TRS 957 2011 Phụ lục 3 WHO GMP cho dược phẩm chứa hoạt chất nguy hiểm

TRS 957 2011 Phụ lục 3 WHO GMP cho dược phẩm chứa hoạt chất nguy hiểm tài liệu, giáo án, bài giảng , luận văn, luận án,...

TỔ CHỨC Y TẾ THẾ GIỚI - WHO H¦íNG DÉN THùC HÀNH TèT S¶N XT THC Thực hành tốt sản xuất dược phẩm chứa hoạt chất nguy hiểm Bản dịch 01 WHO Technical Report Series 957 (2010) – Annex © World Health Organization WHO Technical Report Series, No 957, 2010 – Annex Phụ lục Thực hành tốt sản xuất dược phẩm chứa hoạt chất nguy hiểm Giới thiệu 2 Tổng quan Giải thích thuật ngữ Đánh giá rủi ro Việc bảo vệ sản phẩm 6 Hệ thống thiết bị bảo vệ nhân viên hệ thống dưỡng khí 7 Bảo vệ môi trường 8 Sơ đồ nhà xưởng 9 Hệ thống cấp khí 10 Thiết bị xử lý khơng khí 12 11 Thay lọc khí cách an tồn 13 12 Hệ thống khử nhiễm cho nhân viên 14 13 Xử lý chất thải 15 14 Bảo dưỡng 15 15 Thẩm định 15 Tài liệu tham khảo 15 Bản dịch 01 Trang / 16 © World Health Organization WHO Technical Report Series, No 957, 2010 – Annex Giới thiệu 1.1 Những hướng dẫn đưa kỹ thuật thực hành tốt áp dụng nhà máy sản xuất dược phẩm (bao gồm dược chất (APIs)) có chứa hoạt chất nguy hiểm hormon, steroid độc tố tế bào Các hướng dẫn không thay luật lệ quốc gia bảo vệ môi trường người Những hướng dẫn WHO GMP quy định khác cần tuân thủ bên cạnh tiêu chuẩn an toàn lao động cho người lao động (1-4) 1.2 Những hướng dẫn liên kết hướng dẫn GMP khác WHO nhằm xây dựng tính hoàn thiện thiết lập chung chúng Xem danh sách tài liệu tham khảo ấn phẩm liên quan cung cấp thông tin sở cần thiết Nội dung hướng dẫn tập trung hệ thống điều hòa khơng khí thơng gió nhà máy; nhiên, tài liệu đưa số hướng dẫn việc bảo vệ cho người 1.3 Lĩnh vực mà tài liệu áp dụng bao gồm tất nơi mà hoạt động xử lý sản phẩm có khả dẫn tới nhiễm chéo, tiếp xúc người, thải môi trường Lĩnh vực bao gồm phận nghiên cứu phát triển, nơi sản xuất bảo quản dược chất thành phẩm 1.4 Nếu có thể, sản phẩm nên sản xuất hệ thống kín Tổng quan 2.1 Nhà máy cần thiết kế vận hành theo nguyên tắc GMP, là: - Đảm bảo chất lượng sản phẩm; - Bảo vệ nhân viên tránh ảnh hưởng nguy hại có sản phẩm chứa hoạt chất nguy hiểm gây ra; - Bảo vệ môi trường khỏi ô nhiễm bảo vệ cộng đồng tránh ảnh hướng nguy hại có sản phẩm chứa hoạt chất nguy hiểm gây 2.2 Việc sản xuất sản phẩm chứa hoạt chất nguy hiểm cần thực khu vực tách riêng, chun biệt kín Những khu vực kín nằm khu nhà với dây chuyền khác cần phân cách hàng rào vật lý có đường vào, tiện nghi cá nhân hệ thống xử lý khơng khí riêng biệt Mức độ riêng biệt nhà máy lân cận khu vực chia sẻ chung cần xác định việc đánh giá rủi ro 2.3 Thông thường, khu vực sản xuất cần coi khu vực phải cách ly 2.4 Hoạt động có hiệu nhà máy yêu cầu việc kết hợp vài tất khía cạnh sau: Bản dịch 01 Trang / 16 © World Health Organization WHO Technical Report Series, No 957, 2010 – Annex - Nhà máy thiết kế có sơ đồ phù hợp; trọng vào việc cách ly an tồn ngun liệu xử lý Q trình sản xuất sử dụng cơng nghệ hệ thống kín hàng rào ngăn cách để nâng cao khả bảo vệ nhân viên sản phẩm - Kiểm sốt q trình sản xuất bao gồm việc tuân thủ quy trình thao tác chuẩn (SOPs); - Hệ thống kiểm sốt mơi trường (ESC) Hệ thống gia nhiệt, thơng gió điều hòa khơng khí (HVAC) thiết kế phù hợp - Hệ thống chiết; - Thiết bị bảo vệ người (PPE); - Quá trình khử nhiễm thay trang phục phù hợp; - Vệ sinh công nghiệp (theo dõi mức độ phơi nhiễm nhân viên); - Giám sát y tế (theo dõi mức độ phơi nhiễm nhân viên); - Quản lý hành Giải thích thuật ngữ Các định nghĩa nêu áp dụng cho thuật ngữ sử dụng tài liệu hướng dẫn Chúng có nghĩa khác dùng hoàn cảnh khác Giới