báo cáo thực tập ngành y tế môi trường THAM QUAN QUY TRÌNH sản XUẤT THUỐC tại NHÀ máy số 2 – CÔNG TY CP MEDIPLANTEX KHẢO sát CÔNG NGHỆ sản XUẤT VACCINE tại xí NGHIỆP THUỐC THÚ y TW

MỞ ĐẦUNgày nay Công nghệ sinh học đang được coi là một trong 5ngành công nghệ tiên phong của nhân loại tiến vào thế kỷ 21.Trong đó , công nghệ vi sinh vật học sản xuất các kháng sinh,vac

BÁO CÁO THU HOẠCH

Giáo viên hướng dẫn: T.s Nguyễn Thị Tâm.

Sinh viên : Trần Thị Giang.

Lớp: CĐ.08-02

Hà Nội 4/2011

Lời cảm ơn!

Trong quá trình học tập và tìm hiểu thực tế , em vô cùng biết ơn sựgiảng dạy và hướng dẫn nhiệt tình của các thầy cô đã giúp chúng

em gắn kết và hình dung được phần nào giữa lý thuyết và thực tế

Xin gửi tới các thầy giáo, cô giáo trong khoa Công nghệ sinh học –Viện Đại học Mở Hà Nội, lời chúc sức khỏe và công tác tốt!

Sinh viên :

Trần Thị Giang

I. MỞ ĐẦU

Ngày nay Công nghệ sinh học đang được coi là một trong 5ngành công nghệ tiên phong của nhân loại tiến vào thế kỷ 21.Trong đó , công nghệ vi sinh vật học sản xuất các kháng sinh,vacxin, vitamin và các hoạt chất ứng dụng trong y học, thựcphẩm , nông nghiệp…đang có những bước tiến vượt bậc

Ở các nước phát triển trên thế giới thì việc ứng dụng các tiến bộ

di truyền học trong phân lập, sàng lọc, cải tạo giống cho phéptạo ra các chủng vi sinh vật có khả năng sinh tổng hợp các hoạtchất sinh học với hiệu suất ngày càng cao

Trình độ tự động hóa, tin học hóa cao cho phép xây dựng đượccác hệ thống sản xuất ổn định với hiệu suất tối ưu Cùng với cácgiải pháp công nghệ mới giúp tiết kiệm mặt bằng và nhân công,bảo vệ môi trường sinh thái

Ở Việt Nam, tuy chưa thể đưa công nghệ vi sinh vật ứng dụngtrong lên men sản xuất kháng sinh do một phần khiêm tốn vềvốn đầu tư bởi đây cũng là ngành có nhiều thách thức và mangtính cạnh tranh khốc liệt trên quy mô toàn cầu, nhưng cũng cónhiều công ty ( bao gồm cả Nhà nước và Tư nhân) sản xuất,hoàn thiện rất nhiều lọai thuốc, các dược phẩm, lên men sảnxuất vacxin…v.v có uy tín nhiều năm nay

Nhà máy Dược phẩm số 2 thuộc công ty CP Mediplantex , Xínghiệp thuốc Thú y TW là hai trong số những thương hiệunhiều năm đã được cả trong nước và nhiều nơi trên thế giớicông nhận

II PHẦN 2.

Đại cương về kháng sinh , vacxin & công nghệ lên men sản xuất kháng sinh ,công nghệ sản xuất vacxin.

kháng sinh.

II.1.1 Định nghĩa kháng sinh:

Dựa theo định nghĩa kinh điển của Walksmann (1942), thì ngàynay, các nhà khoa học đã cho ra khái niệm về kháng sinh có thểnói là khá chặt chẽ : “ kháng sinh là những sản phẩm trao đổichất thứ cấp của vi sinh vật, hoặc có nguồn gốc thực vật, hoặctổng hợp theo con đường hóa học ,có tác dụng ức chế hoặc tiêudiệt chọn lọc đối với các vi sinh vật khác

II.1.2 Đơn vị kháng sinh:

Để biểu thị độ lớn giá trị hoạt tính của kháng sinh trong 1 mldung dịch (đv/ml) hay 1mg chế phẩm (đv/mg) thường dùng đơn

vị kháng sinh Đó chính là một lượng kháng sinh tối thiểu hòatan trong một thể tích môi trường xác định có tác dụng ức chếhay tiêu diệt vi sinh vật kiểm định Đơn vị quốc tế là IU VD:1IU penicillin G = 0.6µg (1mg =1667IU), 1IU Streptomycin =1µg ( 1mg = 1000IU), 1mg neomycin chứa 300 IU (1 IU =3,3µg)…

