NHU TUONG THUOC thanh Thanh

Theo DĐVN, nhũ tương thuốc gồm các dạng thuốc lỏng hoặc mềm để uống, tiêm, dùng ngoài; được điều chế bằng cách dùng tác dụng của các chất nhũ hóa thích hợp để trộn đều 2 chất lỏng không

KỸ THUẬT BÀO CHẾ NHŨ TƯƠNG THUỐC

TS Trần Văn Thành

ĐỊNH NGHĨA

Nhũ tương là một hệ phân tán vi dị thể gồm 2 pha lỏng không đồng tan trong đó một pha lỏng gọi là pha phân tán, được phân tán đồng nhất dưới dạng giọt mịn trong một pha lỏng khác gọi là môi trường phân tán

Theo DĐVN, nhũ tương thuốc gồm các dạng thuốc lỏng hoặc mềm để uống, tiêm, dùng ngoài; được điều chế bằng cách dùng tác dụng của các chất nhũ hóa thích hợp để trộn đều 2 chất lỏng không đồng tan được gọi một cách quy ước là Dầu và Nước

ĐỊNH NGHĨA

Nồng độ pha phân tán < 0,2%: có thể không dùng chất nhũ hóa

Nồng độ pha phân tán từ 0,2 – 2%: có thể ổn định bằng cách tăng độ nhớt

Nồng độ pha phân tán > 2% : phải dùng chất nhũ hóa thì nhũ tương mới bền

PHÂN LOẠI NHŨ TƯƠNG Theo cấu trúc kiểu nhũ tương

PHÂN LOẠI NHŨ TƯƠNG NHẬN BIẾT KIỂU NHŨ TƯƠNG

  Pha loãng

  Nhuộm màu: Sudan III, Xanh metylen

  Đo độ dẫn điện

PHÂN LOẠI NHŨ TƯƠNG

Theo nguồn gốc

Tự nhiên: sữa, lòng đỏ trứng gà

Nhân tạo

Nồng độ

Nhũ tương loãng: nồng độ pha phân tán < 2%

Nhũ tương đặc: nồng độ pha phân tán > 2%

Đa số các nhũ tương thuốc là nhũ tương đặc có nồng độ pha

phân tán 10 – 50%

PHÂN LOẠI NHŨ TƯƠNG Theo kích thước pha phân tán

PHÂN LOẠI NHŨ TƯƠNG

ƯU – NHƯỢC ĐIỂM

NHŨ TƯƠNG

  Dược chất thường đạt độ phân tán cao và đồng nhất nên

phát huy tác dụng điều trị

  Dược chất dễ được hấp thu hơn, có thể che giấu mùi vị

khó chịu và giảm kích ứng niêm mạc tiêu hóa

  Có thể chế được thuốc tiêm chứa các dược chất không tan

hoặc rất ít tan trong nước dưới dạng thuốc tiêm tĩnh mạch (nhũ tương D/N)

  Có thể phối hợp nhiều loại dược chất khác nhau

ƯU – NHƯỢC ĐIỂM

ỨNG DỤNG CỦA

NHŨ TƯƠNG

  Dược chất là dầu hoặc dược chất tan trong dầu

  Làm giảm tính nhờn và che dấu vị khó chịu của dầu (dầu

gan cá, nhũ tương dầu parafin, nhũ tương dầu thầu dầu,

…)

  Gia tăng sự hấp thu của dầu và các dược chất tan trong

dầu tại thành ruột non

ỨNG DỤNG CỦA

NHŨ TƯƠNG

  Kiểu nhũ tương dùng đường tiêm phụ thuộc vào đường cho

thuốc và mục đích trị liệu

  Kiểu D/N mọi đường tiêm

  kiểu N/D chỉ dùng tiêm bắp hoặc dưới da để cho tác dụng kéo

dài.Ví dụ, nhũ tương tiêm bắp của một số vaccin có tác dụng kéo dài làm tăng cường đáp ứng kháng thể, kéo dài thời gian miễn dịch Các chế phẩm dinh dưỡng toàn thân dùng qua đường tiêm dưới dạng nhũ

tương Các nhũ tương vô trùng được chỉ định để đưa các chất béo, carbohydrat và vitamin vào cơ thể bệnh nhân suy nhược

Cả hai loại nhũ tương N/D và D/N đều đuợc sử dụng cho các thuốc dùng

ngoài do khả năng dẫn thuốc qua da tốt (làm tăng hiệu quả trị liệu của chế phẩm)

YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG

NHŨ TƯƠNG

YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG

NHŨ TƯƠNG Chênh lệch tỷ trọng giữa 2 pha càng nhỏ, nhũ tương càng bền

Kích thước tiểu phân pha phân tán nhỏ: nhũ tương bền

Độ nhớt môi trường phân tán càng lớn, nhũ tương càng bền

Nồng độ pha phân tán càng nhỏ, nhũ tương càng bền

YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG

NHŨ TƯƠNG Chuyển động Brown: pha phân tán chuyển động theo mọi hướng làm các tiểu phân này rời xa vị trí tự nhiên trong cân bằng, chống lại khuynh hướng kết hợp lại