hạn hành động Giới hạn hành động đạt tới tiêu chí chấp nhận thơng số quan trọng bị vượt Các kết vượt ngồi giới hạn đòi hỏi cần có hành động cụ thể tiến hành điều tra Dược chất / Hoạt chất dược dụng (API) Bất kỳ chất hỗn hợp chất dự định sử dụng sản xuất dạng bào chế dược phẩm, sử dụng, trở thành thành phần hoạt tính dạng bào chế Những chất dùng với mục đích đem lại tác dụng dược lý tác dụng trực tiếp khác chẩn đoán, chữa trị, làm giảm nhẹ, điều trị phòng ngừa bệnh tật, có tác dụng lên cấu trúc chức thể người Thiết bị xử lý khơng khí (AHU) Thiết bị xử lý khơng khí giúp điều hòa khơng khí cung cấp dòng khí lưu thơng nhà máy Chốt gió (Airlock) Một khu vực kín có hai cửa trở lên, nằm hai nhiều phòng, ví dụ nằm phòng có cấp khác nhau, với mục đích để kiểm sốt luồng khơng khí lưu chuyển phòng cần vào Một chốt gió thiết kế để sử dụng cho người (PAL) nguyên liệu hàng hóa, trang thiết bị (MAL) Giới hạn cảnh báo Bản dịch 01 Trang / 16 © World Health Organization WHO Technical Report Series, No 957, 2010 – Annex Đạt tới giới hạn cảnh báo khoảng giá trị vận hành bình thường thơng số quan trọng bị vượt ngoài, cần tiến hành biện pháp khắc phục để ngăn ngừa khả vượt đến giới hạn hành động Công nghệ hàng rào ngăn cách Một hệ thống kỹ thuật thiết kế để ngăn cách người sản phẩm, đối tượng gây ô nhiễm phân chia hai khu vực, hàng rào cách ly (BI) hệ thống hàng rào hạn chế xâm nhập (RABS): - Hàng rào cách ly đơn vị cung cấp khí qua lọc HEPA, tạo nên ngăn cách liên tục khu vực bên mơi trường bên ngồi nó, bao gồm khơng khí xung quanh người - RABS loại hệ thống hàng rào nhằm hạn chế ngăn cản xâm nhập vào khu vực quan trọng Trong thực tế, mức độ kiểm sốt nhiễm RABS thấp so với BI Phòng Một phòng khu vực có biện pháp kiểm sốt mơi trường nhiễm tiểu phân vi sinh vật, xây dựng sử dụng theo cách thức cho giảm thiểu việc đem vào, tạo lưu giữ yếu tố tạp nhiễm phạm vi khu vực Nghiệm thu Nghiệm thu quy trình ghi chép văn việc kiểm tra xác nhận thiết bị hệ thống lắp đặt theo tiêu chuẩn yêu cầu, cho thiết bị vận hành thực tế xác nhận hoạt động tốt Nghiệm thu tiến hành hồn thiện phần thi cơng, xây lắp, trước tiến hành thẩm định Sự đóng kín / cách ly Một quy trình thiết bị để khoanh vùng sản phẩm, bụi tạp nhiễm khu vực, ngăn chúng phát tán sang khu vực khác Tạp nhiễm / Ơ nhiễm Sự đưa khơng mong muốn tạp nhiễm có chất hóa học vi sinh, tạp chất lạ vào nguyên liệu ban đầu sản phẩm trung gian q trình sản xuất, lấy mẫu, đóng gói đóng gói lại, bảo quản vận chuyển Nhiễm chéo Sự nhiễm nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trung gian thành phẩm nguyên liệu ban đầu khác hay vật liệu khác trình sản xuất Thông số thiết kế Thông số thiết kế liên quan tới khoảng giá trị tiêu chuẩn độ xác thơng số kiểm sốt dùng người thiết kế, sở để xác định yêu cầu hoạt động hệ thống kỹ thuật Hệ thống kiểm sốt mơi trường (ECS) Bản dịch 01 Trang / 16 © World Health Organization WHO Technical Report Series, No 957, 2010 – Annex Hệ thống kiểm sốt mơi trường, hay gọi Hệ thống gia nhiệt, thơng gió điều hòa khơng khí (HVAC) Cơ sở nhà xưởng Môi trường xây dựng sở kiến thiết phòng khu vực kiểm sốt mơi trường hệ thống phụ trợ sở hạ tầng Hoạt chất sản phẩm nguy hiểm Sản phẩm hoạt chất gây mối nguy đáng kể làm tổn hại tới sức khỏe mơi trường Hệ thống gia nhiệt, thơng gió điều hòa khơng khí (HVAC) Hệ thống gia nhiệt, thơng gió điều hòa khơng khí, hay gọi hệ thống kiểm sốt mơi trường (ECS) Bộ lọc tiểu phân khơng khí hiệu suất cao (HEPA) Bộ lọc tiểu phân khơng khí hiệu suất cao ISO 14644 Tiêu chuẩn quốc tế liên quan tới việc thiết kế, phân loại kiểm tra môi trường (5) Dòng