CẬP NHẤT ĐIỀU TRỊ SUY TIM MẠN BẰNG THUỐC, 2017

Cập nhật điều trị suy tim mạn thuốc TS Hồ Huỳnh Quang Trí Viện Tim TP HCM 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure Giảm tử vong bởi thuốc ƯCMC và thuốc chẹn  các TNLS điều trị suy tim tâm thu mạn % tử vong sau năm 16 CIBIS II MERIT-HF SOLVD (1991) 14 (1999) 12 10 15.6 12.4 11.9 7.8 diuretic digoxin ACE-I diuretic digoxin diuretic digoxin diuretic digoxin ACE-I McMurray Heart 1999 ACE-I + β-blocker Khuyến cáo chung về thuốc chẹn  suy tim Trừ có chống định không dung nạp thuốc, thuốc chẹn  (bisoprolol, metoprolol succinate, carvedilol, nebivolol) khuyến cáo dùng cho tất bệnh nhân suy tim tâm thu mạn, ổn định, có triệu chứng nhằm giảm nguy tử vong nhập viện suy tim ESC 2016, ACCF/AHA 2013 Bệnh nhân nào cần điều trị th́c chẹn ? • PSTM ≤ 40% • Triệu chứng suy tim từ nhẹ đến nặng (NYHA II-IV) (Bệnh nhân RLCN thất trái không triệu chứng sau NMCT có định dùng thuốc chẹn ) • Đang dùng liều tối ưu thuốc ƯCMC/chẹn thụ thể angiotensin (và thuốc kháng aldosterone có định) • Tình trạng lâm sàng ổn định (khơng phải tăng liều lợi tiểu nhập viện suy tim tăng nặng gần đây) ESC 2016, ACCF/AHA 2013 Các chớng định • Hen phế quản (Bệnh phổi mạn tắc nghẽn khơng phải chống định) • Bloc nhĩ-thất độ II III, hội chứng nút xoang bệnh (nếu khơng có máy tạo nhịp), nhịp xoang chậm có triệu chứng ESC 2016, ACCF/AHA 2013 Dùng thuốc chẹn  suy tim nào? Bắt đầu liều thấp: • Liều đầu: bisoprolol 1,25 mg/ngày, metoprolol CR/XL 12,5 mg/ngày, carvedilol 3,125 mg x 2/ngày, nebivolol 1,25 mg/ngày Điều chỉnh tăng liều chậm: • Hẹn bệnh nhân tái khám 2-4 tuần để điều chỉnh liều Không tăng liều có dấu hiệu suy tim tăng nặng, hạ HA có triệu chứng (chống váng) mạch q chậm (< 50/phút) • Nếu khơng có vấn đề trên, tăng gấp đôi liều thuốc lần tái khám đạt liều đích (bisoprolol 10 mg/ngày, metoprolol CR/XL 200 mg/ngày, carvedilol 25-50 mg x 2/ngày, nebivolol 10 mg/ngày) liều tối đa bệnh nhân dung nạp ESC 2016, ACCF/AHA 2013 Điều kiện dùng thuốc chẹn  các nghiên cứu điều trị suy tim mạn (CIBIS II, MERIT-HF, COPERNICUS) • Bệnh nhân khơng có q tải tuần hồn (phù, ran ẩm đáy phổi) • Bệnh nhân khơng có hạ HA (HA tâm thu < 90 mm Hg) • Bệnh nhân khơng có suy thận nặng (creatinin/HT > 2,8 mg/dl), khơng có rối loạn chức thận tiến triển (creatinin/HT  > 0,5 mg/dl vòng tuần) • Bệnh nhân khơng phải nhập viện suy tim tăng nặng, khơng phải truyền thuốc tăng co bóp thuốc dãn mạch đường TM vòng tuần trước Tóm tắt về liệu pháp chẹn bêta suy tim Đối tượng: • Suy tim tâm thu mạn • NYHA II  IV • Tình trạng lâm sàng ổn định /Điều trị ƯCMC (± lợi tiểu) Thuốc: • • • • Bisoprolol Metoprolol succinate Carvedilol Nebivolol (Châu Âu) Cách dùng: • Start low & go slow Neprilysin bất hoạt hóa nhiều hoạt chất có lực khác với enzym Chuyển hóa peptide Na niệu peptide vận mạch khác* NEP1–9 Ái lực với NEP ANP and CNP Ang II Ý nghĩa thực hành ức chế NEP  Cơ chất tác động NEP có hoạt