TRS 961 2012 Phụ lục 6 WHO GMP cho dược phẩm vô trùng

TRS 961 2012 Phụ lục 6 WHO GMP cho dược phẩm vô trùng tài liệu, giáo án, bài giảng , luận văn, luận án, đồ án, bài tập l...

TỔ CHỨC Y TẾ THẾ GIỚI - WHO H¦íNG DÉN THùC HÀNH TèT S¶N XT THC Thực hành tốt sản xuấ t dược phẩm vô trùng Bản dịch 01 WHO Technical Report Series 961 (2011) © World Health Organization WHO Technical Report Series, No 961, 2011 Phụ lục Thực hành tốt sản xuất dược phẩm vô trùng Lời nói đầu Trong q trình triển khai áp dụng hướng dẫn Thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP) Tổ chức Y tế giới (WHO) khuôn khổ Chương trình Tiền đánh giá dược phẩm WHO, số thay đổi đề xuất thực Để dễ theo dõi, hướng dẫn đầy đủ tái dạng phụ lục báo cáo Hội đồng chuyên gia WHO Tiêu chuẩn Dược phẩm Thực hành tốt sản xuất dược phẩm vô trùng Những nhận xét chung 2 Kiểm tra chất lượng Vệ sinh Sản xuất chế phẩm vô trùng Tiệt trùng 12 Tiệt trùng sản phẩm cuối 13 Chế biến vô trùng tiệt trùng phương pháp lọc 16 Isolator 17 Kỹ thuật Thổi / đóng / hàn (Blow / Fill / Seal) 18 10 Nhân 18 11 Nhà xưởng 20 12 Thiết bị máy móc 21 13 Hồn thành sản phẩm vơ trùng 22 Tài liệu tham khảo 23 Đọc thêm 23 Bản dịch 01 Trang / 23 © World Health Organization WHO Technical Report Series, No 961, 2011 Những nhận xét chung 1.1 Quá trình sản xuất sản phẩm vô trùng cần tiến hành khu vực sạch, mà người /hoặc thiết bị máy móc, nguyên liệu vào khu vực phải qua chốt gió (airlock) Khu vực phải trì tiêu chuẩn thích hợp độ sạch, cung cấp khơng khí lọc qua màng lọc có hiệu lọc đạt yêu cầu 1.2 Các thao tác khác chuẩn bị nguyên vật liệu (như chuẩn bị bao bì, nút), pha chế, đóng lọ tiệt trùng phải tiến hành phòng riêng biệt nằm khu Những khu vực phân loại thành cấp độ (xem phần 4) 1.3 - Trong tài liệu này, hoạt động sản xuất chia thành loại: sản phẩm tiệt trùng công đoạn cuối cùng, sản phẩm sản xuất điều kiện vô trùng vài tất công đoạn sản xuất Kiểm tra chất lượng 2.1 Việc thử độ vô trùng thành phẩm xem biện pháp kiểm soát cuối chuỗi kiểm soát chất lượng nhằm đảm bảo độ vô trùng Phép thử vô trùng phải thẩm định sản phẩm thử 2.2 Các mẫu lấy để thử độ vô trùng phải có tính đại diện cho tồn lơ sản xuất, phải bao gồm mẫu lấy phần có nguy bị nhiễm cao lơ sản xuất, ví dụ:  Đối với sản phẩm đóng gói vơ trùng, mẫu thử phải bao gồm mẫu đóng gói giai đoạn đầu, giai đoạn cuối lô sản xuất sau có gián đoạn đáng kể việc sản xuất  Đối với sản phẩm tiệt trùng nhiệt bao bì cuối cùng, phải xem xét việc lấy mẫu vị trí có khả có nhiệt độ thấp buồng hấp 2.3 Độ vô trùng thành phẩm đảm bảo việc thẩm định chu kỳ tiệt trùng sản phẩm tiệt trùng công đoạn cuối cùng, “media simulation” “media fill” (ND: phương pháp thẩm định quy trình sản xuất vơ trùng cách sử dụng môi trường nuôi cấy vi sinh vô trùng thay cho sản phẩm) sản phẩm chế biến vô trùng Hồ sơ lô sản xuất hồ sơ chất lượng môi trường sản xuất (đối với trường hợp chế biến vô trùng) cần phải xem xét đánh giá với việc xem xét kết phép thử độ vô trùng Quy trình thử nghiệm độ vơ trùng phải