II.1.3 Phân loại kháng sinh:

Danh sách các kháng sinh được phát hiện ngày càng nhiều, việcphân loại kháng sinh là cần thiết vì nó giúp các nhà nghiên cứutốn ít thời gian khi nghiên cứu các kháng sinh mới về cấu trúchóa học , cơ chế tác động, độc tính

Có thể phân loại kháng sinh theo các cách:

- Phân loại theo nguồn gốc kháng sinh: do xạ khuẩn, vi khuẩn,

vi nấm (nấm mốc, nấm men) tạo ra

- Phân loại theo cơ chế tác dụng : kháng sinh tác dụng lên thành

tế bào , kháng sinh tác động lên quá trình tổng hợp protein, tổnghợp DNA, mRNA…

- Phân loại theo cấu trúc hóa học: đây là cách phân loại khoahọc nhất Theo đó , các chất kháng sinh được chia làm nhiềunhóm

+) Các chất kháng sinh chứa hydratcacbon ( đường tinhkhiết, aminoglycosid, N-glycosid, glycopeptid ): streptomycin,eveaninomicin, vancomycin,moenomicin…

+) Các lactomacrocylic ( chất kháng sinh macrolid polien ,macrotetrolit, azamycin) : rifamycin, tetranactinerythromycin,nystatin

+) Các kháng sinh quinon và dẫn xuất: tetracylin,adriamycin, actinorodin…

+) Các kháng sinh peptid và các acid amin : cycloloserin,penicillin, bacitracin, actinomycin, bleomycin

+) Các kháng sinh dị vòng chứa nitơ: các kháng sinhnucleoside (polysome)…

+) Các kháng sinh mạch vòng no : các chất ankan, khángainh steroid : cycloheximic, axit fuzidic

+) Các kháng sinh chứa nhân thơm : chloramphenicol,gliseofulvin, novobiocin…

+) Các kháng sinh mạch thẳng: phosphomycin

II.1.4 Cơ chế tác dụng của kháng sinh:

Các kháng sinh tác dụng cơ bản qua việc ức chế các phản ứngtổng hợp rất khác nhau của tế bào vi sinh vật gây bệnh Chúngliên kết vào các vị trí chính xác hoặc các phân tử đích của tế bào

vi sinh vật mà tạo ra các phản ứng trao đổi chất Các đích tácdụng đặc trưng cho từng nhóm kháng sinh , tuy nhiên trongnhiều trường hợp người ta vẫn chưa biết hết chính xác Có 6mức tác dụng khác nhau đối với tế bào vi khuẩn hoặc nấm:

hợp protein, dịch mã mRNA , chao đổi chất hô hấp và trao đổichất trung gian.

Một số ví dụ về cơ chế tác dụng của kháng sinh

Màng nguyên sinh

Thay đổi cấu trúc

Thay đổi chức năng

Polymixin, amphotericin,

sideromycin valinomycinDNA

Phân chia

Dịch mã

Actinomycin ,antracyclin,rifamicin

Trao đổi chất hô hấp Antimycin , oligomycin

Trao đổi chất folat Sulfamid …

II.1.5 Tính kháng kháng sinh:

Khái niệm “ tính kháng thuốc” lần đầu tiên được đề cập ở Nhậtbản (1959-1960) Nguyên nhân chính của hiện tượng khángthuốc ở các vi sinh vật vốn nhạy cảm là do chúng ta sử dụngthuốc bừa bãi

Định nghĩa tính kháng thuốc : kháng thuốc là hiện tượng vi sinhvật mất đi tính nhạy ban đầu của nó trong một thời gian hayvĩnh viễn dưới tác dụng của kháng sinh hay hóa trị liệu

Có hai kiểu kháng thuốc :

Kháng thuốc tự nhiên: là một đặc trưng của một nòi vi sinh vật

nhất định dối với một số kháng sinh nhất định nào đó, tính chấtnày có từ trước khi sử dụng kháng sinh.Điều này liên quan đếnphổ tác dụng của kháng sinh Ví dụ: proteus kháng các

nhóm D kháng lincomycin Về mặt sinh hóa thì đó là do : tínhthấm của tế bào và sự thiếu vắng phân tử đích.

