Ứng dụng dược lý lâm sàng trong sử dụng kháng sinh cephalosporin

Tài liệu Ứng dụng dược lý lâm sàng trong sử dụng kháng sinh cephalosporin sẽ mang đến cho bạn thông tin đầy đủ về phổ tác dụng của từng dòng khác nhau, chỉ định với từng loại mặt bệnh và từng loại vi khuẩn gây bệnh giúp cho bạn rất nhiều trong thực tế lâm sàng.

ỨNG DỤNG DƯỢC LÝ LÂM SÀNG TRONG

SỬ DỤNG KHÁNG SINH CEPHALOSPORIN

Trung tâm DI & ADR TP Hồ Chí Minh

Tháng 6 năm 2016

Phổ tác dụng của C3G đường tiêm

Cefotaxim (Claforan): 0,5g TM, 1g TM, TB

Ceftriaxon (Rocephine): 250mg TM, 0,5-1g TM, TB, 2 g TTMCefoperazon (Cefobis): 1g TM, TB

Ceftazidim (Fortum): 0,25-0,5-1-2g TM, TB

 Tụ cầu vàng, liên cầu tan huyết A, phế cầu

 Họ TK đường ruột (Enterobacteriaceae)

 TK mủ xanh

Chỉ định

- Nhiễm trùng nặng tại bệnh viện:

+ đơn trị liệu hoặc phối hợp + điều trị kinh nghiệm chờ kết quả KSĐ

- Ceftriaxon là lựa chọn hàng đầu trong viêm màng não, bệnh lậu

- Ceftriaxon, Cefotaxim có hiệu lực ngang nhau: nhiễm trùng tiết niệu, viêm phổi, nhiễm trùng vùng bụng, viêm xương khớp, nhiễm trùng nội tâm mạc, da, mô mềm

- Nhiễm trùng do Pseudomonas: ceftazidim

Phổ tác dụng của C3G đường uống

 Phế cầu, liên cầu tan huyết A (không hơn các penicillin)

 H influenzae, M catarahalis

 Họ TK đường ruột (Enterobacteriaceae)

Chỉ định

- Nhiễm khuẩn hô hấp đã kháng các KS khác:

+ nhiễm trùng tai mũi họng tái phát+ viêm phế quản cấp kèm bội nhiễm+ đợt bùng phát của COPD

- Nhiễm trùng tiết niệu trên (viêm đài-bể thận): cefixim

Những khoảng trống của các C3G và C4G

ESBL

Dược động học của C3G/C4G

Liên kết với protein huyết tương, kéo dài t1/2

 Phân bố tốt vào tổ chức, các dịch,

trong dịch não tủy, mật

 t1/2 thay đổi, tùy thuốc:

• 1-2h: cefotaxim, ceftazidim

• 2-3 h: cefoperazon, cefepim

• 8 h: ceftriaxon

 Thải trừ thay đổi, tùy thuốc:

• thận: cefotaxim, cefixim, cefepim

• thận + mật: ceftriaxon

• mật: cefoperazon

Tiếp cận Dược động học (PK) / Dược lực học (PD)

trong liệu pháp kháng sinh

Chỉ số đo lường hoạt tính kháng sinh là nồng độ ức chế tối thiểu (MIC)

• MIC là nồng độ thấp nhất của thuốc kháng sinh ức chế hoàn toàn sự tăng trưởng của vi khuẩn trong ống nghiệm

• MIC cho biết hiệu lực của kháng sinh, không cho biết về diễn biến hoạt động kháng khuẩn

Các thông số dược động học (PK) đo diễn biến nồng độ của thuốc kháng sinh trong máu theo thời gian

Ba thông số dược động học quan trọng nhất để đánh giá hiệu quả KS là:

Nồng độ đỉnh trong huyết thanh (Cmax) Nồng độ đáy trong huyết thanh (Cmin)