thẩm định sản phẩm cụ thể Việc thẩm định thực thử nghiệm vô trùng phải tuân theo phương pháp Dược điển Trong trường hợp thơng số kiểm sốt quy trình sử dụng thay phép thử độ vô trùng (parametric release), cần đặc biệt ý đến việc thẩm định giám sát tồn q trình sản xuất 2.4 Đối với sản phẩm thuốc tiêm, nước pha tiêm, sản phẩm trung gian, được, thành phẩm phải giám sát nội độc tố cách sử dụng phương pháp có Bản dịch 01 Trang / 23 © World Health Organization WHO Technical Report Series, No 961, 2011 Dược điển, phương pháp thẩm định loại sản phẩm Đối với dung dịch tiêm truyền dung tích lớn, bên cạnh phép thử yêu cầu tiêu chuẩn chất lượng thành phẩm phải theo dõi chất lượng nước sản phẩm trung gian Khi mẫu thử không đạt, phải tiến hành điều tra, xác định nguyên nhân không đạt tiến hành biện pháp khắc phục cần thiết Các phương pháp thay cho phương pháp Dược điển sử dụng thẩm định, chứng minh phê duyệt Vệ sinh 3.1 Việc làm vệ sinh khu vực đặc biệt quan trọng Khu vực phải vệ sinh thường xuyên kỹ lưỡng theo chương trình văn duyệt Khi cần sử dụng chất khử trùng, nên sử dụng loại chất khử trùng Việc theo dõi phải tiến hành đặn nhằm phát nhiễm khuẩn có mặt chủng vi sinh vật đề kháng, thể quy trình vệ sinh khơng có hiệu Sự tương tác chất làm vệ sinh khác phải thẩm định Thẩm định quy trình vệ sinh thích hợp phải tiến hành nhằm đảm bảo tồn dư chất khử trùng phát phải loại bỏ trình vệ sinh 3.2 Chất khử trùng chất tẩy rửa phải kiểm tra độ nhiễm khuẩn; dung dịch pha loãng phải bảo quản bao bì lưu trữ khoảng thời gian xác định trừ tiệt trùng Các chất khử trùng chất tẩy rửa dùng khu vực cấp độ A B phải tiệt trùng trước sử dụng 3.3 Danh mục chất khử trùng phải bao gồm chất diệt bào tử nhiều chất khử trùng thơng thường khơng có tác dụng diệt bào tử Hiệu trình vệ sinh khử trùng phải chứng minh 3.4 Xơng khu vực hiệu việc giảm nhiễm vi sinh vật khu vực khó tiếp cận Sản xuất chế phẩm vô trùng 4.1 Khu vực để sản xuất sản phẩm vô trùng phân loại theo yêu cầu đặc trưng môi trường Mỗi thao tác sản xuất đòi hỏi mức độ thích hợp nhằm hạn chế tối đa nguy nhiễm tiểu phân nhiễm vi sinh vật vào sản phẩm nguyên liệu chế biến 4.2 Thông tin chi tiết phương pháp xác định giới hạn tiểu phân vi sinh vật cho cấp khơng khí, bề mặt, … không đưa hướng dẫn Nên sử dụng ISO 14644-1 (2) để phân loại cấp độ theo số lượng tiểu phân khơng khí (xác định số lượng vị trí lấy mẫu, tính tốn cỡ mẫu đánh giá xếp loại từ số liệu thu được) Bảng sử dụng để xác định mức giới hạn làm sở để giám sát số lượng tiểu phân khơng khí khu vực Bản dịch 01 Trang / 23 © World Health Organization WHO Technical Report Series, No 961, 2011 4.3 sau:    Đối với việc sản xuất chế phẩm vơ trùng, có cấp độ phân biệt Cấp độ A: Khu vực cục cho thao tác có nguy cao, đóng lọ làm kín vơ trùng Thơng thường, điều kiện tạo hệ thống thổi khơng khí chiều (unidirectional) Các hệ thống thổi khơng khí chiều phải cung cấp khơng khí đồng với tốc độ khoảng 0,36 – 0,54 m/s (giá trị hướng dẫn) vị trí xác định 15 - 30 cm so với lọc cuối hệ thống phân phối khí Tốc độ gió vị trí làm việc khơng 0,36 m/s Tính đồng tính hiệu luồng khơng khí thổi chiều phải chứng minh phép thử hiển thị dòng khơng khí Cấp độ B: Trong pha chế đóng lọ vơ trùng, cấp độ môi trường cho khu vực có cấp độ A Cấp độ C D: Khu vực để thực cơng đoạn quan trọng q trình sản xuất sản phẩm vơ trùng tiến hành cơng đoạn sản phẩm khơng trực tiếp bị phơi nhiễm (ví dụ kết nối vô trùng đầu nối thiết kế cho phép kết nối vô trùng hoạt động hệ thống kín) Dòng khí chiều có tốc độ gió thấp sử dụng isolator glovebox 4.4 Để đạt không khí cấp độ B, C D, số lần trao đổi khơng khí cần phù hợp với kích thước phòng, với thiết bị số nhân viên có mặt 4.5 Màng lọc HEPA (High Efficiency Particulate Air Filter) phải tiến hành kiểm tra độ rò rỉ màng lọc theo tiêu chuẩn ISO 146444-3 (3), với tần suất khuyến cáo tháng, không vượt 12 tháng Việc tiến hành kiểm tra độ rò rỉ màng lọc thường kỳ nhằm đảm bảo vật liệu lọc, khung mối nối lọc khơng bị hở, rò rỉ Hỗn hợp Aerosol dùng phép thử độ rò rỉ màng lọc khơng môi trường thuận lợi cho phát triển vi sinh vật phải chứa đủ số lượng khối lượng tiểu phân Có thể vá lọc HEPA nhà máy sản xuất màng lọc chỗ q trình hoạt động với điều kiện kích thước miếng vá quy trình vá phải tuân theo quy định ISO 1822-4 (4) Phân loại phòng thiết bị xử lý khơng khí 4.6 Các phòng thiết bị xử lý khơng khí phải phân loại theo tiêu chuẩn ISO 14644 (2-3, 5-7) 4.6.1 Việc phân loại cấp độ phải phân biệt rõ với việc giám sát mơi trường q trình hoạt động Số lượng tối đa tiểu phân cho phép không khí cấp trình bày Bảng Bảng - Nồng độ tối đa tiểu phân cho phép khơng khí Bản dịch 01 Trang / 23 © World Health Organization WHO Technical Report Series, No 961, 2011 Số lượng tối đa cho phép tiểu phân có kích thước lớn kích thước bảng m3 Trạng thái nghỉ a Cấp a b 0,5 µm Trạng thái hoạt động b 5,0 µm 0,5 µm 5,0 µm A 520 20 520 20 B 520 29 352 000 900 C 352 000 900 520 000 29 000 D 520 000 29 000 Không qui định Không qui định “Trạng thái nghỉ” điều kiện nhà xưởng hoàn thành việc xây dựng, lắp đặt, thiết bị sản xuất lắp đặt hoạt động đáp ứng yêu cầu bên mua nhà cung cấp, mặt nhân viên vận hành “Trạng thái hoạt động” điều kiện máy móc vận hành theo phương thức hoạt động xác định với có mặt số lượng nhân viên xác định Các khu vực hệ thống kiểm sốt mơi trường liên quan phải thiết kế để đạt yêu cầu “trạng thái nghỉ” “trạng thái hoạt động” 4.6.2 Để xếp loại khu vực đạt cấp A, phải lấy tối thiểu 1m3 thể tích khơng khí cho vị trí lấy mẫu Trong bảng 1, xếp loại cấp A tiểu phân khơng khí tương đương ISO 4.8 tính theo giới hạn tiểu phân kích thước ≥ 5.0µm Đối với cấp B (trạng thái nghỉ), xếp loại cấp tiểu phân khơng khí cho hai loại kích thước tiểu phân tương đương với ISO Đối với cấp C, xếp loại cấp tiểu phân khơng khí cho trạng thái nghỉ tương đương ISO 7, cho trạng thái hoạt động tương đương ISO Phân loại cấp theo ISO 14644-1 quy định số lượng mẫu tối thiểu cỡ mẫu dựa vào mức giới hạn tiểu phân có kích thước lớn phương pháp đánh giá liệu thu thập