Kháng thuốc mới nhận: Xuất hiện trong chọn lọc tự nhiên các

chủng đề kháng của quần thể vi sinh vật nhạy cảm khi sử dụngkháng sinh Một vi sinh vật trở thành kháng thuốc khi phát triểnđược với hàm lương cao đáng kể của kháng sinh ấy so với quầnthể vi sinh vật mà nó có nguồn gốc

Về mặt cơ chế di truyền học có 2 nguyên nhân chính:

- Do đột biến NST, kiểu này chiếm 10% vi sinh vật khángthuốc Ví dụ : β-lactam, aminosid, cloramphenicol, rifamycin…

- Do nhân tố di truyền Plasmid: kiểu kháng thuốc này rất phổbiến ( chiếm 90% vi sinh vật kháng thuốc) Plasmid có thể đượclan truyền từ tế bào này sang tế bào khác qua các cơ chế : biếnnạp, tải nạp, tiếp hợp…

Về cơ chế sinh hóa của kháng thuốc mới nhận có 4 cơ chếchính:

+ Thay đổi tính thấm thành tế bào

+ Vô hiệu hóa các kháng sinh bằng enzyme, acetyl hóa,phosphoryl hóa khiến cho các aminosid bị biến đổi , làm chúngkhông qua được thành tế bào

+ Thay đổi phân tử đích ( đích tác dụng của kháng sinh)

+ Xây dựng con đường trao đổi chất mới mà kháng sinh khôngtác dụng

II.1.6 Lên men sinh tổng hợp kháng sinh:

2.1.6.1 Khái quát hóa quá trình lên men tổng hợp kháng sinh:Các sản phẩm trao đổi chất bậc một gắn liền với quá trình sinhtrưởng, xảy ra trong thời gian sinh trưởng và còn kéo dài sau khisinh trưởng đã kết thúc Các sản phẩm trao đổi chất bậc hai (sảnphẩm trao đổi chất thứ cấp) là các sản phẩm mà sự có nó khôngcần thiết cho sinh trưởng, chỉ xảy ra sau khi sinh trưởng kếtthúc, tức là trong giai đọan cân bằng Do đó gọi là lên men haipha : pha sinh trưởng - pha sản xuất ( trophosphase -idophase).Tại thời kỳ thứ hai, các sản phẩm trao đổi chất được

vật có khả năng sinh tổng hợp cao, cuối pha này, sinh khốigiảm.do tế bào tích tụ sản phẩm chậm Hơn nữa một số sảnphẩm có thể trở thành nguồn dinh dưỡng của vi sinh vật Do đó

ta nên kết thúc lên men ở trước thời điểm cuối pha hai để tránhhiện tượng đồng hóa trở lại các sản phẩm làm giảm hiệu suất lênmen và để tránh hiện tượng tế bào tự phân gây nhớt

Đường cong sinh trưởng của vi sinh vật

Sự chuyển tiếp giữa pha 1 và pha 2, thành phần môi trường sẽảnh hưởng đến hình thái và hoạt lực của giống Dinh dưỡngcung cấp được vi sinh vật sử dụng để tổng hợp RNA và đồnghóa cacbon Nếu lượng P dư, hàm lượng RNA ở mức cao trongthời gian dài làm chop ha một khéo dài, pha hai chậm Bắt đầurút ngắn hoặc không còn nữa khi chuyển từ pha một sang phahai, hàm lượng RNA giảm dần, do dó P trong môi trường được

vi sinh vật sử dụng hết trong pha thứ hai Nếu trong tế bào , cácchất nhân nhanh cùng hàm lượng DNA cao sẽ làm rút ngắn phahai, kích thích nấm mốc , xạ khuẩn sinh bào tử, làm giảm hoạtlực sinh tổng hợp.

* Nhiệm vụ chính của quá trình lên men :

- Chọn các điều kiện tối ưu của giống trong pha một để rútngắn giai đoạn

- Xác định những điều kiện chuyển tiếp từ pha một sangpha hai

- Tìm nguyên nhân làm giảm hàm lượng các sản phẩm saukhi đã đạt mức tối đa

* Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình lên men:

- pH : ( [H]+, [OH]- )có ảnh hưởng trực tiếp đến tính keocủa môt trường, hoạt lực hệ enzyme, Ở mức độ giám tiếp pHđiều chỉnh mức độ phân ly các hợp chất của thành phần môitrường