khí song song (LAF) Là luồng khơng khí chỉnh lưu qua toàn mặt cắt ngang khu vực với vận tốc ổn định tạo thành dòng song song với (các tiêu chuẩn khơng sử dụng thuật ngữ dòng song song – Laminar flow, mà thay thuật ngữ luồng khí chiều – Unidirectional airflow) Phạm vi hoạt động bình thường Khoảng giá trị nhà sản xuất lựa chọn giá trị chấp nhận vận hành thông thường Khoảng giá trị phải nằm khoảng giá trị vận hành Mức độ tiếp xúc cho phép (OEL) Nồng độ hoạt chất không khí mà khơng gây ảnh hưởng xấu đến hầu hết người lao động khỏe mạnh, tiếp xúc giờ/ngày, 40 giờ/tuần Phạm vi hoạt động Khoảng giá trị thông số quan trọng thẩm định, khoảng sản phẩm chấp nhận phép sản xuất Thiết bị bảo vệ người (PPE) Trang phục bảo hộ thiết bị bảo hộ cần thiết để phòng bảo vệ nhân viên khu vực sản xuất Chênh áp Bản dịch 01 Trang / 16 © World Health Organization WHO Technical Report Series, No 957, 2010 – Annex Một q trình dòng khí từ nơi trì áp suất cao đến nơi khác có áp suất thấp Thẩm định (Qualification) Việc lên kế hoạch, thực ghi chép lại thử nghiệm thiết bị hệ thống, phần trình đánh giá, để chứng minh chúng hoạt động mong muốn Quy trình thao tác chuẩn (SOP) Một quy trình văn phê duyệt, đưa hướng dẫn cho việc thực thao tác, không thiết phải cụ thể cho sản phẩm nguyên liệu, có tính tổng qt (ví dụ: vận hành thiết bị, bảo dưỡng làm vệ sinh, thẩm định, làm vệ sinh nhà xưởng kiểm sốt mơi trường, lấy mẫu tra) Một số SOP sử dụng để bổ sung cho hồ sơ sản phẩm hồ sơ sản xuất lô gốc cho sản phẩm cụ thể Luồng khí chiều (UDAF) Là luồng khơng khí chỉnh lưu qua tồn mặt cắt ngang khu vực với vận tốc ổn định tạo thành dòng song song với Thẩm định (Validation) Một hoạt động ghi lại văn nhằm chứng minh phương thức, quy trình, thiết bị, vật liệu, hoạt động hệ thống thực đem lại kết mong muốn Đánh giá rủi ro 4.1 Không phải tất sản phẩm chứa hoạt chất nguy hiểm tiềm ẩn nguy hiểm giống việc đánh giá rủi ro cần phải thực để xác định nguy tiềm ẩn ảnh hưởng tới nhân viên môi trường Đánh giá rủi ro cần làm rõ giai đoạn trình sản xuất kiểm soát, từ sản xuất dược chất tới phân phối thành phẩm, phải tuân thủ yêu cầu hướng dẫn Đánh giá rủi ro áp dụng môi trường bao gồm nhiễm khơng khí nhiễm nguồn nước thải 4.2 Giả thiết việc đánh giá rủi ro xác định sản phẩm nguyên liệu xử lý gây nguy tới nhân viên và/hoặc công đồng và/hoặc môi trường, trình thiết kế vận hành dây chuyền sản xuất phải tuân theo hướng dẫn chi tiết tài liệu 4.3 Dữ liệu có độc tính sản phẩm, mức độ phơi nhiễm cho phép (OEL) sản phẩm, cần xem xét đến thực đánh giá rủi ro 4.4 Đánh giá rủi ro cần xem xét yêu cầu an toàn sức khỏe quốc gia quốc tế OEL môi trường làm việc Việc bảo vệ sản phẩm Bản dịch 01 Trang / 16 © World Health Organization WHO Technical Report Series, No 957, 2010 – Annex 5.1 Về quy định việc sản xuất thuốc chất lượng, liên quan đến việc ngăn chặn lây nhiễm nhiễm chéo, cấp độ phòng khơng khí, nhiệt độ, độ ẩm giống dược phẩm khác Những quy định đề cập hướng dẫn GMPWHO khác Hệ thống thiết bị bảo vệ nhân viên hệ thống dưỡng khí 6.1 Nguyên tắc việc thiết kế nhà xưởng thiết bị sản xuất thực ngăn cách kín cho sản phẩm bảo vệ nhân viên Nếu thiết kế dây chuyền sản xuất thiết bị không thực đầy đủ việc ngăn cách kín cho sản phẩm việc bảo vệ cho người cần phải tiến hành thực đầy đủ Nếu nhà xưởng thiết bị thiết kế đầy đủ, có cố bị tràn cố dẫn đến tình nguy hiểm, trường hợp PPE cần sẵn sàng Trừ rõ bảng liệu an toàn nguyên liệu (MSDS), nhân viên cần bảo vệ khỏi phơi nhiễm biện pháp phù hợp, ví sử dụng trang phục: - Quần áo làm từ sợi polyethylene mật độ cao quần áo bảo vệ không thấm