Thể tích mẫu cần phải xác định theo ISO 14644-1 (2), khoản B.4.2 Tuy nhiên, cấp thấp (Cấp C trạng thái hoạt động cấp D trạng thái nghỉ), thể tích mẫu vị trí phải tối thiểu lít thời gian lấy mẫu tối thiểu phút 4.6.3 Nên sử dụng máy đếm tiểu phân cầm với ống lấy mẫu ngắn để xếp loại cấp để tránh thất tiểu phân có kích thước ≥5.0 µm Cần phải sử dụng đầu lấy mẫu isokinetic hệ thống thổi khơng khí chiều 4.6.4 Xếp loại cấp trạng thái hoạt động chứng minh hoạt động thường qui, hoạt động mô thử nghiệm “media fill” thử nghiệm phải mơ tình xấu ISO 14644-2 có thơng tin hướng dẫn việc kiểm tra để chứng minh cấp độ khu vực Kiểm sốt phòng thiết bị làm khơng khí 4.7 Kiểm sốt phòng thiết bị làm khơng khí phải kiểm tra thường xuyên hoạt động việc xác định vị trí kiểm tra phải dựa nghiên cứu phân Bản dịch 01 Trang / 23 © World Health Organization WHO Technical Report Series, No 961, 2011 tích yếu tố nguy kết thu q trình xếp loại phòng thiết bị làm khơng khí 4.7.1 Đối với cấp A: Kiểm soát tiểu phân phải tiến hành suốt trình sản xuất quan trọng, bao gồm q trình lắp ráp máy móc, trừ chất gây nhiễm q trình sản xuất làm hư hại máy đếm tiểu phân có mối nguy hại, ví dụ từ vi sinh vật chất phóng xạ Trong trường hợp này, việc kiểm tra phải tiến hành thường qui trình lắp đặt máy trước tiếp xúc với yếu tố nguy Kiểm tra q trình mơ phải tiến hành Khu vực cấp A phải kiểm tra với tần suất cỡ mẫu cho tất can thiệp, cố chớp nhoáng, xuống cấp hệ thống phải ghi lại phát báo động vượt giới hạn cảnh báo Có thể chấp nhận khơng phải lúc chứng minh số lượng thấp tiểu phân có kích thước ≥ 5.0µm vị trí đóng lọ q trình đóng lọ thực hiện, tiểu phân hạt nhỏ tạo từ thân sản phẩm 4.7.2 Nên dùng hệ thống kiểm soát tiểu phân tương tự với hệ thống khu vực A cho khu vực B, nhiên giảm tần suất lấy mẫu Vai trò hệ thống giám sát tiểu phân xác định dựa hiệu việc phân cách khu vực cấp A cấp B liền kề Khu vực cấp B phải trì kiểm sốt với tần suất cỡ mẫu cho biến đổi mức độ nhiễm xuống cấp hệ thống phải ghi lại phát báo động vượt giới hạn cảnh báo 4.7.3 Hệ thống kiểm sốt tiểu phân khơng khí bao gồm: máy đếm tiểu phân độc lập; mạng lưới điểm lấy mẫu kết nối với máy đếm tiểu phân qua ống phân phối; nhiều máy đếm tiểu phân nhỏ đặt gần vị trí giám sát nối mạng với thiết bị thu nhận liệu Cũng sử dụng kết hợp nhiều hệ thống Hệ thống lựa chọn phải phù hợp với kích thước tiểu phân cần kiểm soát Khi sử dụng hệ thống lấy mẫu từ xa, độ dài ống bán kính khúc uốn ống phải xem xét để tránh lắng đọng tiểu phân ống lấy mẫu Việc lựa chọn hệ thống kiểm soát phải tính đến đến nguy gây nguyên liệu sử dụng trình sản xuất, ví dụ, vi sinh vật dược chất phóng xạ 4.7.4 Cỡ mẫu lấy hệ thống tự động thường hàm số tốc độ lấy mẫu hệ thống sử dụng Thể tích mẫu lấy khơng cần phải giống với cỡ mẫu chuẩn dùng để xếp loại cấp độ thiết bị làm không khí 4.7.5 Các u cầu tiểu phân khơng khí nêu bảng “trạng thái nghỉ” phải đạt khơng có mặt nhân viên vận hành sau thời gian làm (cleanup/recovery) ngắn khoảng 15-20 phút (giá trị mang tính