Duoc ly lam sang trong su dung khang sinh betalactam

Nguy cơ đề kháng kháng sinh gia tăng Tỷ lệ đề kháng cephalosporin, AMG, FQ của các chủng vi khuẩn Gram - tại nhiều bệnh viện đã vượt quá 40% Nguyễn Văn Kính và cộng sự.. Thế hệ 3 đường t

DƯỢC LÝ LÂM SÀNG TRONG SỬ DỤNG

KHÁNG SINH β -LACTAM

SINH HOẠT CHUYÊN MÔN

KHOA DƯỢC

Đại Lộc, 9/2016

Nguy cơ đề kháng kháng sinh gia

tăng

Tỷ lệ đề kháng cephalosporin, AMG, FQ của các chủng vi khuẩn Gram (-) tại nhiều bệnh viện đã vượt quá 40%

Nguyễn Văn Kính và cộng sự Nghiên cứu GARP Việt nam 2009

2008-Thực trạng sử dụng kháng sinh tại bệnh viện

Số kháng sinh mới được phê duyệt đưa vào sử dụng trên lâm sàng

Thế kỷ 21: thế kỷ thiếu kháng sinh

Không có kháng sinh mới, cần có cách tiếp cận mới

(lựa chọn, sử dụng)

LỰA CHỌN KHÁNG SINH β-LACTAM

Cephalosporins đường tiêm:

Thế hệ 1 Thế hệ 2 Thế hệ 3 Thế hệ 4

Cephalothin Cefamandol Cefoperazol Cefepim

Cefradin Cefuroxime Cefotaxime Cefpirome

Cefmetazol Ceftazidime Cefoxitin Ceftizoxime

Chỉ định

Thế hệ 1:

-Nhiễm khuẩn da, mô mềm do tụ cầu và liên cầu

-Nhiễm trùng đường tiết niệu không biến chứng

-Dùng thay thế các penicillin

-Cefazolin - dự phòng phẫu thuật

Thế hệ 2:

-Nhiễm khuẩn hô hấp: cefuroxim

-Nhiễm khuẩn vùng bụng, da, mô mềm, sản khoa, viêm ruột thừa, vùng

chậu do VK kỵ khí (Bacteroides fragilis): cefoxitin, cefotetan

Thế hệ 3 đường tiêm:

-Nhiễm trùng nặng tại bệnh viện: đơn trị liệu hoặc phối

hợp; điều trị kinh nghiệm chờ kết quả KSĐ

-Ceftriaxon là lựa chọn hàng đầu trong viêm màng não,

bệnh lậu

-Ceftriaxon, cefotaxim có hiệu lực ngang nhau: nhiễm trùng tiết niệu, viêm phổi, nhiễm trùng vùng bụng, viêm xương khớp, nhiễm trùng nội tâm mạc, da, mô mềm

-Nhiễm trùng do Pseudomonas: ceftazidim

Thế hệ 3 đường uống:

-Nhiễm khuẩn hô hấp đã kháng các KS khác: nhiễm trùng tai mũi họng tái phát, viêm phế quản cấp kèm bội nhiễm, đợt bùng phát của COPD

-Nhiễm trùng tiết niệu trên (viêm đài-bể thận): cefixim

Dược động học của C3G/C4G

Phân bố tốt vào tổ chức, các dịch, trong dịch não tủy, mật

t1/2 thay đổi, tùy thuốc:

Ceftriaxon – kháng sinh C3G

-Ưu điểm dược động học: t1/2 dài (8 h), dùng 1 lần/ngày

Tuy nhiên: trên BN nặng, phác đồ 1 lần/ngày có thể không đạt PK/PD mục tiêu

-Có thể TB, TM, truyền TM quãng ngắn; TB và TM cho

AUC như nhau

Nhiễm trùng do căn nguyên vi khuẩn Gram (+)

Kháng sinh lựa chọn thay cho C3G/C4G

Nhiễm trùng nhẹ - trung bình (da-mô mềm): MSSA (cefazolin IV,

cefalexin PO, oxacillin IV/PO); MRSA (vancomycin IV hoặc clindamycin IV/PO)

Nhiễm trùng trung bình - nặng (viêm phổi, sốc nhiễm khuẩn, viêm

tủy xương): MSSA (oxacillin IV hoặc C1G IV ± gentamicin); MRSA

(vancomycin hoặc clindamycin ± gentamicin ± rifampicin)

Tụ cầu coagulase (-) (sốc nhiễm khuẩn, nhiễm trùng shunt TLTK,

nhiễm trùng tiết niệu): vancomycin

Cầu khuẩn ruột (Enterococcus, viêm nội tâm mạc, nhiễm trùng tiết

niệu): ampicillin IV + gentamicin

Nelson’s Pediatric Antimicrobial Therapy, 19 th edition 2012-2013.

Paterson DL Clin Infect Dis 2004; 38: 345

S341-Cầu khuẩn ruột kháng vancomycin (VRE)

Quinolon Kháng sinh

Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases, 4 th edition, 2012

Phối hợp β-lactam với chất ức chế β-lactamase

 Amoxicillin/acid clavulanic (Augmentin): mở rộng tác dụng trên

H influenzae, M catarrhalis, S.aureus tiết β-lactamase

⇒ nhiễm trùng hô hấp cộng đồng, nhiễm trùng da-mô mềm.

 Ampicillin/sulbactam (Unasyn): mở rộng tác dụng trên tụ cầu,

trực khuẩn Gram (-), B fragilis tiết β-lactamase ⇒ nhiễm trùng da-mô mềm, nhiễm trùng ổ bụng và sản phụ khoa.

 Piperacillin/tazobactam (Tazocin): mở rộng tác dụng trên tụ cầu,

nhiều trực khuẩn Gram (-), B fragilis tiết β-lactamase ⇒ nhiễm trùng da-mô mềm, nhiễm trùng bệnh viện (vết mổ, tiết niệu, viêm phổi).

PHỐI HỢP KHÁNG SINH HỢP LÝ

 Có được hiệu quả hiệp đồng

Chiến lược phối hợp kháng sinh chống ngăn ngừa

xuất hiện đột biến kháng thuốc

Phối hợp hiệp đồng với colistin/betalactam

• Vi khuẩn Gram dương có 2 màng (lớp áo ngoài và màng bào tương)

• Đích tác dụng của thuốc đa phần nằm trong màng bào tương hoặc nội bào

• Đa số kháng sinh phải vượt qua ít nhất lớp màng ngoài để tiếp cận đích

tác dụng ⇒ màng ngoài có thể là rào cản hạn chế tác dụng của kháng sinh

β lactam

-PBP

DNA gyrase

ribosome

aminoglycoside fluoroquinolone

• Vi khuẩn Gram âm cũng có hệ thống bơm tống thuốc ngăn cản

thuốc xâm nhập qua màng liên quan đến hoạt tính kém của nhiều kháng sinh (đề kháng nội tại) hay xuất hiện trong quá trình sử dụng kháng sinh (đề kháng thích nghi, với kháng sinh aminoglycosid)

ribosome

aminoglycoside

Phối hợp hiệp đồng với colistin/betalactam

Hiệp đồng tác dụng với colistin/betalactam:

cơ sở dược lý

• Colistin phá vỡ lớp áo ngoài, beta-lactam ức chế tổng hợp vách tế

bào vi khuẩn tạo điều kiện thuận lợi cho các kháng sinh khác tiếp cận đích tác dụng

• Nguyên tắc này thậm chí áp dụng cho cả trường hợp kháng sinh đã

bị vi khuẩn đề kháng (do không thấm được qua màng hoặc do bơm tống thuốc)

β

-lactam

PBP

DNA gyrase

ribosome

aminoglycoside fluoroquinolone

colistin

PBP

Lợi ích của phối hợp: tăng hiệu quả điều trị

 Phối hợp/bổ sung các đặc tính dược lực học

KS phụ thuộc thời gian + KS phụ thuộc nồng độ:

Beta-lactam + aminoglycosid

Diệt khuẩn nhanh, phụ

thuộc tỷ số Cmax/MIC

Tác dụng diệt khuẩn chậm nhưng kéo dài, tác dụng

tăng khi số lượng VK trong ổ nhiễm trùng giảm

Lợi ích của phối hợp: tăng hiệu quả

4662 bệnh nhân

Phối hợp kháng sinh với beta-lactam: mở rộng phổ tác dụng

 Chú ý với vi khuẩn kỵ khí

Kháng sinh tác dụng tốt trên VK kỵ khí

Phối hợp kháng sinh với beta-lactam: mở rộng phổ tác dụng

Chú ý với vi khuẩn kỵ khí

Phối hợp kháng sinh trong thực

hành lâm sàng

Nghi ngờ vi khuẩn kháng thuốc, tiên lượng nặng: quinolon,

aminoglycosid Nghi ngờ vai trò của vi khuẩn

kỵ khí: metronidazol

Nghi ngờ vi khuẩn nội

bào, không điển

hình: macrolid

Beta lactam

+

++

+

Nghi ngờ nặng do vi khuẩn đa kháng thuốc, thất bại kháng sinh: colistin, fosfomycin

TỐI ƯU CHẾ ĐỘ LIỀU CỦA KHÁNG SINH

BETA-LACTAM

Giải thích một số thông số DĐH:

- AUC:diện tích dưới đường cong biểu diễn sự biến thiên của nồng độ thuốc trong máu theo thời gian.

