Tại PSA bị thối hóa proteolytic cleavage(26) Trong đó, mơ tuyến ung thư, PSA vào hệ tuần hồn dạng kích hoạt, gắn kết với chất ức chế protease (khơng bị thối biến) nên nồng độ PSA-ACT cao (29) Một số nghiên cứu cho phát lượng nhỏ PSA tuyến cạnh niệu đạo, nội mạc tử cung, mô tuyến vú bình thường, sữa mẹ, ung thư tuyến vú, tuyến thượng thận thận(9,8,34,36,35) Tuy nhiên lượng PSA không đáng kể nên PSA tổ chức kiểm soát thực phẩm thuốc Hoa Kỳ (FDA) công nhận chất đánh dấu sinh học phát UTTTL (12) PSA KHÔNG ĐẶC HIỆU CHO UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT Kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt (PSA) dấu ấn sinh học tảng để tầm soát, phát sớm, chẩn đoán theo dõi điều trị UTTTL (27) PSA thật đặc hiệu cho quan – tuyến tiền liệt – không đặc hiệu cho ung thư(27) Nồng độ PSA huyết thay đổi không UTTTL mà viêm, chấn thương tăng sinh lành tính tuyến tiền liệt (4,20) Bảng trình bày số tình làm tăng nồng độ PSA huyết tương Bảng 2: Các tình làm thay đổi nồng độ PSA huyết tương(12) Các yếu tố làm thay đổi PSA tăng PSA giảm PSA Thay đổi cá thể 30% 30% Ung thư tuyến tiền liệt Có thể đến 10,000 lần Phì đại tuyến tiền liệt Có thể đến 10 lần Viêm tuyến tiền liệt Có thể đến 50 lần Suy thận (giảm GFR nặng) Tăng nhẹ fPSA Thao tác niệu đạo Có thể đến 10 lần Bí tiểu Có thể đến 10 lần Phóng tinh Tăng khơng đặc hiệu Khám tuyến tiền liệt Tăng khơng đặc hiệu ngón tay Sinh thiết tuyến tiền liệt Có thể đến 50 lần Thay đổi thể tích tuyến tiền Có thể đến lần liệt Chế độ ăn người châu Có thể đến Á 25% Sau giải bí tiểu Có thể đến lần Thuốc Finasteride Có thể đến 50% Thuốc GnRH antagonist Có thể đến cắt tinh hồn 100 lần PSA TRONG CHẨN ĐOÁN SỚM UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT Một đặc điểm quan trọng ung thư tuyến tiền liệt (UTTTL) tính chất tiềm ẩn bệnh tầm sốt phát sớm UTTTL vấn đề quan trọng Các nghiên cứu tử thiết cho thấy khoảng 30% đến 60% đàn ông từ 50 – 70 tuổi có sang thương vi thể ung thư tuyến tiền liệt (10,21) Ở Bắc Mỹ châu Âu, 15 – 30% bệnh nhân có ung thư tiềm ẩn phát UTTTL lâm sàng nhờ thử nghiệm PSA máu(33,13) Tầm soát UTTTL PSA giúp bệnh nhân phát UTTTL sớm năm trước ung thư có biểu lâm sàng rõ rệt (18) Trong hai phần ba trường hợp UTTTL phát tầm soát PSA máu, khối u ung thư khu trú vỏ bao tuyến tiền liệt Trong UTTTL phát qua khám trực tràng, tỷ lệ ung thư khu trú vỏ bao tuyến tiền liệt 50 – 60%(11) Bảng 3: PSA huyết khả UTTTL sinh thiết(12) PSA huyết < 2,5 ng/mL 2,4 – 4,0 ng/mL % khả ung thư 10,0 ng/mL 25% 67% Hiện hướng dẫn điều trị hội Niệu Hoa Kỳ châu Âu dùng “giá trị ngưỡng” PSA (cut-off level) từ – 4ng/mL để định sinh thiết tuyến tiền liệt (22) Khi sinh thiết tuyến tiền liệt PSA > 4ng/mL, từ 25 – 30% đàn ơng có kết ung thư gần 75% có kết lành tính (12) Ngồi ra, bệnh nhân UTTTL, 65 – 75% trường hợp có PSA tăng; 35% trường hợp lại PSA mức “bình thường”(5) Trong số trường hợp, trị số PSA huyết bệnh nhân UTTTL khơng UTTTL có trùng lắp nhau, PSA từ – 10 ng/mL Vì trị số PSA khoảng gọi “vùng xám chẩn đoán – diagnostic gray zone” (12) Điều cần lưu ý gặp ung thư tuyến tiền liệt 15% bệnh nhân có PSA < 4ng/mL 15% số bệnh nhân có ung thư độ ác tính cao(32) Theo Thompson(31) Shariat(23) khơng có giá trị ngưỡng PSA vừa có độ nhạy độ chuyên cao để chẩn đoán UTTTL chưa có giá trị ngưỡng PSA giúp phân biệt bệnh nhân nhiều nguy UTTTL với bệnh nhân nguy Hiện Mạng phổ biến ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCCN) đề xuất