Ảnh hưởng của chất nhũ hóa: chất nhũ hóa vừa giúp phân tán và ổn định nhũ tương

Ảnh hưởng do thời gian phân tán và cường độ của lực gây phân tán:

Cần xác định thời gian tối ưu cho quá trình nhũ hóa

(khoảng 1 – 5 phút)

Cường độ lực gây phân tán càng lớn thì nhũ tương càng

dễ hình thành trong thời gian ngắn

YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG

NHŨ TƯƠNG Ảnh hưởng của nhiệt độ, pH và các chất điện giải:

Nhiệt độ tăng: nhũ hóa nhanh và dễ hơn Nhiệt độ quá cao hoặc quá thấp sẽ đưa đến sự ngưng tụ các tiểu phân làm giảm chất lượng của nhũ tương

Mỗi chất nhũ hóa ổn định trong một khoảng pH thích hợp, do đó cần chú ý đến pH của chế phẩm hoặc thay đổi chất nhũ hóa

Các chất điện giải nồng độ cao có thể làm tách lớp nhũ tương trong khi điều chế hay trong thời gian bảo quản

THÀNH PHẦN CỦA

NHŨ TƯƠNG

Pha dầu

Bao gồm các chất không phân cực tan trong dầu:

Các dược chất tan trong dầu: bromoform, menthol, vitamin A, D, E, K…

Các chất phụ tan trong dầu: các chất chống oxy hóa butyl hydroxy anisol (BHA), butyl hydroxytoluen (BHT), isopropyl galat,

tocoferol Các chất làm thơm như tinh dầu…

Dầu thực vật, dầu parafin, vaselin, các alcol béo, acid béo, sáp…

THÀNH PHẦN CỦA

NHŨ TƯƠNG

chất nhũ hóa

thiên nhiên:

Các hydrat carbon: gôm arabic, gôm adragant, thạch…

Gôm arabic: thường dùng trong nhũ tương kiểu D/N, tan hoàn toàn trong lượng nước gấp đôi lượng gôm

Gôm adragant: có độ nhớt thấp khoảng 50 lần độ nhớt của dung dịch gôm arabic có cùng nồng độ Thường

dùng gôm adragant làm chất ổn định phối hợp với gôm arabic trong các nhũ tương thuốc để uống

Các saponin: dùng cồn saponin như cồn bồ hòn, cồn bồ kết…đối với các nhũ tương dùng ngoài

glycolic…

Các phospholipid: điển hình là lecithin, có

nhiều trong lòng đỏ trứng, trong đỗ tương… không độc, thích hợp cho nhũ tương tiêm

Nhũ tương kiểu D/N: các chất diện hoạt dễ tan trong

nước (xà phòng natri, Tween)

Nhũ tương kiểu N/D: các chất diện hoạt dễ tan trong

dầu (xà phòng calci, Span)

Theo nguyên tắc Bancroft: chất nhũ hóa tan trong pha nào, pha đó là pha ngoại

thuốc nhỏ mắt vì các chất này hoàn toàn trơ về mặt hóa học, có thể tiệt khuẩn được và thích hợp với các niêm mạc mắt, giữ cho thuốc tiếp xúc lâu hơn với niêm mạc mắt

bị hỏng

Methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose,

carboxymethyl cellulose, natri carboxymethyl cellulose, carboxy polymethylen (carbopol)… Tính chất: tan trong nước tạo dịch keo, có pH gần trung tính, có độ nhớt tùy theo loại dẫn chất và nồng độ trong dung dịch

Để hòa tan nhanh các dẫn chất của cellulose trong

nước, cần thấm ướt với nước nóng và để trương nở trong một thời gian, sau đó mới khuấy trộn đều đến khi thu được dịch thể đồng nhất

Các hoạt chất tan trong dầu như camphor, bromoform, vitamin A, E…được hòa tan vào pha dầu phải tăng

lượng chất nhũ hóa thích hợp

Các thành phần tan trong pha nội phải hòa tan trong pha nội trước tiến hành nhũ hóa Các thành phần tan trong pha ngoại tùy ý từng trường hợp có thể phối hợp trước hay sau khi nhũ hóa

PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ

NHŨ TƯƠNG

PHƯƠNG PHÁP KEO ƯỚT

Nguyên tắc: Chất nhũ hóa được hòa tan trong lượng lớn pha ngoại, sau đó thêm từ từ pha nội vào, vừa cho vừa phân tán đến khi hết pha nội và tiếp tục phân tán cho đến khi nhũ tương đạt yêu cầu

Thiết bị gây phân tán: Là máy khuấy chân vịt, máy khuấy cánh quạt => nhũ tương thô +máy làm mịn và làm đồng nhất => nhũ tương mịn

Khi điều chế nhũ tương (D/N), đôi khi, để quá trình phân tán tốt, không được dùng tất cả nước để trộn với chất nhũ hóa Sau khi nhũ tương đã chứa dầu hình thành mới thêm lượng nước còn lại vào

PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ

NHŨ TƯƠNG

PHƯƠNG PHÁP KEO KHÔ

Nguyên tắc: Chất nhũ hóa ở dạng bột mịn được trộn với toàn bộ tướng nội, thêm một lượng tướng ngoại vừa đủ

và phân tán mạnh để tạo nhũ tương đậm đặc Thêm từ

từ tướng ngoại còn lại vào và hoàn chỉnh nhũ tương

Phương pháp này áp dụng để điều chế nhũ tương D/N trong trường hợp chất nhũ hóa thân nước là gôm

arabic, adragant, hoặc methyl cellulose

Tỷ lệ 4 dầu: 2 nước: 1 gôm là tỷ lệ để tạo nhũ tương đậm đặc Sau đó, nhũ tương được pha loãng và phân tán trong nước đến nồng độ xác định Nếu có sự phối hợp của nhiều loại dầu, lượng gôm tính được tính riêng cho từng loại và cộng lại

PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ

NHŨ TƯƠNG

PHƯƠNG PHÁP ĐẶC BIỆT

Trộn lẫn 2 pha sau khi đun nóng

Phương pháp này áp dụng trong trường hợp: trong công thức có sáp hoặc các chất cần thiết đun chảy

Nguyên tắc: Thành phần thân dầu, dầu và sáp được đun chảy thành hỗn hợp đồng nhất; thành phần tan trong nước được hòa tan và đun nóng ở nhiệt độ cao hơn một ít so với pha dầu (3 – 5 0 C) Trộn đều 2 pha và phân tán cho đến khi nguội

Để thuận tiện, nhưng không bắt buộc, pha nước được đổ vào pha dầu Phương pháp này thường dùng điều chế nhũ tương có thể đặc như các thuốc

mỡ hay kem bôi da

PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ

NHŨ TƯƠNG

PHƯƠNG PHÁP ĐẶC BIỆT

Phương pháp xà phòng hóa trực tiếp

Áp dụng khi chất nhũ hóa là xà phòng được tạo ra trực tiếp trong quá trình phân tán Xà phòng hóa tạo ra chủ yếu do các phản ứng hóa học xảy ra trên bề mặt phân cách pha do các acid béo tan trong tướng dầu và kiềm tan trong tướng nước Tùy theo bản chất của xà phòng tạo ra mà có thể thu được nhũ tương kiểu D/N hay N/D

PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ

NHŨ TƯƠNG

PHƯƠNG PHÁP ĐẶC BIỆT

Phương pháp dùng dung môi chung

Áp dụng khi dung môi vừa hòa tan tướng nội, chất nhũ hóa và tướng ngoại, không có tác dụng dược lý riêng Phương pháp này hạn chế vì khó tìm được 1 loại dung môi phổ biến đạt các yêu cầu như trên

Nguyên tắc: dung môi hòa tan tướng nội và chất

nhũ hóa thành dung dịch Cho từng ít một dung dịch vào pha ngoại và phân tán mạnh tạo ra những tiểu phân của pha nội được bao lại bởi chất nhũ hóa

PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ

NHŨ TƯƠNG

PHƯƠNG PHÁP ĐẶC BIỆT

Nhũ hóa tinh dầu vàc các chất dễ bay hơi

Tinh dầu hoặc các chất dễ bay hơi thường có độ nhớt thấp, có thể được nhũ hóa bằng cách lắc các thành phần trong lọ có nắp (phương pháp của Briggs hay phương pháp lắc chai) Briggs cho rằng lắc gián đoạn (để yên 30 giây) tốt hơn là lắc liên tục vì khi đó có đủ thời gian cho sự hấp phụ và định hướng các chất nhũ hóa trên bề mặt tiếp xúc trước khi các tiểu phân bị phân chia bởi lần lắc tiếp theo

Đ ÓNG GÓI- BẢO QUẢN

NHŨ TƯƠNG Nhũ tương thuốc tương đối khó bảo quản vì để lâu dễ

bị tách lớp, ôi khét, nấm mốc phát triển Bảo quản trong chai lọ sạch khô, nút kín để nơi mát, nhiệt độ ít thay đổi

Các chất bảo quản đƣợc sử dụng như các alcol, glycerin, nipagin và nipazol cho các nhũ tương dùng trong; benzalkonium clorid, clocresol cho các nhũ tương dùng ngoài; chất chống oxy hóa như tocoferol, BHT (butyl hydroxytoluen) để ổn định pha dầu

Bao bì của nhũ tương có thể tích lớn hơn thể tích

thuốc và trên nhãn phải ghi dòng chữ LẮC TRƯỚC KHI DÙNG

YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG

NHŨ TƯƠNG

Về cảm quan: thể chất mềm, mịn màng đồng nhất Xác định kiểu nhũ tương:

Kiểm tra sự đồng nhất về kích thước các tiểu

phân:

Theo dõi tính ổn định: Quan sát sự lắng cặn, sự nổi kem, sự kết dính hay sự phân lớp của các pha trong từng khoảng thời gian Thực hiện trong các dụng cụ hình ống có chia độ Có thể gia tốc sự

tách lớp bằng cách ly tâm hoặc sốc nhiệt