MỞ ĐẦU Loạn trương lực là một thể rối loạn vận động được đặc trưng bởi sự co cơ dai dẳng hoặc từng đợt tạo ra những cử động và/hoặc tư thế bất thường, lặp đi lặp lại. Cử động loạn trương lực tạo ra kiểu dáng đặc trưng, xoắn vặn hoặc run. Loạn trương lực thường khởi phát hoặc nặng lên bởi những vận động hữu ý và kết hợp với hoạt hoá cơ quá mức [6], [67]. Loạn trương lực cổ là thể loạn trương lực khu trú khởi phát ở người lớn thường gặp nhất với đặc điểm là tình trạng co cơ không chủ ý gây co rút hoặc xoắn vặn cổ, tạo tư thế đầu bất thường [126]. Cho đến nay, chẩn đoán loạn trương lực nói chung và loạn trương lực cổ nói riêng vẫn chủ yếu dựa vào lâm sàng và chưa có một tiêu chuẩn chẩn đoán thống nhất nào. Các phương tiện cận lâm sàng chỉ nhằm mục đích loại trừ các chẩn đoán khác có biểu hiện lâm sàng tương tự cũng như hỗ trợ cho việc xác định các nguyên nhân gây ra loạn trương lực. Trước đây, điều trị loạn trương lực cổ chủ yếu dựa vào thuốc uống, tuy nhiên các thuốc uống chỉ có hiệu quả trong những trường hợp nhẹ và mới khởi phát, khi bệnh tiến triển và nặng thì điều trị này thường kém hiệu quả và nhiều tác dụng phụ [70], [81]. Trong những trường hợp thất bại với điều trị thuốc uống, phẫu thuật cắt bỏ ngoại biên chọn lọc là phương pháp thường được ưa chọn, tuy nhiên đây là một phẫu thuật lớn và có thể để lại biến chứng vĩnh viễn [26]. Từ năm 2000, Cục quản lý dược phẩm và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã khuyến cáo sử dụng botulinum neurotoxin A trong điều trị loạn trương lực cổ. Nghiên cứu cho thấy botulinum neurotoxin có hiệu quả hơn cả các thuốc kháng cholinergic vốn được xem là thuốc uống có hiệu quả nhất trong điều trị loạn trương lực [23], [31]. Và hiện nay, botulinum neurotoxin được xem là lựa chọn đầu tiên trong điều trị LTL cổ trong các hướng dẫn của Mỹ cũng như của châu Âu [17], [120], [121]. Có tất cả 7 loại botulinum neurotoxin (A, B, C, D, E, F và G) nhưng chỉ có 2 loại A và B dùng trong điều trị. Các loại botulinum neurotoxin có những đặc tính dược lý và hiệu lực tác dụng khác nhau, liều lượng không tương đương nhau kể cả trong cùng một nhóm. Trong nhóm botulinum neurotoxin A, Abobotulinum toxin là một thuốc đã được nghiên cứu ở nhiều nước trên thế giới với nhiều loại hình nghiên cứu như nghiên cứu quan sát, can thiệp mở và cả nghiên cứu đối chứng ngẫu nhiên. Kết quả của các nghiên cứu đều cho thấy abobotulinum toxin có hiệu quả và an toàn trên bệnh nhân loạn trương lực cổ [31], [112], [137], [151]. Năm 2009, Cục quản lý dược phẩm và thực phẩm Hoa Kỳ cũng đã khuyến cáo sử dụng abobotulinum toxin trong điều trị loạn trương lực cổ. Đồng thời, cục này cũng đưa ra hộp cảnh báo về tính an toàn của việc sử dụng thuốc. Những năm gần đây, hai nghiên cứu lớn pha IV được thực hiện ở Hoa Kỳ và châu Âu cũng đã xác nhận hiệu quả và tính an toàn của abobotulinum toxin trong điều trị loạn trương lực cổ trong thực hành lâm sàng hàng ngày [94], [134]. Tại châu Á và Đông Nam Á, một số nước đã có báo cáo về kinh nghiệm điều trị abobotulinum toxin trên bệnh nhân loạn trương lực cổ và cho thấy việc sử dụng thuốc này là hiệu quả và an toàn [27], [89]. Tuy nhiên, vẫn có một tỉ lệ bệnh nhân không đáp ứng cũng như một tỉ lệ bệnh nhân dễ bị tác dụng phụ với điều trị abobotulinum toxin. Lý do vì sao có sự không đáp ứng cũng như tác dụng phụ này vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Tại Việt Nam, vài bệnh viện đã bắt đầu ứng dụng abobotulinum toxin để điều trị những bệnh nhân loạn trương lực khu trú như loạn trương lực cổ [3], [9], loạn trương lực bàn tay [2], co thắt mi mắt [1], cũng như rối loạn vận động khác [4], [10], [12]. Trong đó, hai