tính sinh học đối nghịch nhau10  Tác dụng chung tùy thuộc vào tác dụng cộng gộp ức chế NEP chất10  Lợi ích tăng hoạt tính peptide Na niệu ức chế NEP bị giảm tăng Ang II lưu hành11  Khi ức chế NEP, thiết phải ức chế đồng thời hệ RAA2,11,12 Ang I Adrenomedullin Substance P Bradykinin Endothelin NEP Chất chuyển hóa khơng có Hoạt tính BNP *Not an exhaustive list of all neprilysin substrates; the most relevant substrates for cardiovascular physiology are listed Ang=angiotensin; ANP=atrial natriuretic peptide; BNP=B-type natriuretic peptide; CNP=C-type natriuretic peptide; NEP=neprilysin; NP=natriuretic peptide; RAAS=renin angiotensin aldosterone system Erdos, Skidgel FASEB J 1989;3:145–51; Levin et al N Engl J Med 1998;339;321–8; Stephenson et al Biochem J 1987;243:183–7; Lang et al Clin Sci 1992;82:619–23; Kenny et al Biochem J 1993;291:83–8; Skidgel et al Peptides 1984;5:769–76; Abassi et al Metabolism 1992;41:683–5; Murphy et al Br J Pharmacol 1994;113:137–42; Jiang et al Hypertens Res 2004;27:109–17; 10 Langenickel & Dole Drug Discovery Today: Ther Strateg 2012;9:e131–9; 11 Richards et al J Hypertens 1993;11:407–16; 12 Ferro et al Circulation 1998;97:2323–30 Neprilysin có lực cao với ANP CNP, lực thấp với BNP Atrial natriuretic peptide (ANP) C-type natriuretic peptide (CNP) H2N B-type natriuretic peptide (BNP) H2N H2N HOOC- HOOCHOOC-  Neprilysin có lực cao với ANP lẫn CNP1,3  Ức chế neprilysin làm tăng tác dụng ANP CNP,1 dẫn đến: – Dãn mạch – ↑ lợi niệu/bài Na niệu – ↓ tăng sinh – ↓ phì đại – ↓ Aldosterone – ↓ trương lực giao cảm – ↓ tiền tải tim – ↑ trữ máu tĩnh mạch  BNP bị phân hủy bởi neprilysin so với ANP và CNP1,3  BNP giảm neprilysin và hệ RAA bị ức chế đồng thời1,2  Giảm BNP phản ánh cải thiện huyết động ở bệnh nhân suy tim4  Neprilysin không thủy phân NT-proBNP1  NT-proBNP là dấu ấn sinh học hữu ích giúp đánh giá hiệu quả liệu pháp ức chế neprilysin1 ANP=atrial natriuretic peptide; BNP=B-type natriuretic peptide; CNP=C-type natriuretic peptide; HFrEF=heart failure with reduced ejection Langenickel & Dole Drug Discovery Today: Ther Strateg 2012;9:e131–9 fraction; NT-proBNP=N-terminal pro B-type natriuretic peptide; Averkov et al Presented at AHA Scientific Sessions, November 2010; RAAS=renin angiotensin aldosterone system Von Lueder et al Circ Heart Fail 2013;6:594–605; Solomon et al Lancet 2012;380:1387–95 LCZ696: thuốc nhóm ARNI (Angiotensin receptor neprilysin inhibitor)  LCZ696 thuốc vừa có tác dụng ức chế neprilysin vừa có tác dụng chẹn thụ thể AT11–3  LCZ696 phức hợp muối gồm hai nửa (với tỉ lệ mol 1:1) có hoạt tính:2,3 – sacubitril (AHU377) – tiền chất; chuyển hóa tiếp thành chất ức chế neprilysin LBQ657, – valsartan – thuốc chẹn thụ thể AT1 ARNI=angiotensin receptor neprilysin inhibitor; AT1=angiotensin II type Cấu trúc 3D LCZ6962 Bloch, Basile J Clin Hypertens 2010;12:809–12; Gu et al J Clin Pharmacol 2010;50:401–14; Langenickel & Dole Drug Discov