giá trị ngưỡng PSA để định sinh thiết tuyến tiền liệt Hoa Kỳ 2,5 ng/mL(17) Bảng – Độ nhạy chuyên giá trị ngưỡng PSA phát UTTTL(31) Giá trị ngưỡng PSA Độ nhạy (%) (ng/mL) 1,1 83,4 2,1 52,6 3,1 32,2 4,1 20,5 6,1 4,6 8,1 1,7 10,1 0,9 Độ chuyên (%) 38,9 72,5 86,7 93,8 98,5 99,4 99,7 Để tăng độ nhạy chuyên biệt phát UTTTL PSA, nhiều tác giả (5) sử dụng thêm số biến thể PSA: Mật độ PSA (PSA density – PSAD): tỷ lệ nồng độ PSA huyết với thể tích tuyến tiền liệt tính (đo qua siêu âm trực tràng) PSAD khơng xác cách tính thể tích tuyến tiền liệt chủ quan Mật độ PSA vùng chuyển tiếp (Transition Zone PSA Density – PSA-TZ) Là tỷ lệ nồng độ PSA huyết với thể tích vùng chuyển tiếp tuyến tiền liệt tính PSA-TZ dựa nguyên tắc: vùng chuyển tiếp nơi chủ yếu sản xuất PSA trường hợp phì đại lành tính tuyến tiền liệt PSA-TZ sử dụng mức độ xác tính tốn thể tích vùng chuyển tiếp siêu âm trực tràng Tốc độ PSA (PSA velocity – PSAV) Dựa nguyên tắc tốc độ tăng PSA bệnh nhân UTTTL nhanh cao so với bệnh nhân phì đại tuyến tiền liệt Cách tính: so sánh trị số lần thử PSA thời gian năm so sánh trị số lần thử cách 12 – 18 tháng Mạng phổ biến ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCCN) đề nghị nên sinh thiết tuyến tiền liệt PSAV > 0,5 ng/mL/năm (23) Tuy nhiên giá trị ngưỡng PSAV nhiều bàn cãi(24) Bảng – Độ nhạy chuyên giá trị ngưỡng PSAV phát UTTTL (24) Giá trị ngưỡng PSAV Độ nhạy (%) Độ chuyên (%) (ng/mL/năm) > 0,25 94,6 6,9 > 0,5 65,3 33,9 > 0,75 29,3 63,4 >1 20,4 81,9 Tỷ lệ PSA tự do/PSA toàn thể (f/tPSA) Ở bệnh nhân UTTTL tỷ lệ phần trăm PSA tự giảm Theo Catalona (6) bệnh nhân PSA từ – 10 ng/mL: f/tPSA < 10% khả UTTTL 56%; f/tPSA> 25% khả UTTTL khoảng 8% PSA VÀ TẦM SOÁT UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT Hiện có nhiều quan điểm khác tầm sốt UTTTL dân số PSA Vấn đề chưa trả lời câu hỏi “liệu tầm soát đại trà UTTTL có làm giảm tỷ lệ tử vong ung thư hay không?”(5) Hội Ung thư Hoa Kỳ Hội Niệu Hoa Kỳ đề nghị đàn ông từ tuổi 50 nên khám định kỳ hàng năm để phát sớm UTTTL Nội dung khám gồm thử PSA máu khám tuyến tiền liệt ngả trực tràng Tuy nhiên Học viện Y khoa Hoa Kỳ (American College of Physician) Hội Nội khoa Hoa Kỳ khơng chấp nhận việc tầm sốt đại trà khuyến cáo nên tầm soát UTTTL theo đối tượng Một số nghiên cứu Trung Quốc Thái Lan cho thấy tần suất UTTTL phát tầm sốt ung thư ngày tăng khơng thấp so với số Âu – Mỹ(14,30) Nước ta chưa có nghiên cứu dịch tễ học trị số PSA người Việt Nam Mọi trị số PSA để định sinh thiết tuyến tiền liệt đề dựa vào số người da trắng theo tài liệu ngoại quốc Do trước định thử PSA để tầm soát phát UTTTL, thầy thuốc nên trao đổi thật kỹ với bệnh nhân ưu điểm khuyết điểm thử nghiệm PSA Trong tương lai Việt Nam cần thực nhiều nghiên cứu để đánh giá xác vai trò PSA tầm sốt phát sớm UTTTL đàn ông Việt Nam ... PSA KHÔNG ĐẶC HIỆU CHO UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT Kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt (PSA) dấu ấn sinh học tảng để tầm soát, phát sớm, chẩn đoán theo dõi điều trị UTTTL (27) PSA thật đặc hiệu cho... Phóng tinh Tăng khơng đặc hiệu Khám tuyến tiền liệt Tăng khơng đặc hiệu ngón tay Sinh thiết tuyến tiền liệt Có thể đến 50 lần Thay đổi thể tích tuyến tiền Có thể đến lần liệt Chế độ ăn người châu... tăng PSA giảm PSA Thay đổi cá thể 30% 30% Ung thư tuyến tiền liệt Có thể đến 10,000 lần Phì đại tuyến tiền liệt Có thể đến 10 lần Viêm tuyến tiền liệt Có thể đến 50 lần Suy thận (giảm GFR nặng)