nghiên cứu bước đầu đánh giá vai trò của abobotulinum toxin trong điều trị bệnh nhân loạn trương lực cổ cho thấy hiệu quả và tính an toàn của phương pháp điều trị này [3], [9]. Tuy nhiên, vẫn có một tỷ lệ bệnh nhân không đáp ứng hay dễ bị tác dụng phụ khi điều trị abobotulinum toxin mà lý do cho đến nay vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Hơn nữa, mong muốn phổ biến rộng rãi kỹ thuật tiêm abobotulinum toxin cho bác sĩ chuyên khoa thần kinh Việt Nam như là một phương thức điều trị có ý nghĩa trong thực hành lâm sàng thần kinh hang ngày. Từ những lý do nêu trên, tôi quyết định tiến hành nghiên cứu “Điều trị loạn trương lực cổ bằng abobotulinum toxin” với các mục tiêu sau: 1.Đánh giá hiệu quả của abobotulinum toxin trong điều trị loạn trương lực cổ. 2. Đánh giá tính an toàn của abobotulinum toxin trong điều trị loạn trương lực cổ bằng việc xác định tỉ lệ và độ nặng của các tác dụng phụ liên quan với điều trị. 3. Tìm các yếu tố liên quan đến quyết định chọn liều điều trị, hiệu quả và tác dụng phụ của điều trị loạn trương lực cổ bằng abobotulinum toxin.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH oOo TRẦN NGỌC TÀI ĐIỀU TRỊ LOẠN TRƯƠNG LỰC CỔ BẰNG ABOBOTULINUM TOXIN Chuyên ngành: Thần kinh Mã số: 62722047 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS NGUYỄN THI HÙNG TP Hồ Chí Minh – Năm 2018 MỞ ĐẦU Loạn trương lực thể rối loạn vận động đặc trưng co dai dẳng đợt tạo cử động và/hoặc tư bất thường, lặp lặp lại Cử động loạn trương lực tạo kiểu dáng đặc trưng, xoắn vặn run Loạn trương lực thường khởi phát nặng lên vận động hữu ý kết hợp với hoạt hoá mức [6], [67] Loạn trương lực cổ thể loạn trương lực khu trú khởi phát người lớn thường gặp với đặc điểm tình trạng co khơng chủ ý gây co rút xoắn vặn cổ, tạo tư đầu bất thường [126] Cho đến nay, chẩn đốn loạn trương lực nói chung loạn trương lực cổ nói riêng chủ yếu dựa vào lâm sàng chưa có tiêu chuẩn chẩn đốn thống Các phương tiện cận lâm sàng nhằm mục đích loại trừ chẩn đốn khác có biểu lâm sàng tương tự hỗ trợ cho việc xác định nguyên nhân gây loạn trương lực Trước đây, điều trị loạn trương lực cổ chủ yếu dựa vào thuốc uống, nhiên thuốc uống có hiệu trường hợp nhẹ khởi phát, bệnh tiến triển nặng điều trị thường hiệu nhiều tác dụng phụ [70], [81] Trong trường hợp thất bại với điều trị thuốc uống, phẫu thuật cắt bỏ ngoại biên chọn lọc phương pháp thường ưa chọn, nhiên phẫu thuật lớn để lại biến chứng vĩnh viễn [26] Từ năm 2000, Cục quản lý dược phẩm thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) khuyến cáo sử dụng botulinum neurotoxin A điều trị loạn trương lực cổ Nghiên cứu cho thấy botulinum neurotoxin có hiệu thuốc kháng cholinergic vốn xem thuốc uống có hiệu điều trị loạn trương lực [23], [31] Và nay, botulinum neurotoxin xem lựa chọn điều trị LTL cổ hướng dẫn Mỹ châu Âu [17], [120], [121] Có tất loại botulinum neurotoxin (A, B, C, D, E, F G) có loại A B dùng điều trị Các loại botulinum neurotoxin có đặc tính dược lý hiệu lực tác dụng khác nhau, liều lượng không tương đương kể nhóm Trong nhóm botulinum neurotoxin A, Abobotulinum toxin thuốc nghiên cứu nhiều nước giới với nhiều loại hình nghiên cứu nghiên cứu quan sát, can thiệp mở nghiên cứu đối chứng ngẫu nhiên Kết nghiên cứu cho thấy abobotulinum toxin có hiệu an toàn bệnh nhân loạn trương lực cổ [31], [112], [137], [151] Năm 2009, Cục quản lý dược phẩm thực phẩm Hoa Kỳ khuyến cáo sử dụng abobotulinum toxin điều trị loạn trương lực cổ Đồng thời, cục đưa hộp cảnh báo tính an tồn việc sử dụng thuốc Những năm gần đây, hai nghiên cứu lớn pha IV thực Hoa Kỳ châu Âu xác nhận hiệu tính an toàn abobotulinum toxin điều trị loạn