hướng dẫn) sau kết thúc thao tác sản xuất Các yêu cầu tiểu phân nêu bảng khu vực cấp độ A “trạng thái hoạt động” cần trì khu vực chứa sản phẩm sản phẩm bao bì chứa sản phẩm để mở tiếp xúc trực tiếp với môi trường Phép thử “làm sạch” (clean-up) “phục hồi” (recovery) phải chứng minh thay đổi 100 lần nồng độ tiểu phân khoảng thời gian quy định (ISO 14644-3 điều B.12) (3) Bản dịch 01 Trang / 23 © World Health Organization WHO Technical Report Series, No 961, 2011 4.7.6 Trong trình thao tác, khu vực khác phải theo dõi để kiểm soát mức độ tiểu phân tiểu phân vi sinh vật Ngoài việc phân loại cấp “trạng thái nghỉ” “trạng thái hoạt động”, cần phải kiểm sốt định kỳ tiểu phân khơng khí “trạng thái hoạt động” vị trí quan trọng Phương án lấy mẫu (vị trí cỡ mẫu) không cần thiết phải giống phân loại cấp Vị trí cỡ mẫu phải xác định dựa đánh giá rủi ro q trình nguy nhiễm 4.7.7 Kiểm soát khu vực cấp C D trạng thái hoạt động phải thực theo nguyên tắc quản lý rủi ro Các yêu cầu giới hạn cảnh báo/ hành động phải dựa chất hoạt động sản xuất, nhiên thời gian “làm sạch” khuyến cáo phải đảm bảo 4.7.8 Các thông số khác nhiệt độ độ ẩm tương đối phụ thuộc vào sản phẩm chất hoạt động sản xuất Các thông số không gây ảnh hưởng đến tiêu chuẩn cấp quy định 4.7.9 Ví dụ hoạt động tiến hành cấp khác trình bày bảng (Xem thêm mục 4.12 – 4.20) Bảng - Ví dụ hoạt động tiến hành cấp khác Cấp Ví dụ hoạt động sản xuất sản phẩm tiệt trùng cuối (Xem mục 4.12 – 4.15) A Đóng lọ sản phẩm có nguy rủi ro C Pha chế dung dịch có nguy rủi ro Đóng lọ sản phẩm D Pha chế dung dịch thành phần khác cho việc đóng lọ liên tục Cấp Ví dụ hoạt động sản xuất điều kiện vô trùng (Xem mục 4.16 – 4.20) A Pha chế đóng lọ vô trùng C Pha chế dung dịch lọc D Xử lý thành phần sau rửa 4.8 Các khu vực có cấp A-D phải kiểm soát độ vi sinh trạng thái hoạt động Khi quy trình điều kiện vơ trùng tiến hành, phải thường xuyên tiến hành kiểm tra vi sinh với phương pháp như: đặt đĩa thạch, lấy mẫu khơng khí, lấy mẫu bề mặt (Ví dụ: phết đĩa thạch tiếp xúc) Phương pháp lấy mẫu sử dụng trạng thái hoạt động không ảnh hưởng đến khu vực cần kiểm soát Kết việc kiểm soát độ phải xem xét hồ sơ lô trước xuất xưởng thành phẩm Các bề mặt nhân viên thao tác phải kiểm tra sau thao tác quan trọng Kiểm soát vi sinh vật yêu cầu cho trình ngồi sản xuất như: sau thẩm định hệ thộng, làm vệ sinh Bản dịch 01 Trang / 23 © World Health Organization WHO Technical Report Series, No 961, 2011 4.9 Phải xây dựng giới hạn cảnh báo giới hạn hành động cho việc phát mức độ ô nhiễm vi sinh theo dõi xu hướng chất lượng khơng khí khu vực sản xuất Các giới hạn (được biểu thị số khuẩn lạc) sử dụng việc theo dõi mức độ nhiễm khuẩn khu vực trình thao tác nêu bảng Phương pháp lấy mẫu giá trị số trình bày bảng có giá trị thơng tin, khơng coi tiêu chuẩn bắt buộc Bảng - Giới hạn mức độ ô nhiễm vi sinh vật a Cấp Lấy mẫu khơng khí (CFU/m3) Đặt đĩa thạch (đường kính 90mm) (CFU/4h)b Đĩa thạch tiếp xúc (đường kính 55mm) (CFU/đĩa) In găng tay (5 ngón tay) (CFU/găng) A