- O2 : Làm cho sự đồng hóa của vi sinh vật tốt hơn Nếusục O2 mạnh sẽ làm hư hỏng cơ học tế bào

- Trong sản xuất kháng sinh, O2 trong pha một để phục vụcho vi sinh vật phát triển, tạo điều kiện cho hệ enzyme được tạothành , xúc tác trong pha hai

2.1.6.2 Nguyên liệu và phương pháp lên men:

* Nguyên liệu ( tạo môi trường lên men) :

- Nguồn cacbon: các loại cacbonhydrat là nguồn nguyên liệutruyền thống của công nghiệp kháng sinh và vitamin Vi dụ cácloại dường sạch làm môi trường: sacaroza ( lên men sản xuấtfumagillin), glucoza, lactoza ( lên men sản suất penicillin) Haynguồn tinh bột ( ngô, sắn, khoai tây) và dextrin dùng cho cácchủng vi sinh vật có khả năng tạo enzyme amylaza ( lên mencác aminoglucosid)…

- Các nguồn nitơ: Có thể sử dụng các muối amoni, muốinitrat : ( NH4)2 SO4 , NaNO3 , NH4NO3 KNO3… ví dụ : cao ngô,cao nấm men , bột đậu tương…

- Ngoài ra , các chất khoáng, vi lượng và các chất kích thíchcũng rất cần cho sự lên men.

* Giống vi sinh vật cho quá trình lên men tổng hợp kháng sinh: Giống là những chủng vi sinh vật có khả năng sinh tổng hợpkháng sinh được phân lập từ những mẫu khác nhau ( đất, nước,bùn…), sau đó được nuôi cấy và kiểm định ( nhờ mẫu vi sinhvật kiểm định) khả năng sinh tổng hợp kháng sinh

Vi sinh vật kiểm định: là những chủng vi sinh vật đã được

xác định là có độ nhạy cảm nhất định với loại kháng sinh ta đang kiểm định.

* Các hóa chất và dụng cụ cần thiết :

Que cấy, que trang, ống nghiệm, hộp pertri, que đục lỗ thạch,buồng cấy , nồi hấp, cân phân tích, tủ sấy vô trùng , tủ ấm,máy lắc

* Lên men: Có hai kiểu lên men chính để sản xuất sinh tổnghợp kháng sinh :

- Lên men bề mặt : Là quá trình nuôi cấy vi sinh vật trên môitrường rắn, dặc, hay lỏng Ví dụ : cám, bột ngô, hay nước bã rượu ,

rỉ đường…

- Lên men chìm : Tuyệt đại đa số kháng sinh ngày nay đượcsản xuất theo phương pháp lên men chìm Ở đây , vi sinh vật đượcphát triển theo môi trường lỏng, phát triển 3 chiều Giống cho lênmen được tạo ra cho các cấp giống khác nhau

+ Giống cấp I : nuôi cấy trong bình nón, trên máy lắc( 100ml/ 500ml)

+ Giống cấp II : nuôi trong bình giống 50l

+ Giống cấp III : được nuôi trong bình từ : 1m3 - 5 m3

Lưư ý: tất cả các khâu từ phân lập vi sinh vật đến thu sản phẩmđều phải bảo đảm vô trùng tuyệt đối.

Nuôi vi sinh vật trên đĩa thạch để chuẩn bị cho quá trình kiểm định

Nuôi cấy trên môi trường canh thang

Nuôi cấy tiếp trên môi trường thạch thườngThử hoạt tính kháng sinh

Thu dịch lên men

Thử pH, chiết để thu sản phẩm

II.2 Đại cương về vacxin và công nghệ sản xuất vacxin :

II.2.2 Thành phần của vacxin:

Một vacxin đã được đưa vào thượng mại hóa hiện nay bao gồmnhững thành phần sau:

 Kháng nguyên:

- Kháng nguyên sống ( kháng nguyên nhược độc): bảnchất là những chủng virus cường độc, đã bị làm giảm độclực rất nhiều thành dạng nhược độc ( bằng cách cấychuyển nhiều đời trên phôi, trên tế bào ) Vacxin có chứakháng nguyên thuộc loại này thường có khả năng bảo hộsuốt đời Ví dụ : vacxin phòng bệnh sởi, bệnh đậu mùa,bệnh lao

- Kháng nguyên chết : Bản chất là những chủng vi sinhvật đã bị làm bất hoạt ( có thể dùng formalin để làm bấthoạt) , hoặc những mảnh peptid (có thể từ Protein độctố), hoặc DNA

 Chất bảo quản ( dung môi ):

Trước đây, để bảo quản vacxin, người ta thường dùngdung môi là keo phèn, nhưng khi tiêm vacxin hay bị sốc,

hoặc gây tai biến, nên bây giờ chuyển sang dạng nhũ dầu.Mục đích cũng để tập trung kháng nguyên Các tá chấtkích thích cho vacxin bảo quản tốt hơn.