trương lực cổ thực hành lâm sàng hàng ngày [94], [134] Tại châu Á Đông Nam Á, số nước có báo cáo kinh nghiệm điều trị abobotulinum toxin bệnh nhân loạn trương lực cổ cho thấy việc sử dụng thuốc hiệu an tồn [27], [89] Tuy nhiên, có tỉ lệ bệnh nhân không đáp ứng tỉ lệ bệnh nhân dễ bị tác dụng phụ với điều trị abobotulinum toxin Lý có khơng đáp ứng tác dụng phụ chưa hiểu đầy đủ Tại Việt Nam, vài bệnh viện bắt đầu ứng dụng abobotulinum toxin để điều trị bệnh nhân loạn trương lực khu trú loạn trương lực cổ [3], [9], loạn trương lực bàn tay [2], co thắt mi mắt [1], rối loạn vận động khác [4], [10], [12] Trong đó, hai nghiên cứu bước đầu đánh giá vai trò abobotulinum toxin điều trị bệnh nhân loạn trương lực cổ cho thấy hiệu tính an tồn phương pháp điều trị [3], [9] Tuy nhiên, có tỷ lệ bệnh nhân không đáp ứng hay dễ bị tác dụng phụ điều trị abobotulinum toxin mà lý chưa hiểu đầy đủ Hơn nữa, mong muốn phổ biến rộng rãi kỹ thuật tiêm abobotulinum toxin cho bác sĩ chuyên khoa thần kinh Việt Nam phương thức điều trị có ý nghĩa thực hành lâm sàng thần kinh hang ngày Từ lý nêu trên, định tiến hành nghiên cứu “Điều trị loạn trương lực cổ abobotulinum toxin” với mục tiêu sau: Đánh giá hiệu abobotulinum toxin điều trị loạn trương lực cổ Đánh giá tính an tồn abobotulinum toxin điều trị loạn trương lực cổ việc xác định tỉ lệ độ nặng tác dụng phụ liên quan với điều trị Tìm yếu tố liên quan đến định chọn liều điều trị, hiệu tác dụng phụ điều trị loạn trương lực cổ abobotulinum toxin Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 TỔNG QUAN VỀ LOẠN TRƯƠNG LỰC Loạn trương lực (LTL) có tỉ lệ mắc ước tính khoảng 50/100.000 dân với LTL nguyên phát khởi phát sớm 30 – 7320/100.000 dân với LTL nguyên phát khởi phát muộn Tỉ lệ mắc ước tính khoảng 2/10 dân/ năm với LTL khởi phát sớm 24/10 dân/năm với LTL khởi phát muộn [53] LTL thường phân loại dựa theo tuổi khởi phát gồm tuổi nhũ nhi (≤ tuổi), thiếu nhi (3 – 12 tuổi), - thiếu niên (13 – 20 tuổi), thành niên (21 – 40 tuổi), trung niên (> 40 tuổi) LTL phân loại dựa theo vùng thể ảnh hưởng gồm LTL khu trú (ảnh hưởng vùng thể), LTL theo đoạn (ảnh hưởng ≥ vùng thể kế cận nhau), LTL nhiều ổ (ảnh hưởng ≥ vùng thể không kế cận nhau), LTL nửa thân (ảnh hưởng tay chân bên), LTL toàn thể (ảnh hưởng trục thân ≥ vùng thể khác) Nhìn chung, có thống phân loại đề nghị trước dựa vào tuổi phân bố theo vùng thể hữu dụng thực hành lâm sàng Ngồi có phân loại theo kiểu diễn tiến theo thời gian, phối hợp triệu chứng rối loạn vận động khác, triệu chứng thần kinh tổng quát khác kèm [19] Nguyên nhân LTL đa dạng, có loại LTL với nguyên nhân chồng lấp nhiều nhóm, nhiều loại LTL chưa biết nguyên nhân cách đầy đủ Do đó, phân loại theo nguyên nhân thay đổi thường xuyên nguyên phân phát ngày tăng Hiện tại, theo đồng thuận Hội rối loạn vận động bệnh Parkinson quốc tế (International Parkinson – Movement disorder Society: IP-MDS), nguyên nhân LTL chia thành nhóm mắc phải, thối hóa, di truyền, vơ [19] Nhóm nguyên nhân mắc phải gồm tổn thương não chu sinh, nhiễm trùng, thuốc, độc tố, mạch máu, u, chấn thương tâm lý; Nhóm ngun nhân thối hố gồm liệt nhân tiến triển, teo nhiều hệ thống, thối hố vỏ não hạch đáy…; Nhóm ngun nhân di truyền gồm di trội nhiễm sắc thể thường, di truyền lặn nhiễm sắc thể thường, di truyền liên kết giới tính, di truyền ti thể Nhóm chưa thấy nguyên nhân (vô căn) gồm LTL đơn phát LTL có tính gia đình [19] Điều trị LTL cần lưu ý xác định nguyên nhân điều trị theo nguyên nhân, ví dụ LTL bệnh Wilson, thuốc, tổn thương cấu trúc, bất thường chuyển hoá… Một số trường hợp LTL khởi phát sớm cần xem xét điều trị thử levodopa Tuy nhiên, điều trị LTL đến chủ yếu điều trị triệu chứng bao gồm bốn nhóm điều trị thuốc, botulinum neurotoxin, phẫu thuật vật lý trị liệu Ưu tiên điều trị thuốc cho bệnh nhân LTL toàn thể, điều trị botulinum neurotoxin cho bệnh nhân LTL khu trú, phẫu thuật cho bệnh nhân LTL tàn phế không đáp ứng với phương pháp [81], [97] 1.2 TỔNG QUAN VỀ LOẠN TRƯƠNG LỰC CỔ 1.2.1 Dịch tễ học Mặc dù xem loại LTL khu trú thường gặp nhất, tỉ lệ mắc mắc LTL cổ dân số chưa đánh giá đầy đủ xác dựa nghiên cứu có Theo báo cáo Minnesota, Hoa Kỳ, tỉ lệ mắc mắc 8,9/100.000 dân 1,1/100.000 dân/năm [106] Gần hơn, nghiên cứu phân tích gộp cho thấy tỉ lệ mắc mắc 4,98/100.000 dân 1,07/100.000 dân/năm Tỉ lệ mắc LTL cổ có khác biệt châu Âu châu Á, cụ thể tỉ lệ mắc châu Âu 6,71/100.000 dân Nhật Bản 2,52/100.000 dân (p=0,0015) [127] Theo nghiên cứu lớn châu Âu, LTL cổ nguyên phát thường gặp nữ nam với tỉ lệ nữ : nam 1,4 – 1,9 : [59] Một nghiên cứu phân tích gộp cho thấy có khác biệt nam nữ với tỉ lệ mắc nữ 6,48/1000.000 dân nam 4,98/100.000 dân, tỉ lệ nữ : nam 1,3 : [127] Gần hơn, nghiên cứu phân tích gộp với nhiều nghiên cứu cho thấy tỉ lệ nữ : nam 1,7 : [54] Tuổi thường gặp 40 – 50 tuổi, trung bình 42 Mặc dù bệnh thường gặp nữ nhiều nam, tuổi khởi phát nam thường trẻ nữ với tuổi khởi phát thường gặp nam 39,2 nữ 42,9 [59] Sự khác biệt tuổi khởi phát hai giới phản ánh khác yếu tố di truyền, tiếp xúc với yếu tố môi trường, giáo dục, mức thu nhập khả tìm kiếm chăm sóc y tế [54] 1.2.2 Nguyên nhân Như khái quát trên, nguyên nhân LTL nói chung LTL cổ nói riêng đa dạng chưa biết cách đầy đủ Phân loại theo nguyên nhân chưa có thống hiểu biết nguyên nhân ngày tăng không thống việc giải thích chế sinh bệnh tương quan với kiểu hình LTL cổ biểu lâm sàng khu trú phối hợp với LTL vùng khác thể Giống LTL nói chung, LTL cổ nguyên nhân mắc phải, thối hóa, di truyền hay vơ Bởi LTL cổ thường khởi phát người lớn nên thường quan tâm đến phân loại theo nguyên nhân LTL cổ nguyên phát hay thứ phát LTL cổ nguyên phát phân thành nhóm gen (LTLdi truyền) đơn phát (LTL vơ căn) mà vài nguyên nhân biết Trái lại, yếu tố nguy thứ phát LTL cổ gồm chấn thương, chuyển hóa, nhiễm trùng bất thường thần kinh Trong phân biệt nguyên phát thứ phát lúc đơn giản, LTL nguyên phát trường hợp khơng tìm thấy ngun nhân LTL từ bệnh sử (kể yếu tố dịch tể phả hệ), khám lâm sàng cận lâm sàng, kể hình ảnh học LTL cổ ngun phát xác định thêm việc loại trừ tiền sử bệnh thần kinh và/hoặc tiếp xúc với thuốc gây bệnh thuốc ức chế thụ thể dopamine [126] Và cuối tầm sốt gen để xác định tính di truyền LTL cổ gọi nguyên phát DYT-23, DYT-24 DYT-25 ba thể LTL đơn khởi phát người lớn phát gần Chúng LTL khu trú cổ LTL đoạn ưu cổ DYT-23 đột biến exon gen CIZ1 (Cip1-interacting zinc finger protein 1), kiểu đột biến điểm (c.790A>G, p.S264G) Đột biến c.790A>G gây kiểu CIZ1 đứt đoạn; Đột biến p.S264G làm thay đổi vị trí nhân CIZ1 Đột biến CIZ1 gây LTL cổ nguyên phát khởi phát người lớn thơng qua thúc đẩy phát triển bất thường tâm thần kinh người lớn [153] DYT-24 đột biến gen ANO3 (anocta- 3) tìm thấy bệnh nhân LTL đầu cổ khởi phát người lớn Đây thể LTL đầu - cổ di truyền trội nhiễm sắc thể thường Tầm soát di truyền xác định đột biến riêng biệt gen ANO3 [38] DYT-25 (hay DYT-GNAL) đột biến gen GNAL (guanine nucleotidebinding protein [G protein], alpha activating activity polypeptide, olfactory type) gặp bệnh nhân LTL đầu cổ khởi phát người lớn Tuổi thường gặp thập niên 40 (dao động từ 7-54 tuổi) Trong 39 gia đình bệnh nhân LTL toàn thể nguyên phát, nhà nghiên cứu phát đột biến gen GNAL [68] Điều đáng lưu ý GNAL nằm ổ gen DYT7, dường khơng bị đột biến gia đình DYT7 tồn ổ gen DYT7 bị nghi ngờ [150] 