nước giặt Mũ trùm liền yêu cầu tùy thuộc vào loại trang sử dụng; - Giầy làm từ sợi polyethylene mật độ cao, trùm bắp chân ủng giặt được; - Găng tay dùng lần loại phù hợp Đeo hai lần găng tay nơi tránh khỏi tiếp xúc trực tiếp với sản phẩm Găng tay cần dính vào gắn tay áo trang phục bảo vệ; - Kính bảo vệ mắt mặt nạ bảo vệ kết hợp với hệ thống dưỡng khí 6.2 Nếu sử dụng hệ thống dưỡng khí, cần cung cấp nguồn khí dưỡng an tồn cho nhân viên để tránh việc nhân viên hít phải khí dây chuyền Nhân viên cần đào tạo đánh giá thích hợp việc sử dụng hệ thống trước vào khu vực sản xuất Hệ thống dưỡng khí cần bao gồm mặt nạ bảo vệ, phần khơng thể thiếu tích hợp với trang phục bảo vệ Hệ thống dưỡng khí dạng mô tả sau đây: - Hệ thống cấp khí trung tâm kết nối với mặt nạ nhân viên ống dẫn mềm ổ cắm nối nhanh, gọi “đường thơng khí” (AR) Đường nối khí cần kết hợp với hệ thống dẫn khí chiều để tránh khí nhiễm vào mặt nạ q trình nối khí bị ngắt khí Khí cấp cần xử lý để đảm bảo nhiệt độ độ ẩm tạo thoải mái cho nhân viên Nguồn khí tạo quạt thổi khí với áp suất cao máy nén khí Nếu máy nén khí sử dụng, loại sử dụng loại khơng dầu có phận lọc bỏ dầu phù hợp; - Thiết bị dưỡng khí tự động (SCBA) thiết bị làm khí thở (PAPR) gắn chặt với dây lưng nhân viên nối với mặt nạ nhân viên Hệ thống dẫn khí Bản dịch 01 Trang / 16 © World Health Organization WHO Technical Report Series, No 957, 2010 – Annex từ phòng mà nhân viên làm việc khí cấp chuyển tới mặt nạ quạt chạy pin Hệ thống AR cung cấp mức độ bảo vệ vượt trội hẳn so với máy PAPR; - Trong vùng có mức độ nhiễm thấp, lọc khí nửa mặt nạ có lọc tiểu phân hiệu cao (HEPA) loại lọc giấy N95 chấp nhận sử dụng 6.3 Việc lựa chọn hệ thống dưỡng khí vào mối liên quan số OEL chấp nhận yếu tố chứng nhận mức độ bảo vệ mặt nạ hô hấp (PF) 6.4 Nguồn khí cấp phải lọc qua lọc cuối, lọc HEPA với cấp lọc H13 theo tiêu chuẩn EN 1822 (chuẩn Châu Âu) Việc cấp khí vào mặt nạ và/hoặc trang phục bảo hộ phải tạo bên mặt nạ trang phục chênh lệch áp suất dương so với môi trường sản xuất 6.5 Hệ thống cấp dưỡng khí trung tâm cần có hệ thống dự phòng 100% trường hợp xảy cố với hệ thống Điều thực hệ thống bình khí với khả cung cấp phút Việc chuyển đổi hệ thống cung cấp thông thường sang hệ thống dự phòng cần tự động hóa Hệ thống cần có phận theo dõi gửi tín hiệu cảnh báo tới vị trí ln ln có người điều khiển trường hợp sau: - Gặp cố với hệ thống cấp khí chính; - Nhiệt độ nằm giới hạn tiêu chuẩn ; - Độ ẩm nằm tiêu chuẩn; - Nồng độ CO2 nằm tiêu chuẩn; - Nồng độ CO nằm tiêu chuẩn; - Nồng độ SO2 nằm tiêu chuẩn 6.6 Dưỡng khí cần lọc phận lọc thơ, lọc đồng lọc cuối để đảm bảo dưỡng khí tối thiểu phải đạt tiêu chuẩn chất lượng ISO 8573-1 3-9-1 EN 12021:1999 6.7 Nơi mà khí vận chuyển thơng qua hệ thống trung tâm, hệ thống đường ống không gây nhiễm giải phóng vào dòng khí Ưu tiên ống làm thép khơng gỉ Bộ lọc cuối nên gần điểm kết nối nhân viên Ống dẫn khí nhân viên kết nối tới hệ thống cấp khí cần loại kết nối riêng biệt, chuyên dụng cho hệ thống khí dưỡng (để tránh sơ suất kết nối với hệ thống khí gas khác) Bảo vệ mơi trường 7.1 Vì chất độc hại sản phẩm xử lý nhà xưởng, sản phẩm dư phẩm khơng phép lọt ngồi mơi trường thường đưa thẳng vào hệ thống thải thông thường Bản dịch 01 Trang / 16 © World Health Organization WHO Technical Report Series, No 957, 2010 – Annex 7.2 Mơi trường ngồi khu cơng cộng vùng gần nhà xưởng cần bảo vệ tránh mối nguy hoạt chất nguy hiểm gây 7.3 Nếu nước thải có nguy an tồn hay nhiễm, nước thải cần xử lý trước đưa vào hệ thống nước thải chung 7.4 Hệ thống lọc khí thải để đảm bảo việc bảo vệ môi trường thảo