- Cmax: nồng độ thuốc tối đa đạt được trong máu.

- Tmax: thời gian đạt được nồng độ Cmax.

- MIC: nồng độ tối thiểu của kháng sinh có

tác dụng ức chế sự tăng trưởng của vi khuẩn

ở mức có thể quan sát được.

Betalactam là nhóm kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn phụ thuộc thời gian, tức là tốc độ và mức độ diệt khuẩn phụ thuộc chủ yếu vào thời gian vi khuẩn tiếp xúc với kháng sinh, ít phụ thuộc vào độ lớn của nồng độ thuốc trong máu Khả năng diệt khuẩn đạt được bão hòa khi nồng độ lớn hơn MIC khoảng 4 lần, khi tăng nồng độ hơn nữa, tốc độ và mức độ diệt khuẩn tăng không đáng kể Do đó, việc tối ưu hóa chế độ liều thuốc trong ngày quyết định đến hiệu quả diệt khuẩn của nhóm kháng sinh này.

0 6 12 18

MIC AUC > MIC

Làm cách nào để tối ưu T > MIC ?

1 Tăng liều dùng 1 lần?

MIC

Liều = 1 Thời gian (h)

Nhưng tạo ra peak cao không cần

thiết !!

Liều = 1 Liều = 2

Thời gian (h)Thêm được T> MIC

MIC

Làm cách nào để tối ưu T > MIC ?

1 Tăng liều dùng 1 lần?

Liệu có thể làm tốt hơn nữa không?

Truyền TM liên tục: liệu có phải là giải pháp?

Có:

•Tối ưu hóa cách dùng thuốc

•Cho phép đạt nồng độ cao kháng sinh 20 đến 40 mg/L

Nhưng, trở ngại lớn nhất: bền vững về hóa học

Phân tử KS beta-lactam không bền

Mất tác dụng

Độ ổn định của các KS beta-lactam trong dung dịch

Cefuroxim uống (MIC = 1 mg/l)

Cefuroxim uống (MIC = 1 mg/l)

Chế độ liều của kháng sinh penicillin: số lần dùng thuốc

trong ngày đóng vai trò quan trọng

Nguồn: The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 40 th edition 2010

Chế độ liều của kháng sinh cephalosporin: số lần dùng thuốc

trong ngày đóng vai trò quan trọng

Mandell, Douglas, and Bennett’s: Principles and practice of Infectious Diseases, 7 th edition, 2010

Chế độ liều của kháng sinh cephalosporin: số lần dùng thuốc

trong ngày đóng vai trò quan trọng

Mandell, Douglas, and Bennett’s: Principles and practice of Infectious Diseases, 7 th edition, 2010

Chế độ liều của kháng sinh carbapenem: số lần dùng thuốc

trong ngày đóng vai trò quan trọng

Nguồn: The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 40 th edition 2010

ÁP DỤNG PK/PD TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI

Bộ Y tế, Hướng dẫn điều trị kháng sinh,

2015 ATS guidelines 2005; AJRCCM 171: 388-416

Khuyến cáo lựa chọn/liều dùng kháng sinh kinh nghiệm điều trị

HAP

Khuyến cáo lựa chọn/liều dùng kháng sinh kinh nghiệm điều trị

HAP

ÁP DỤNG PK/PD TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI

Bộ Y tế, Hướng dẫn điều trị kháng sinh,

2015 ATS guidelines 2005; AJRCCM 171: 388-416

ÁP DỤNG PK/PD TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI

Bộ Y tế, Hướng dẫn điều trị kháng sinh,

2015 ATS guidelines 2005; AJRCCM 171: 388-416

Khuyến cáo lựa chọn/liều dùng kháng sinh kinh nghiệm điều trị

HAP

Kết luận

Beta-lactam hiện vẫn là lựa chọn quan trọng nhất trong điều trị và dự

phòng kháng sinh trong bệnh viện

Áp dụng dược lý lâm sàng, PK/PD trong tối ưu hóa sử dụng kháng