1.2.2.1 Mối liên hệ Loạn trương lực cổ với chấn thương Một số nhỏ trường hợp LTL cổ liên quan với chấn thương đầu, cổ vai Các liệu gợi ý thời gian biểu sau chấn thương yếu tố xác định biểu lâm sàng Bệnh nhân biểu LTL cổ muộn sau chấn thương (3 tháng đến năm) có biểu lâm sàng khó phân biệt với LTL cổ nguyên phát Trong khởi phát sớm sau chấn thương (trong vòng tuần) có biểu lâm sàng đặc trưng giảm cử động cổ, nâng vai ưu thế, tư dai dẳng, vắng cử động không chủ ý mẹo cảm giác, đáp ứng với botulinum neurotoxin [122] 1.2.2.2 Loạn trương lực liên quan với thuốc (loạn trương lực muộn) LTL muộn nhiều hội chứng ngoại tháp khác thuốc ức chế hoạt tính dopamine hệ thần kinh trung ương gây Chúng ảnh hưởng lên vùng thể, nhiên đầu cổ thường gặp Khởi bệnh thường âm thầm với 2/3 trường hợp khởi phát mặt, cổ hai Ba phần tư trường hợp diễn tiến khu trú khoanh đoạn, tiến triển LTL tồn thể gặp Tỉ lệ mắc nam cao nữ Các thuốc chống loạn thần ức chế thụ thể dopamine hệ thần kinh trung ương gây LTL muộn Các thuốc khác gây LTL muộn thuốc chống nôn, procloperazin, metoclopramide, thuốc chống trầm cảm amoxapine Ức chế thụ thể dopamine D2 (phân nhóm ức chế adenylyl cyclase thụ thể dopamine nhân đuôi, bèo sẫm cầu nhạt) chịu trách nhiệm cho LTL muộn [122] 1.2.3 Sinh lý bệnh Cho đến nay, cở sở sinh lý bệnh LTL chưa biết cách rõ ràng Các nghiên cứu điện kim dẫn truyền thần kinh cho thấy sợi thần kinh vận động ngoại biên chức bó vỏ gai đường kính lớn bình thường Trên nghiên cứu điện đa kênh cho thấy có kết hợp hoạt động điện với đồng co đối vận lâm sàng [25] Bất thường điện đa kênh sở cho việc điều trị botulinum neurotoxin LTL [152] Một số vấn đề chung vể sinh lý bệnh LTL biết từ nghiên cứu có Thứ nhất, liên quan với LTL mắc phải, người ta xác định rõ ràng có nhiều vùng não bị bệnh gây LTL hạch nền, đồi thị, thân não, thùy đỉnh tiểu não Thứ hai, thiếu thối hóa thần kinh rõ ràng bệnh nhân LTL gọi nguyên phát, chúng xếp vào loại rối loạn thần kinh chức bắt nguồn từ bất thường vi kết nối thần kinh, tính mềm dẽo (plasticity) và/hoặc điều hòa synap Điều xảy số trường hợp LTL mắc phải (ví dụ LTL triệu chứng xảy sau thời gian dài bị chấn thương não) gợi ý thay đổi chức thứ phát Và thứ ba, LTL nguyên phát mắc phải thường có đặc điểm lâm sàng sinh lý tương tự, sinh bệnh học liên quan đến chế khác [32] Do đó, sinh bệnh học LTL cần nghiên cứu thêm để giúp chẩn đốn, điều trị phòng ngừa bệnh tốt Đối với LTL cổ, nhiều giả thuyết đưa nhằm giải thích sinh lý bệnh LTL cổ bao gồm thay đổi hoạt tính tế bào thần kinh dopamine LTL, bất thường liên quan hệ thống vận động, tổn thương cấu trúc hệ thần kinh LTL cổ, hoạt tính tế bào thần kinh vỏ não vỏ vòng ức chế vỏ não vận động, bất thường hệ thống cảm giác, bất thường tích hợp vận động cảm giác [122] Nghiên cứu bệnh học thần kinh giúp tìm chứng liên quan đến vùng não có liên quan với LTL Ví dụ tổn thương choán chỗ hố sau tổn thương tủy sống gây LTL cổ [102] Nghiên cứu hai cấu trúc mô học cho thấy bất thường tiểu não bệnh nhân LTL cổ Hơn nữa, thương tổn nhân sâu tiểu não, kích thích tiểu não lấy bỏ khối u hố sau giúp cải thiện LTL số bệnh nhân Tuy nhiên chứng bệnh học thần kinh nhỏ nên chưa đủ để kết luận [90] Nghiên cứu hình ảnh học PET cho thấy thay đổi hoạt động chuyển hóa hạch (thường tăng nhân bèo) nhiều thể LTL bao gồm LTL cổ [149] Có nhiều báo cáo liên quan đến LTL cổ tổn thương vỏ não thùy đính Trên nghiên cứu PET dòng máu, vùng vỏ não thường liên quan nhiều vỏ não cảm giác vận động nguyên phát, vùng lập trình vận động thùy trán, thấy vùng thùy đính sau thùy thái dương Xử lý cảm giác bất thường ghi nhận LTL khu trú, co thắt mi mắt LTL cổ [102] Một số y văn đề