Today: Ther Strateg 2012;9:e131–9 LCZ696 vừa ức chế NEP (qua LBQ657) chẹn thụ thể AT1 (qua valsartan) LCZ696 ANP, CNP peptide vận mạch khác* Hệ RAA Angiotensinogen (tổng hợp gan) Sacubitril (AHU377; tiền chất) Inactive fragments LBQ657 (Ức chế NEP) Ang I O O Tăng cường Dãn mạch  HA  Trương lực giao cảm  Aldosterone  Xơ hóa  Phì đại  Bài Na niệu/lợi tiểu Ang II Valsartan N Thụ thể AT1 OH Ức chế O HN N OH O N HO O *Neprilysin substrates listed in order of relative affinity for NEP: ANP, CNP, Ang II, Ang I, adrenomedullin, substance P, bradykinin, endothelin-1, BNP Ang=angiotensin; ANP=atrial natriuretic peptide; AT1=angiotensin II type 1; BNP=B-type natriuretic peptide; CNP=C-type natriuretic peptide; NEP=neprilysin; RAAS=renin angiotensin aldosterone system N NH Co mạch  HA  Trương lực giao cảm  Aldosterone  Xơ hóa  Phì đại Levin et al N Engl J Med 1998;339:321–8; Nathisuwan & Talbert Pharmacotherapy 2002;22:27–42; Schrier & Abraham N Engl J Med 2009;341:577–85; Langenickel & Dole Drug Discov Today: Ther Strateg 2012;9:e131–9; Feng et al Tetrahedron Letters 2012;53:275–6 • Mục tiêu nghiên cứu: Đánh giá liệu LCZ696 có hiệu cao enalapril giảm tử vong nguyên nhân tim mạch/nhập viện suy tim bệnh nhân suy tim tâm thu mạn hay không N Engl J Med 2014;371:993-1004 PARADIGM-HF: Thiết kế nghiên cứu Randomization n=8442 Double-blind Treatment period Single-blind active run-in period LCZ696 200 mg BID‡ Enalapril 10 mg BID* LCZ696 100 mg BID† LCZ696 200 mg BID‡ Enalapril 10 mg BID§ Weeks 1–2 Weeks 2–4 Weeks Median of 27 months’ follow-up On top of standard HFrEF therapy (excluding ACEIs and ARBs) *Enalapril mg BID (10 mg TDD) for 1–2 weeks followed by enalapril 10 mg BID (20 mg TDD) as an optional starting run-in dose for those patients who are treated with ARBs or with a low dose of ACEI; †200 mg TDD; ‡400 mg TDD; §20 mg TDD McMurray et al Eur J Heart Fail 2013;15:1062–73; McMurray et al Eur J Heart Fail 2014;16:817–25; McMurray, et al N Engl J Med 2014; ePub ahead of print: DOI: 10.1056/NEJMoa1409077 PARADIGM-HF: Tiêu chuẩn chọn bệnh  Suy tim mạn NYHA II–IV với EF ≤40%*  Tăng BNP (hoặc NT-proBNP) sau: • ≥150 (hoặc ≥600 pg/mL), • ≥100 (hoặc ≥400 pg/mL) nhập viện suy tim tâm thu 12 tháng trước  ≥4 tuần ổn định với điều trị thuốc ƯCMC chẹn thụ thể angiotensin#, thuốc chẹn β  Thuốc đối kháng aldosterone phải xem xét dùng cho tất bệnh nhân (điều trị với liều ổn định ≥4 tuần, có dùng) *Mức EF sau giảm x́ng ≤35% theo điều chỉnh qui trình chọn bệnh #Liều tương ứng với enalapril ≥10 mg/ngày McMurray et al Eur J Heart Fail 2013;15:1062–73 PARADIGM-HF: Tiêu chuẩn loại trừ  Tiền sử phù mạch  eGFR 35% eGFR thời điểm tầm soát và chấm dứt run-in enalapril thời điểm tầm soát và phân ngẫu nhiên  K/huyết >5.2 mmol/L lúc tầm soát HOẶC >5.4 mmol/L lúc chấm dứt run-in enalapril lúc chấm dứt run-in LCZ696  Buộc phải điều trị cả ƯCMC lẫn chẹn thụ thể angiotensin  Tụt HA có triệu chứng, HATT