II.2.3 Một số loại vacxin chính:

 Vacxin kinh điển:

- Vacxin bất hoạt: vacxin phòng bệnh cúm, tả, dịch hạch,viêm gan siêu vi A…

- Vacxin sống dạng nhược độc: Vacxin phòng bệnh sởi,quai bị, lao,

- Các vacxin “ toxoid” : vacxin ngừa uốn ván, bạch hầu

 Một số loại vacxin mới đang nghiên cứu:

- Vacxin kảm

- Vacxin polypeptidique

- Các anti-idotype

- Vacxin DNA

II.2.4 Cơ chế hoạt động của vacxin:

Bản chất khi đưa vacxin vào cơ thể vật chủ sẽ kích thích đápứng miễn dịch đặc hiệu Hệ miễn dịch nhận diện vacxin là vậtthể lạ nên hủy diệt chúng và “ghi nhớ” chúng Nếu có tác nhângây bệnh có bản chất kháng nguyên giống với bản chất khángnguyên của vacxin đưa vào cơ thể trước đó, thì lập tức hệ miễndịch sẽ tấn công các tác nhân gây bệnh nhanh chóng hơn và hữuhiệu hơn( bằng cách huy động nhiều thành phần của hệ miễndịch , đặc biệt là đánh thức các tế bào lymphô trí nhớ)

II.2.5 Tác dụng phụ của vacxin:

 Gây hiện tượng apxe

 Xuất huyết giảm tiểu cầu

 Có thể mắc bệnh( có thể là bệnh mà mục đích của vacxin

đó là phòng)

 Có thể dẫn đến tử vong

II.2.6 Kiểm nghiệm vacxin;

Để đưa một vacxin nghiên cứu có thể sản xuất trên quy mô côngnghiệp và tiến đến thương mại hóa , cần phải qua bước kiểmnghiệm và đánh giá rất khắt khe về nhiều mặt

 Độ vô trùng của vacxin:

- Để biết xem một vacxin trước khi đưa vào tiêm chủng có

bị nhiễm tạp một số loại vi sinh vật khác hay không, như:

- Đối với vi khuẩn, có thể phát hiện nhiễm hay khôngkhoảng sau 24h, còn đối với nấm men , nấm mốc phải sau5-7 ngày

 Kiểm tra tính an toàn của vacxin:

- Dù vacxin cho người hay cho động vật cần tiến hành thínghiệm trên: thỏ chó(mèo)người theo các bước sau:+Mẫu vacxin cần kiểm tra tiêm cho thỏ Sau đó tiến hànhkiểm tra các thông số sau:

o Thông số tạo máu: bao gồm việc xác định công thứcmáu, tình trạng máu khó đông( xuất huyết giảm tiểucầu) và tình trạng gây tan huyết

o Chức năng gan: Kiểm tra men gan ( AST, ALT), đểxác định hàm lượng cholesterol trong máu VàBilvulin, protein huyết thanh( yếu tố này có thể gây

cô đặc huyết thanh)

o Chức năng thận: kiểm tra protein niệu, creatininhuyết thanh.

- Nếu các thông số trên an toàn trên thỏ, tiếp tục tiến hànhcác bước như trên đối với chó (mèo) Nếu các thông số antoàn trên (chó mèo), giải phẫu đại thể, vi thể để quan sát.Giải phẫu vi thể :

Ngâm gan trong parafil( đông cứng gan) cắt lạnh chovào vi tiêu bản( 1- 1.5µm) và quan sát cấu tạo tế bàogan( hình thái, độ đồng nhất nguyên sinh chất, cấu trúcnhân )

-Tất cả các thông số trên đã xác định an toàn, sẽ tiến hànhtiêm thử nghiệm trên người (đối với vacxin phòng bệnhcho người)

 Đánh giá khả năng bảo hộ của vacxin , hiệu lực củavacxin:

- Vacxin phải đảm bảo khi tiêm vào trong cơ thể sinh vậtcần phải sinh ra đủ lượng kháng thể bảo hộ cho “ thânchủ”