cập vai trò nhân kẽ Cajal (interstitial nucleus of Cajal) đích cho LTL cổ [122] Nhân kẽ Cajal đề nghị trung tâm kiểm sốt tư đầu cổ khơng đích cho LTL khác [102] Ngồi ra, tổn thương ảnh hưởng thuốc lên thân não (ví dụ: nhân kẽ Cajal, nhân cuống cầu, nhân đỏ nhận xung động từ hạch tiểu não) tạo cử động LTL [149] Cũng có vài báo cáo liên quan đến sang thương tủy sống cổ gây LTL cổ với nhiều tư khác vẹo cổ xoay, gập, ngửa… [88] Hầu hết LTL cổ Phụ lục D: THANG ĐIỂM ĐÁNH GIÁ ẢNH HƯỞNG CỦA LOẠN TRƯƠNG LỰC CỔ CDIP-58 (The Cervical Dystonia Impact Profile) Những bệnh nhân bị loạn trương lực cổ bạn gặp nhiều vấn đề khó khăn Những câu hỏi sau hỏi bạn khó khăn mà bạn gặp phải suốt tuần qua Suốt tuần qua, mức độ mức độ sau mà bạn chịu đựng? (trả lời câu hỏi khoanh tròn số mà bạn chọn) STT Câu hỏi Khơng Có Có Có Có có tí vừa nhiều nhiều 5 Những cử động khơng kiểm sốt cổ có gây khó khăn cho việc nhìn thẳng bạn khơng? Cổ bạn có xoắn vặn khơng? Khơng thể kiểm sốt đầu bạn? Cổ có căng khơng? 5 Cổ có kéo dãn không? Cổ có cứng khơng? Vai có co rút khơng? Vai có đau khơng? Cổ vai có mỏi khơng? 5 10 11 Có cảm giác xiết chặt cổ khơng? Có cảm giác xiết chặt vai khơng? Suốt tuần qua, tình trạng loạn trương lực cổ có gây giới hạn hoạt động hàng ngày thông thường bạn không? STT Câu hỏi Làm hạn chế công việc làm bạn không? Làm hạn chế mang vật nặng không? Làm hạn chế mang vật nhẹ? Làm hạn chế việc vặt nặng nhà? Làm hạn chế việc vặt nhẹ nhà? Khơng có Có Có Có Có tí vừa nhiều nhiều 5 5 Hạn chế việc lau nhà? Hạn chế việc nấu ăn? 5 Gây mệt tập thể dục vừa? Gây mệt tập thể dục nhẹ? Suốt tuần qua, tình trạng loạn trương lực gây khó khăn cho việc bạn nào? STT Câu hỏi Khơng có Có Có Có Có tí vừa nhiều nhiều 5 Hạn chế bộ? Hạn chế lên xuống cầu thang? Hạn chế xa? Đi cần phải gắng sức? 5 Đi chậm? Đi khó khăn? Phải tập trung lúc đi? 5 Cảm thấy khơng an tồn lên xuống cầu thang? Bước không đều? Suốt tuần qua, tình trạng loạn trương lực ảnh hưởng giấc ngủ bạn nào? STT Câu hỏi Khó vào giấc ngủ? Khơng có tí Có Có Có Có vừa nhiều nhiều Không yên giấc? Dễ thức giấc? Ngủ không đủ? 5 Suốt tuần qua, tình trạng loạn trương lực gây giới hạn hoạt động xã hội bạn nào? STT Câu hỏi Gây giới hạn sở thích hoạt động xã hội? Gây giới hạn việc gặp gỡ bạn bè? Khơng có Có Có Có Có tí vừa nhiều nhiều 5 Suốt tuần qua, tình trạng loạn trương lực gây cho bạn nào? STT Câu hỏi Khơng có Có Có Có Có tí vừa nhiều nhiều Giận dữ? Bị quấy rầy? Kích thích? Bực mình? 5 Buồn? Nản chí? Căng thẳng? Thiếu kiên nhẫn? Bối rối? 10 Lo lắng? 11 Lo sợ? 12 Hoảng loạn? 13 Sợ? i STT Câu hỏi Không có Có Có Có Có tí vừa nhiều nhiều 14 Trầm cảm? 15 Gục ngã? 5 5 5 16 17 18 19 20 21 Có ngượng ngùng hoạt động xã hội? Khó nói chuyện với người lạ? Ít thoải mái tình xã hội? Ngại ăn uống nơi công cộng? (quán cafe, nhà hàng) Ngại đến nơi cơng cộng? (rạp chiếu phim, nhà văn hóa) Ai nhìn chằm chằm vào bạn khơng? 22 Thiếu niềm tin? 23 Thiếu tự tin? i LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi, kết nghiên cứu trình bày luận án trung thực, khách quan chưa công bố công trình khác Tác giả luận án Trần Ngọc Tài ii MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cam đoan i Mục lục ii Danh mục chữ viết tắt iv Danh mục bảng vi Danh mục hình viii Danh mục biểu đồ ix MỞ ĐẦU Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan loạn trương lực 1.2 Tổng quan loạn trương lực cổ 1.3 Botulinum neurotoxin điều trị loạn trương lực cổ 20 1.4 Các nghiên cứu liên quan đến điều trị loạn trương lực cổ abobotulinum toxin 38 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 43 2.1 Đối tượng nghiên cứu .43 2.2 Phương pháp nghiên cứu 46 2.3 Đạo đức nghiên cứu 62 