luận phần 11 Sơ đồ nhà xưởng 8.1 Nhà xưởng cần thiết kế xây dựng ngăn chặn việc xâm nhập lọt tạp nhiễm Khi xây dựng thiết kế nhà xưởng, cần ý tới mức độ đóng kín thiết bị 8.2 Sự kết nối khu khu nhà xưởng cần phải qua chốt gió (PAL và/hoặc MAL), phòng thay đồ, pass box, hầm vận chuyển, thiết bị khử nhiễm Các cửa cửa vào dành cho nguyên liệu cho nhân viên cần có khóa động (interlock) hệ thống phù hợp để tránh việc mở nhiều cửa lúc 8.3 Phòng thay đồ cần bố trí băng ghế ngăn cách để vượt qua Tại lối nhà máy cần kết hợp với phòng tắm cho nhân viên vận hành 8.4 Nhà xưởng cần bố trí thiết kế cho tạo điều kiện cho việc tuân thủ chênh lệch áp suất ngăn cách kín 8.5 Nhà xưởng (và thiết bị) cần thiết kế lắp đặt phù hợp để tạo điều kiện cho trình vệ sinh khử nhiễm 8.6 Khu vực sản xuất tòa nhà khác cần mơ tả tương đối chi tiết (bằng vẽ thích) để đảm bảo việc thiết kế tình trạng sử dụng tất phòng hiển thị xác 8.7 Đường nhân viên sản phẩm cần đánh dấu rõ ràng sơ đồ vẽ 8.8 Các hoạt động thực vùng lân cận khu sản xuất cần làm rõ 8.9 Các vẽ cần mô tả hệ thống thơng gió, đầu vào, đầu ra, mối liên quan tới đầu khí vào, đầu khí nhà xưởng khác 8.10 Nhà xưởng cần khối cấu trúc kín, khơng có kẽ hở để khơng khí thơng qua trần nhà, vết nứt khu vực phụ trợ khác 8.11 Khu vực sản xuất nơi sản phẩm phơi nhiễm nguy cần trì áp suất khơng khí âm so với mơi trường Hệ thống cấp khí 9.1 Hệ thống HVAC cần thiết kế, lắp đặt bảo dưỡng cách phù hợp để đảm bảo bảo vệ cho sản phẩm, nhân viên môi trường Bản dịch 01 Trang / 16 © World Health Organization WHO Technical Report Series, No 957, 2010 – Annex 9.2 Nguyên tắc đường lưu thơng khơng khí, tiêu chuẩn màng lọc khí, nhiệt độ, độ ẩm thơng số liên quan cần tuân thủ yêu cầu tối thiểu quy định Phụ lục Báo cáo lần thứ 40 Hội đồng chuyên gia WHO tiêu chuẩn dược phẩm, 2006 9.3 Dây chuyền nhà xưởng có xử lý hoạt chất nguy hiểm cần có hệ thống xử lý khơng khí với đặc trưng sau: - Không xả trực tiếp bên ngồi; - Điều hòa thơng gió phải tạo chênh lệch áp suất âm so với bên ngồi Sự chênh lệch áp suất khơng khí cần phải đảm bảo để khơng có luồng khơng khí khơng kiểm sốt lưu thơng khu vực hoạt động mơi trường bên ngồi; - Cần cung cấp hệ thống báo động áp suất khơng khí phù hợp để cảnh báo đảo ngược chênh áp vượt ngồi thơng số áp suất cài đặt Cần đề giới hạn cài đặt, giới hạn cảnh báo giới hạn hành động phù hợp Các hệ thống hỗ trợ nên có sẵn khu vực để đáp ứng xảy cố chênh áp; - Việc khởi động hay kết thúc quạt cấp khí hay xả khí cần đồng cho bên nhà xưởng trì áp suất âm trình khởi động kết thúc; - Sự chênh áp nhà xưởng, áp suất âm so với môi trường, phải tuân thủ theo yêu cầu chênh áp việc sản xuất dược phẩm thông thường với lưu ý để bảo vệ sản phẩm, ngăn chặn bụi bảo vệ nhân viên; - Chỉ thị trực quan tình trạng áp suất phòng cần cung cấp cho phòng; - Khơng khí cần xả ngồi thơng qua lọc HEPA khơng hồi lưu lại trừ trường hợp hồi lưu lại khu vực đó, với điều kiện có thêm bước lọc HEPA áp dụng với khí hồi Các màng lọc HEPA đề cập hướng dẫn này, màng lọc HEPA với cấp lọc tối thiểu phải H13 theo tiêu chuẩn EN 1822; - Nên sử dụng hệ thống cấp khí chiều, khơng hồi lưu có thể; - Khí thải khí hồi cần lọc hệ thống lọc cho phép thay lọc an toàn kỹ thuật túi vào - túi Hệ thống lọc nhà xưởng bao gồm hệ thống tiền lọc hệ thống lọc HEPA, hai nên loại thay với hệ thống túi an tồn; - Phòng thay đồ cần cung cấp khơng khí lọc theo tiêu chuẩn tương đương với khu vực sản xuất; - Chốt gió, hầm vận chuyển… cần cấp thải khí để đảm bảo chênh áp ngăn cách kín cần thiết Chốt gió hầm vận chuyển cuối cùng, vòng để ngăn cách, vùng tiếp