Diện tích dưới đường cong của nồng độ thuốc trong máu theo thời gian (AUC)

Các thông số này đo quá trình biến đổi nồng độ thuốc trong máu theo thời gian, không mô tả hoạt động diệt khuẩn của

kháng sinh

Tích hợp các thông số PK với MIC cho 3 thông số PK/PD địnhlượng hoạt động của một kháng sinh:

 Nồng độ đỉnh (Cpmax)

MIC

 T > MIC (thời gian trên MIC) = % khoảng cách liều

mà nồng độ thuốc trong máu cao hơn MIC

MIC

Những kiểu kháng khuẩn

3 khả năng dược lực học của KS mà hoạt động diệt khuẩntốt nhất là

- hiệu quả phụ thuộc thời gian

- hiệu quả phụ thuộc nồng độ

- hiệu quả bền vững

Tốc độ diệt khuẩn được xác định bằng

- khoảng thời gian cần thiết để diệt vi khuẩn (phụ thuộc

thời gian)

- hiệu quả của gia tăng nồng độ thuốc (phụ thuộc nồng độ)

- hiệu quả bền vững bao gồm hiệu quả sau kháng sinh

(PAE)

(PAE là sự ức chế tăng trưởng của vi khuẩn sau khi phơi

nhiễm kháng sinh)

Kiểu hoạt động Kháng sinh Mục đích trị liệu Chỉ số PK/PD Nhóm I

Phụ thuộc nồng độ;

Bền vững kéo dài

Aminoglycosides Daptomycin

Fluoroquinolones Ketolides

Tối đa hóa nồng độ 24g – AUC / MIC

Tối đa lượng thuốc 24g-AUC/MIC

Dự đoán sự diệt trừ vi khuẩn

dựa vào PK/PD

Kháng sinh nhóm I (Type I)

(AG's, fluoroquinolones, daptomycin và ketolides)

- Chế độ liều dùng lý tưởng: tối đa nồng độ

- Nông độ càng cao, càng diệt vi trùng nhanh, rộng

- 24g-AUC/MIC và Peak/MIC là dự báo quan trọng hiệu quả

KS

• Amynoglycosides: Peak/MIC ≥ 8-10 để ngăn ngừa kháng thuốc

• Fluroquinolones:

+ Vi khuẩn Gr (-): 24g-AUC/MIC ~ 125+ Vi khuẩn Gr +): 24g-AUC/MIC ~ 40+ 24g-AUC/MIC lý tưởng thay đổi rất lớn cho mỗi loại

Kháng sinh nhóm II (Type II)

(beta-lactams, clindamycin, erythromcyin, and linezolid)

- Chế độ liều dùng lý tưởng: tối đa thời gian tiếp xúc thuốc

- T > MIC là chỉ số tương quan tốt nhất với hiệu quả

- beta-lactams, erythromcyin: tác dụng diệt khuẩn tối đa khiT>MIC đạt ít nhất 70% khoảng cách liều

Kháng sinh nhóm III (Type III)

(vancomycin, tetracyclines, azithromycin, và quinupristin)

dalfopristin Hiệu quả diệt vi khuẩn phụ thuộc thời gian và bền vữngtrung bình

- Liều dùng lý tưởng: tối đa số lượng thuộc cho vào

- 24g-AUC/MIC là chỉ số tương quan với hiệu quả

- Vancomycin: 24g-AUC/MIC cần thiết ít nhất là 125

Dược động học PK cho thấy rằng một liều là không thích hợp cho tất cả bệnh nhân.

Dược lực học PD cho thấy một nồng độ đích là không thích hợp cho tất cả bệnh nhân

Phối hợp các thông số PK/PD là dự đoán tốt nhất cho hiệu quả kháng sinh

Kháng sinh nhóm # II

(theo W.A Craig, 2000; cập nhật 2002 và 2003)

1 Kháng sinh có tác dụng phụ thuộc thời gian, không có hoặc ít có PAE

Thời gian trên MIC là bao nhiêu ?

100 %

40 %

Nhiễm trùng nhẹ

Nhiễm trùng nặng

Làm cách nào để tối ưu T > MIC ?

2 Tăng số lần đưa thuốc?

Cefuroxim uống (MIC = 1 mg/l)

Cefuroxim uống (MIC = 1 mg/l)

Tối ưu hóa việc sử dụng  -lactam tĩnh mạch

trong điều trị các vi khuẩn «khó»

nếu MIC  3 mg/L !

nếu MIC  12 mg/L

Tăng số lần đưa thuốc là cách dùng beta-lactam tốt nhất

trong điều trị các nhiễm trùng nặng

Điểm gãy PK/PD cho kháng sinh -lactam tiêm TM:

MIC < 8 µg/ml

Điều trị các chủng vi khuẩn giảm nhạy cảm

 Beta-lactam: T>MIC

Liệu có thể làm tốt hơn nữa không?

Truyền TM liên tục: có phải là giải pháp?

Trả lời: Có

• Tối ưu hóa cách dùng thuốc

• Cho phép đạt nồng độ cao kháng sinh 20 đến 40 mg/L

Điều trị các chủng vi khuẩn giảm nhạy cảm

 Beta-lactam: T>MIC

MIC    PK

(liều, thời gian truyền, khoảng cách đưa thuốc)

Nhưng, trở ngại lớn nhất: bền vững về hóa học

Phân tử KS beta-lactam không bền

Mất tác dụng

Độ ổn định của các KS beta-lactam trong dung dịch

Hiệu quả trên lâm sàng: truyền tĩnh mạch liên tục so với truyền tĩnh mạch quãng ngắn / tiêm tĩnh mạch

Phù hợp với BN nặng, vi khuẩn có MIC cao

Tương đương nhưng tốt hơn hẳn nếu MIC cao

Tốt hơn hẳn với chủng kháng thuốc

Tốt hơn hẳn Tốt hơn hẳn Nhiễm trùng vùng bụng, VP

Sử dụng kháng sinh và tỷ lệ trực khuẩn Gram (-) kháng kháng sinh tại

15 bệnh viện ở Việt nam năm 2008

Hợp tác toàn cầu về kháng kháng sinh GARP – Việt nam

Kháng thuốc

Sử dụng kháng sinh và tỷ lệ trực khuẩn Gram (-) kháng kháng sinh tại

15 bệnh viện ở Việt nam năm 2008

Hợp tác toàn cầu về kháng kháng sinh GARP – Việt nam

Kháng thuốc

Mức độ sử dụng cephalosporin cao tương quan với mức độ kháng

cephalosporin của E coli

Hợp tác toàn cầu về kháng kháng sinh GARP – Việt nam

1 Ngăn cản kháng sinh tới

vị trí tác động là PBP

3 Tạo β-lactamase

2 Thay đổi cấu dạng

của PBP

4 Bơm tống thuốc (Gram -)

Cơ chế đề kháng -lactam của vi khuẩn

Nguồn: Curr Opin Pharmacol 2005; 8: 518-524

Phân loại β-lactamase theo Ambler

Nguồn: N Engl J Med 2005;352:380-391

ESBL (Extended spectrum beta-lactamase)

Nguồn: Curr Opin Pharmacol

2007; 7: 459-469

Enzym có khả năng thủy phân và đề kháng các oxy-imino cephalosporin (cefotaxim, ceftazidim, ceftriaxon, cefepim, cefuroxim) và monobactam

(aztreonam) nhưng không tác động đến các cephamycin (cefotetan,

cefoxitin) và carbapenem (imipenem, meropenem)

Cấu trúc các oxy-imino cephalosporin, nhóm C=N-OR thông thường

đề kháng lại với các -lactamase kinh điển nhưng không chống lại

được tác dụng thủy phân của ESBL

Nguồn: Đoàn Mai Phương Vấn đề chất lượng trong giám sát kháng kháng sinh tại Việt nam