Chương KẾT QUẢ 63 3.1 Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu 63 3.2 Hiệu điều trị abobotulinum toxin 76 3.3 Tính an tồn điều trị abobotulinum toxin 83 3.4 Các yếu tố liên quan đến điều trị abobotulinum toxin 86 Chương BÀN LUẬN 96 4.1 Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu 96 4.2 Hiệu điều trị abobotulinum toxin 103 4.3 Tính an tồn điều trị abobotulinum toxin 112 4.4 Các yếu tố liên quan đến điều trị abobotulinum toxin 116 4.5 Hạn chế nghiên cứu .124 KẾT LUẬN 125 KIẾN NGHỊ 127 DANH MỤC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN CỦA TÁC GIẢ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Phụ lục A Phiếu thu thập liệu Phụ lục B Bản đồng thuận tham gia nghiên cứu Phụ lục C Thang điểm TWSTRS Phụ lục D Thang điểm CDIP-58 Giấy phép lưu hành sản phẩm Danh sách bệnh nhân nghiên cứu DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt ANO3 BMI BoNT CDIP-58 Từ nguyên Nghĩa tiếng Việt Anocta- Gen ANO3 Body Mass index Chỉ số khối thể Botulinum neurotoxin the Cervical Dystonia Impact Profile CIZ1 Cip1-interacting zinc finger protein CT DYT FDA GNAL 10 HC Computed Tomography DYT Độc tố thần kinh botulinum Thang điểm đánh giá ảnh hưởng loạn trương lực cổ Protein CIZ1 Chụp cắt lớp vi tính Ký hiệu di truyền đơn gen loạn trương lực Food and Drug Cục quản lý dược phẩm Administration thực phẩm Hoa Kỳ Guanine nucleotide-binding Protein gắn nucleotide protein [G protein], alpha Guanine, polypeptide activating activity hoạt hóa alpha, loại khứu polypeptide, olfactory type giác Heavy chain Chuỗi nặng Chữ viết tắt 11 NTNH 12 IP-MDS Từ nguyên Nghĩa tiếng Việt Non-toxic Non- chất kết tụ không Hemagglutinin hemeglutinin, không độc International Parkinson – Hội rối loạn vận động Movement disorder Society bệnh Parkinson quốc tế 13 KTNS 14 LC Kích thích não sâu Light chain 15 LTL 16 PET 17 SNAREs Loạn trương lực Positron Emission Chụp cắt lớp phóng xạ Tomopraphy positron Soluble N-ethylmaleimide sensitive factor attachment protein receptor 18 STN 19 TENS 20 TWSTRS Chuỗi nhẹ Thụ thể protein gắn yếu tố nhạy cảm N-ethylmaleimide hòa tan Sub-thalamus nucleus Nhân đồi Transcutaneous electrical Kích thích điện thần kinh nerve stimulation qua da Toronto Western Spasmodic Thang điểm đánh giá vẹo Torticollis Rating Scale cổ co thắt Tây Toronto DANH MỤC BẢNG Trang Bảng 1.1: Các chế phẩm BoNT thị trường 34 Bảng 1.2: Liều khuyến cáo cho loạn trương lực cổ 35 Bảng 2.1: Các biến nghiên cứu 46 Bảng 2.2: Các liên quan vùng giải phẫu đề nghị tiêm LTL cổ xoay .54 Bảng 2.3: Các liên quan vùng giải phẫu đề nghị tiêm LTL cổ nghiêng 54 Bảng 2.4: Các liên quan vùng giải phẫu đề nghị tiêm LTL cổ gập .55 Bảng 2.5: Các liên quan vùng giải phẫu thường tiêm LTL cổ ngửa 55 Bảng 2.6: Liều khuyến cáo abobotulinum toxin loạn trương lực cổ .56 Bảng 3.1: Đặc điểm dân số học lâm sàng bệnh nhân LTL cổ trước điều trị 64 Bảng 3.2: Đặc điểm lâm sàng tư cổ bất thường 65 Bảng 3.3: Cơ tiêm liều thuốc tiêm liên qua với tư cổ bất thường loạn trương lực cổ 68 Bảng 3.4: Số mũi tiêm ức đòn chũm 70 Bảng 3.5: So sánh hai vị trí tiêm ức đòn chũm 70 Bảng 3.6: Số mũi tiêm gối đầu .72 Bảng 3.7: So sánh liều tiêm cho gối đầu tiêm bên .72 Bảng 3.8: Số mũi tiêm cho thang 73 Bảng 3.9: So sánh liều tiêm cho thang tiêm bên 74 Bảng 3.10: Số mũi tiêm cho nâng vai 75 Bảng 3.11: Tỉ lệ cải thiện sau tuần điều trị theo thang TWSTRS 77 Bảng 3.12: So sánh điểm TWSTRS ban đầu sau tuần điều trị 77 vii Bảng 3.13: So sánh điểm TWSTRS ban đầu sau tuần điều trị 79 Bảng 3.14: So sánh điểm TWSTRS sau tuần sau điều trị 79 Bảng 3.15: Cải thiện chủ quan đối tượng nghiên cứu 81 Bảng 3.16: Phân bố thời gian tác dụng phụ 85 