giáp với khu vực ngồi khu vực khơng Bản dịch 01 Trang 10 / 16 © World Health Organization WHO Technical Report Series, No 957, 2010 – Annex GMP cần có áp suất dương với mơi trường, để tránh tạp nhiễm vào dây chuyền sản xuất; - Nếu dây chuyền sản xuất khơng đảm bảo ngăn cách kín, quần áo nhân viên vận hành bị nhiễm bụi, nhân viên vận hành khỏi khu vực sản xuất cần qua hệ thống khử nhiễm, ví dụ qua hệ thống buồng thổi khí hệ thống thổi hơi, để hỗ trợ việc loại bỏ kiểm soát hạt bụi quần áo nhân viên Các nhân viên vận hành cần theo lối trước cởi quần áo để vào phòng vệ sinh nhà ăn Tất quần áo đưa khỏi khu vực sản xuất để giặt cần đựng túi bảo vệ an tồn Cần có biện pháp phù hợp để bảo vệ nhân viên giặt tránh nhiễm sang quần áo khác dây chuyền sản xuất hoạt chất khơng nguy hiểm Hình – Biện pháp điển hình cho luồng khí chứa tạp nhiễm 9.4 Nếu cần, phải có biện pháp phù hợp để ngăn luồng khí từ khu vực đóng gói cấp (thơng qua lỗ băng tải xuyên tường) sang khu vực đóng gói cấp Chú ý: Điều khắc phục cách qua buồng “lỗ chuột”, trì độ chênh áp âm khu vực đóng gói cấp đóng gói cấp Một biện pháp điển hình cho việc minh họa Hình Nguyên tắc áp dụng cho trường hợp khác có yêu cầu ngăn cách kín hai phía 9.5 Nếu có thể, màng lọc HEPA hệ thống cấp khí cần gắn điểm cuối để bảo vệ tránh cho luồng khí quay ngược gây nhiễm chéo xảy cố nguồn cấp khí 9.6 Trong vài trường hợp xem xét sử dụng tủ an toàn sinh học, hệ thống cách ly glove box cách để tạo ngăn cách kín bảo vệ nhân viên vận hành 9.7 Cần có hệ thống mơ tả bao gồm sơ đồ hình vẽ chi tiết lọc tiêu chuẩn chúng, số lần trao đổi khí giờ, thay đổi áp suất, phân cấp phòng tiêu chuẩn liên quan Các tài liệu cần sẵn sàng để kiểm tra Bản dịch 01 Trang 11 / 16 © World Health Organization WHO Technical Report Series, No 957, 2010 – Annex 9.8 Cần có thị thay đổi áp suất theo dõi thông qua đồng hồ đo áp suất số tương tự 9.9 Cần xem xét việc sử dụng thiết bị cung cấp lượng khẩn cấp, ví dụ máy phát điện diesel, để đảm bảo việc vận hành an toàn nhà xưởng hệ thống trì tồn thời gian 10 Thiết bị xử lý khơng khí 10.1 Thiết bị xử lý khơng khí (AHU) cung cấp khí vào nhà máy cần tuân thủ theo yêu cầu AHU, chi tiết tài liệu “Đảm bảo chất lượng dược phẩm Tập hợp hướng dẫn tài liệu liên quan” (1) “Hướng dẫn bổ sung thực hành tốt sản xuất thuốc hệ thống gia nhiệt, thơng khí điều hòa khơng khí dây chuyền sản xuất dạng bào chế không vô trùng” (2) trình lọc cần thống với mục đích khu vực sử dụng yêu cầu bảo vệ sản phẩm 10.2 Quyết định có sử dụng khí hồi tái tuần hồn hay khơng cần vào việc đánh giá rủi ro 10.3 Khi sử dụng khí tươi tồn sử dụng hệ thống chiều, việc dùng bánh xe thu hồi lượng xem xét Trong trường hợp này, khả rò rỉ khí khí cấp khí thải mà qua bánh xe thu hồi lượng Sự chênh áp hệ thống cấp khí khí thải cần thiết kế cho hệ thống xả khí vận hành vùng có áp suất thấp hệ thống cấp khí (Có thể sử dụng biện pháp thay cho bánh xe thu hồi lượng trao đổi nhiệt, trao đổi nhiệt dạng ống nhiệt giàn nước) 10.4 Nguyên tắc quản lý rủi ro nên áp dụng để xử lý nguy nhiễm chéo bánh xe lượng sử dụng 10.5 Nếu khí hồi tái sử dụng, cần đưa qua hệ thống lọc cho phép thay an toàn trước dẫn quay trở lại AHU cung cấp Quạt khí hồi phần AHU, nhiên, hệ thống lọc cho phép thay an toàn cần đơn vị riêng biệt (bộ lọc hồi) Với xếp này, khí hồi qua lọc HEPA, lọc khí hồi lọc HEPA cho khí cấp Bộ lọc HEPA cho khí cấp đặt AHU đặt điểm cuối miệng khuếch tán cấp khí, phụ thuộc vào cấp độ phòng nhà xưởng 10.6 Việc khởi động kết thúc hoạt động quạt cấp khí quạt xả khí thải, hệ thống quạt thơng gió, cần đồng cho nhà xưởng trì thơng số