- Khi tiêm vacxin sẽ xảy ra:

+ Giai đoạn tiên phát : tức là sau 1-7 ngày sẽ sản sinhIgM

+ Giai đoạn thứ phát : tức là từ sau 20 ngày trở lên sau khitiêm sẽ sản sinh IgG ( kháng thể dịch thể, chúng ta cầnxem xét)

- Để đánh giá được khả năng bảo hộ của vacxin, cần tiếnhành tiêm vacxin trên các loài động vật thí nghiệm ( nhưthỏ, chó )

Sau khi tiêm , sẽ tiến hành công cường độc

* Lưu ý:

+ Không bao giờ tiến hành công cường độc ở thời điểm

5-7 ngày sau khi tiêm mũi vacxin đầu tiên ( Vì thời gian nàyIgM sinh ra là chủ yếu, cái mà chúng ta cần đánh giá làkhả năng sinh IgG)

+ Sau khi tiêm mũi vacxin cuối cùng tử 21 ngày trở lên

* Đánh giá hiệu lực của vacxin:

Gây miễn dịch bằng cách bắt buộc là tiêm hai lần để kiểmtra Sau lần tiêm cuối cùng 4 ngày, lấy máu, kiểm tra tínhsinh kháng thể, nếu đạt ngưỡng cho phép thì có thể dùng.Tối thiểu là hiệu lực của 1 vacxin phải đạt 70%

 Đánh giá độ dài Miễn dịch:

Vacxi có tiêm

khả năng Đã được đánh bảo hộ giá

Công cường Công cường Công cường độc độc lần 3 độc lần1( sau lần hai (sau 1

21 ngày) tháng) Và kiểm tra bệnh lý, tỷ lệ chết…)

II.2.7 Quy trình sản xuất một số loại vacxin:

II.2.7.1 Vacxin cổ điển( chế vacxin bất hoạt hoặc nhược

o Làm nhược độc: bằng cách cấy chuyển nhiều đờitrên động vật mẫn cảm.

o Nuôi cấy :

- Đối với virus , nuôi cấy trên động vật mẫn cảm,phôi gà(vịt), hoặc nuôi trên tế bào nuôi nhân tạo( tếbào vero)

- Đối với vi khuẩn, nuôi trên môi trrường nhân tạonhư mt LB

2.2.7.2 Vacxin tổng hợp:

Virus, vi khuẩn, ký sinh trùng

Xác định trình tự acid amin, trình tự các gốc đường

Tái tổ hợp các protein kháng nguyên

hoặc các polysaccharide kháng nguyên

II.2.7.2 Vacxin tái tổ hợp:

Virus, vi khuẩn, ký sinh trùng

Tách gen mã hóa kháng nguyên

Nhân dòng gen bằng phản ứng PCR

Biểu hiện gen

Tinh sạch kháng nguyên

Vacxin tái tổ hợp

II.2.7.3 Vacxin đường uống cho người :

Tại khâu biểu hiện gen, chuyển gen và nuôi cấy mô trênthực vật để tạo vacxin đường uống ( và phòng bệnhcho thực vật)

III. PHẦN 3.

Khảo sát quy trình công nghệ sản xuất thuốc tại nhà máy Dược phẩm số 2.

III.1Giới thiệu về nhà máy :

Nhà máy được thành lập năm 2005 và đi vào hoạt độngnăm 2007 với diện tích là 20.000 m2 Sản xuất các mặthàng tân dược, đông dược ,thực phẩm chức năng, đạt năngsuất 40-50 triệu viên/7h

65% Tại phòng sản xuất đặc biệt khống chế độ ẩm 20%.

Người lao động được bảo hộ , đảm bảo vệ sinh vô trùng

trong quá trinh tiếp xúc với nguyên liệu và thuốc

Nhiệt độ kho 240C độ ẩm 65%

III.2Sơ đồ quy trình sản xuất thuốc:

Cân chiaTrộn bột képNhào ướtSấy xeSát hạt

Nguyên liệu đạt tiêu chuẩn Kho

Xay rây

Sấy khôBao trơn

Dập viên, đóng nang

Ép vỉ, đóng gói

Kiểm tra độ đồng đều của bột

Kiểm tra độ dồng đều của hạt.Kiểm tra bán thành phẩm

Kiểm tra bán thành phẩmPha chế cốm 1

Pha chế cốm 2