ESBL (Extended spectrum beta-lactamase)

Tần suất VK tiết ESBL vùng châu Á – Thái Bình Dương (SMART 2007)

Nguồn: AAC 2009; 53(8): 3280-3284

Đối phó với vi khuẩn kháng thuốc

VK tiết beta-lactamase đơn thuần

Kết hợp với chất ức chế betalactamase

Cefoperazon + sulbactam = Sulperazon

Các phối hợp khác chưa được chứng minh hiệu quả lâm sàng

Đối phó với vi khuẩn kháng thuốc

VK tiết beta-lactamase phổ rộng (ESBL)

Loại nhiễm trùng Lựa chọn đầu tay Lựa chọn thay thế

Nhiễm trùng tiết niệu Quinolon Amoxicillin/acid clavulanic

Nhiễm trùng huyết Carbapenem Quinolon

Viêm phổi bệnh viện Carbapenem Quinolon

Nhiễm trùng ổ bụng Carbapenem Quinolon + metronidazol Viêm màng não Meropenem Colistin tiêm tủy sống

Lựa chọn kháng sinh trong điều trị nhiễm

trùng do vi khuẩn sinh ESBL

Đối phó với vi khuẩn kháng thuốc

Ghi nhớ

- Dùng KS không hợp lý cho các chủng không nhạy cảm, cho các chủng còn khả năng nhạy cảm với các KS khác

 gia tăng kháng thuốc

- C3G cũng có khả năng khơi mào kháng thuốc (ESBL)

 sử dụng theo danh mục giới hạn của bệnh viện

- Sử dụng theo PK/PD để tối ưu hiệu quả diệt khuẩn và

giảm khả năng kháng thuốc

Đối phó với vi khuẩn kháng thuốc

Hiệu quả của việc giới hạn sử dụng kháng sinh

1: Thay ceftriaxon = Unasyn ± genta

2 Thay ceftazidim = cefepim

Ceftriaxon – kháng sinh C3G

- Ưu điểm dược động học: t1/2 dài (8 h), dùng 1 lần/ngày

Tuy nhiên: trên BN nặng, phác đồ 1 lần/ngày có thể không đạt PK/PD mục tiêu

- Có thể TB, TM, truyền TM

quãng ngắn

TB và TM cho AUC như nhau

Ceftriaxon – kháng sinh C3G

Độ nhạy cảm của vi khuẩn

58,7 41,9

23,3 8,5 40,0 96,8

Việt Nam

Ceftriaxon – kháng sinh C3G

Vị trí trong điều trị tại bệnh viện

- Nhiễm khuẩn do phế cầu:

viêm màng não

viêm tai giữa cấp tính và tái phát

viêm phổi mắc phải tại cộng đồng

- Các chỉ định khác:

bệnh lậu không có biến chứng

viêm đài bể thận cấp

sốt thương hàn ở bệnh nhi

Ceftriaxon – calci: tương kỵ chết người ở bệnh nhi

Cefotaxim hay Ceftriaxon?

- Phổ tác dụng: tương tự nhau

- Có thể có sự khác biệt trên phế cầu kháng PNC

Nguồn: Ann Pharmacother 2008; 42: 71-79

Cefotaxim hay Ceftriaxon?

Đặc tính dược động học

- Ceftriaxon, liên kết mạnh protein huyết tương, t1/2 dài

- Số lần dùng: 2 lần/ngày so với 1 lần/ngày

So sánh hiệu quả lâm sàng: Cefotaxim và Ceftriaxon

Nguồn: Pharmacoeconomics 1998; 13 (1): 91-106

Nguồn: Pharmacoeconomics 1998; 13 (1): 91-106

So sánh hiệu quả kinh tế: Cefotaxim và Ceftriaxon

Trân trọng cảm ơn