Bảng 3.17: Các biến định tính ảnh hưởng đến định liều tổng .86 Bảng 3.18: Các biến định lượng ảnh hưởng đến định liều tổng .87 Bảng 3.19: Liên quan tổng liều chu vi vòng cổ 87 Bảng 3.20: Liên quan tổng liều số BMI 88 Bảng 3.21: Liên quan tổng liều cân nặng < 50 kg ≥ 50 kg .88 Bảng 3.22: Liên quan tổng liều cân nặng < 62kg ≥ 62kg .88 Bảng 3.23: Liên quan tổng liều phân độ nặng thang điểm TWSTRS 89 Bảng 3.24: Liên quan biến định tính đáp ứng điều trị sau tuần 89 Bảng 3.25: Liên quan biến định lượng đáp ứng điều trị sau tuần .90 Bảng 3.26: Liên quan thang TWSTRS đáp ứng điều trị sau tuần .90 Bảng 3.27: Liên quan liều tiêm đáp ứng điều trị sau tuần 91 Bảng 3.28: Liên quan giới tác dụng phụ 92 Bảng 3.29: Liên quan yếu tố dân số học tác dụng phụ 92 Bảng 3.30: Liên quan tổng liều tác dụng phụ chung 93 Bảng 3.31: Liên quan yếu tố dân số học tác dụng phụ nuốt khó 93 Bảng 3.32: Liên quan yếu tố dân số học tác dụng phụ nuốt khó 94 Bảng 3.33: Liên quan tổng liều điều trị tác dụng phụ nuốt khó 94 Bảng 3.34: Liên quan tiêm ức đòn chũm tác dụng phụ nuốt khó 94 Bảng 3.35: Liên quan tổng liều tác dụng phụ mỏi yếu cổ 95 Bảng 4.1: Đặc điểm dân số học lâm sàng trước điều trị nghiên cứu 98 Bảng 4.2: Tỉ lệ đáp ứng với điều trị abobotulinum toxin nghiên cứu .110 Bảng 4.3: Tỉ lệ tác dụng phụ nghiên cứu 115 DANH MỤC HÌNH Trang Hình 1.1: Sơ đồ chẩn đoán loạn trương lực 14 Hình 1.2: Cấu trúc botulinum neurotoxin A 22 Hình 1.3: Phức hợp botulinum neurotoxin 23 Hình 1.4: Cơ chế hoạt động botulinum neurotoxin .24 Hình 1.5: Cơ chế tác động botulinum neurotoxin SNARE 25 Hình 1.6: Giải phẫu bề mặt bên vùng cổ 27 Hình 1.7: Giải phẫu bề mặt vùng cổ mặt trước 28 Hình 1.8: Hình cắt ngang vùng cổ mức C2 .29 Hình 1.9: Hình ảnh cắt ngang vùng cổ mức C5 29 Hình 1.10: Các vùng cổ mặt sau .30 Hình 1.11: Giải phẫu mặt bên vùng cổ .31 Hình 1.12: Hình ảnh cắt ngang vùng cổ mức C7 32 Hình 2.1: Các thể loạn trương lực cổ điển hình 49 Hình 2.2: Máy Myoguide™ model 8008 dụng cụ để tiêm 53 Hình 2.3: Tiêm ức đòn chũm 57 Hình 2.4: Tiêm gối đầu .57 Hình 2.5: Tiêm thang 57 Hình 2.6: Tiêm nâng vai .58 Hình 2.7: Tiêm bán gai đầu 58 Hình 2.8: Tiêm bậc thang .59 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Trang Biểu đồ 3.1: Số đợt tiêm abobotulinum toxin 66 Biểu đồ 3.2: Số lượt tiêm bệnh nhân theo liều điều trị .67 Biểu đồ 3.3: Các chọn tiêm 67 Biểu đồ 3.4: Phân bố liều tiêm ức đòn chũm .69 Biểu đồ 3.5: Phân bố liều tiêm gối đầu 71 Biểu đồ 3.6: Phân bố liều thuốc tiêm thang 73 Biểu đồ 3.7: Phân bố liều tiêm nâng vai 74 Biểu đồ 3.8: Phân bố tỉ lệ cải thiện sau tuần điều trị theo thang TWSTRS toàn .76 Biểu đồ 3.9: Phân bố tỉ lệ cải thiện sau điều trị tuần theo thang TWSTRS toàn .78 Biểu đồ 3.10: Tỉ lệ đáp ứng với điều trị abobotulinum toxin đợt nghiên cứu theo thang điểm TWSTRS toàn .80 Biểu đồ 3.11: Tỉ lệ mức độ hiệu vào cuối đợt đánh giá .82 Biểu đồ 3.12: Tỉ lệ hiệu tiêm lặp lại so với tiêm lần đầu .82 Biểu đồ 3.13: Phân bố tác dụng phụ mẫu nghiên cứu .83 Biểu đồ 3.14: Phân bố tỉ lệ loại tác dụng phụ .85 ... loạn trương lực cổ abobotulinum toxin với mục tiêu sau: Đánh giá hiệu abobotulinum toxin điều trị loạn trương lực cổ Đánh giá tính an tồn abobotulinum toxin điều trị loạn trương lực cổ việc xác... điều trị Tìm yếu tố liên quan đến định chọn liều điều trị, hiệu tác dụng phụ điều trị loạn trương lực cổ abobotulinum toxin Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 TỔNG QUAN VỀ LOẠN TRƯƠNG LỰC Loạn trương. .. toxin điều trị loạn trương lực cổ thực hành lâm sàng hàng ngày [94], [134] Tại châu Á Đơng Nam Á, số nước có báo cáo kinh nghiệm điều trị abobotulinum toxin bệnh nhân loạn trương lực cổ cho thấy