áp suất cài đặt mối liên hệ dòng khí trình khởi động kết thúc Quá trình vận hành cần phải dừng quạt không hoạt động Trình tự khóa tự động quạt nên áp dụng có quạt bị hỏng, để đảm bảo khơng có dòng khí ngược chiều hệ thống Bản dịch 01 Trang 12 / 16 © World Health Organization WHO Technical Report Series, No 957, 2010 – Annex 11 Thay lọc khí cách an tồn 11.1 Việc thay cách an tồn lọc khí nhà xưởng dùng kỹ thuật túi túi cần thiết kế cách phù hợp để bảo vệ nhân viên ngăn bụi phát tán môi trường lọc thay 11.2 Bộ lọc cuối lọc hồi nên lọc HEPA tối thiểu loại H13 theo tiêu chuẩn lọc EN 1822 Đối với gió hồi nhiều bụi, nên có tiền lọc để kéo dài tuổi thọ lọc HEPA Bộ tiền lọc nên loại tháo kỹ thuật túi - túi 11.3 Đối với hệ thống xả mà chất ô nhiễm xả coi đặc biệt nguy hiểm, cần xem xét việc lắp hai dãy lọc HEPA nối tiếp để tăng cường khả bảo vệ lớp lọc bị hỏng 11.4 Tất lớp lọc cần có đồng hồ đo chênh áp để mức độ bám bụi tuổi thọ lại lọc Đường ống kết nối với đồng hồ nên đồng thép không gỉ không sử dụng đường ống nhựa, chúng hỏng gây nguy ô nhiễm Các ống nối vỏ lọc nên có van khóa, để việc thay hiệu chỉnh đồng hồ an toàn 11.5 Việc theo dõi lọc cần thực định kỳ để tránh lọc bị tải đẩy tiểu phân bụi qua vật liệu lọc, gây vỡ lọc, dẫn đến việc ô nhiễm vùng xung quanh 11.6 Hệ thống theo dõi liệu máy tính cài đặt để theo dõi tình trạng lọc 11.7 Đồng hồ đo áp lực lọc nên đánh dấu giá trị chênh áp lọc giá trị chênh áp cần thay lọc 11.8 Thử nghiệm kiểm tra độ rò rỉ lọc lắp đặt cần thực theo ISO 14644-3 Đầu cấp (trước lọc) đầu đo (sau lọc) cung cấp nhằm mục đích Hình – Hệ thống ống nối tắt cho lọc khí hồi (thay an tồn) Bản dịch 01 Trang 13 / 16 © World Health Organization WHO Technical Report Series, No 957, 2010 – Annex 11.9 Quạt xả hệ thống có lọc hồi (thay an toàn) nên đặt sau lọc để khoang lọc ln trì áp suất âm Điều gây khó khăn kiểm tra tính nguyên vẹn màng lọc cần có hệ thống ống nối tắt, mô tả Hình 2, khơng khí tuần hồn qua lọc HEPA, lỗ quét kiểm tra mặt lọc để mở Có thể sử dụng phương pháp thay hệ thống quạt tăng cường độc lập, với van gió phù hợp 11.10 Phương pháp dùng ống nối tắt Hình cho phép việc khử nhiễm cho lọc cách cho tuần hoàn tác nhân tẩy, vệ sinh 11.11 Tất hệ thống khí thải từ nhà máy, bao gồm hệ thống tách bụi, hệ thống hút chân không, hệ thống xả từ máy sấy tầng sôi, máy bao viên, phải qua lọc hồi trước thải môi trường 11.12 Tất đầu xả khí bên ngồi tòa nhà phải bố trí xa so với đầu lấy khí vào, đầu xả khí phải tầm cao để giảm thiểu khả khí xả bị hút trở lại Hướng gió chủ đạo theo mùa cần xem xét đặt vị trí đầu xả cấp khí 11.13 Khi xử lý khí xả có q nhiều bụi, thiết bị gom bụi hay túi lọc nên cân nhắc, với thiết bị gom bụi đặt phòng kín trì áp suất âm Việc kiểm soát vào, nhân viên bảo dưỡng, đồ bảo hộ cá nhân (PPE) hệ thống dưỡng khí cần cung cấp để bảo vệ nhân viên tháo bụi từ thiết bị gom bụi 11.14 Máy hút chân không hút bụi cầm tay cần lắp lọc HEPA H13 Các thiết bị cần tháo bụi vệ sinh phòng có áp suất âm so với môi trường Nhân viên thực cần trang bị đồ bảo hộ cá nhân (PPE) phù hợp 11.15 Các ghi chép việc thực loại bỏ an toàn lọc nhiễm bẩn bụi cần lưu trữ 12 Hệ thống khử nhiễm cho nhân viên 12.1 Khi cần thiết, cần cung cấp phương tiện khử nhiễm cho trang phục nhân viên rời khỏi dây chuyền Điều thực buồng tắm khí, tắm hơi, tắm nước thiết bị thích hợp 12.2 Một buồng tắm khí (Air shower) bao gồm chốt gió cung cấp luồng khơng khí thổi với tốc độ cao qua vòi phun khí (ví dụ từ hai bên cạnh chốt gió) để thổi bay hạt bụi Lưới hút khí thải (ví dụ tầm thấp) hút khơng khí đem trở lại hệ thống lọc khí Một số buồng tắm khí kết hợp với khoang thổi khí chiều theo hướng thẳng đứng cuối lối ra, để thổi tạp nhiễm Chú ý: sử dụng buồng tắm khí, chúng nên thiết kế để làm bụi cách hiệu Bản dịch 01 Trang 14 / 16 © World Health Organization WHO Technical Report Series, No 957, 2010 – Annex Bộ phận lọc khí hệ thống cấp khí hồi khí khí thải phải tuân thủ tiêu chuẩn lọc sử dụng dây chuyền sản xuất Thơng thường, quạt gió kích hoạt việc mở cửa nhân viên thao tác bước vào buồng tắm khí, với đếm gắn cửa có khóa liên động nhằm đảm bảo đủ thời gian để trình khử nhiễm đạt hiệu 12.3 Thiết bị thổi tương tự với buồng tắm khí (Air shower) tắm (Mist shower) dành cho nhân viên sử dụng cửa đưa nguyên liệu để hỗ trợ loại bỏ tạp nhiễm 12.4 Hệ thống khử nhiễm sương mù ẩm cho nhân viên sử dụng để bất hoạt chất gây ô nhiễm trang phục nhân viên làm cho chất gây ô nhiễm bám chặt trang phục để chúng không dễ giải phóng 12.5 Nhân viên nên thay trang phục sau tắm 13 Xử lý chất thải 13.1 Chất thải rắn lỏng cần xử lý theo phương pháp mà không gây nguy nhiễm chéo vào sản phẩm, người môi trường 13.2 Tất chất thải cần loại bỏ cách an toàn, cách thức loại bỏ cần ghi chép lại Nếu có hợp đồng với nhà thầu bên ngồi nhà thầu cần có giấy chứng nhận phép xử lý sản phẩm độc hại 14 Bảo dưỡng 14.1 Việc hoạt động có hiệu an toàn sở sản xuất chứa nguyên liệu độc hại phụ thuộc vào việc cơng tác bảo trì, bảo dưỡng thực thường xuyên, để đảm bảo tất thông số nằm dung sai quy định Tham khảo tài liệu “Đảm bảo chất lượng dược phẩm Tập hợp hướng dẫn tài liệu liên quan” (1) “Báo cáo kỹ thuật WHO số 937, Phụ lục 2, mục 8.3” (2) để có thêm thông tin chi tiết bảo dưỡng 15 Thẩm định 15.1 Việc thẩm định hệ thống tiến hành mô tả hướng dẫn khác WHO Tài liệu tham khảo Quality assurance of pharmaceuticals A compendium of guidelines and related materials Vol 2, 2nd updated ed Good manufacturing practices and inspection Geneva, World Health Organization, 2007 Bản dịch 01 Trang 15 / 16 © World Health Organization WHO Technical Report Series, No 957, 2010 – Annex Supplementary guidelines on good manufacturing practices for heating, ventilation and air-conditioning systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms In: WHO Expert Committee on Specifi cations for Pharmaceutical Preparations Fortieth report Geneva, World Health Organization, 2006, Annex (WHO Technical Report Series, No 937) Health Canada: Laboratory biosafety guidelines, 3rd ed Ottawa, Health Canada, 2004 WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products In: WHO Expert Committee on Specifi cations for Pharmaceutical Preparations Forty-fourth report Geneva, World Health Organization, 2010, Annex (WHO Technical Report Series, No 957) ISO: International Standard Clean rooms and associated controlled environments ISO 14644 Geneva, International Organization for Standardization Bản dịch 01 Trang 16 / 16 DỊCH THUẬT Bản dịch 01 (20-06-2015) Người dịch: Trần Thị Phương Thanh Hiệu đính: Hà Hoàng Phương Nguyễn Đức Toàn Đỗ Thị Ngọc Lan Đặng Thị Minh Hằng ... tránh ảnh hưởng nguy hại có sản phẩm chứa hoạt chất nguy hiểm gây ra; - Bảo vệ môi trường khỏi ô nhiễm bảo vệ cộng đồng tránh ảnh hướng nguy hại có sản phẩm chứa hoạt chất nguy hiểm gây 2.2 Việc...© World Health Organization WHO Technical Report Series, No 957, 2010 – Annex Phụ lục Thực hành tốt sản xuất dược phẩm chứa hoạt chất nguy hiểm Giới thiệu 2 Tổng quan... hành điều tra Dược chất / Hoạt chất dược dụng (API) Bất kỳ chất hỗn hợp chất dự định sử dụng sản xuất dạng bào chế dược phẩm, sử dụng, trở thành thành phần hoạt tính dạng bào chế Những chất dùng