Sàng lọc một số hợp chất có tác dụng ức chế enzym tyrosinase in silico in vitro

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NINH BẢO YẾN SÀNG LỌC MỘT SỐ HỢP CHẤT CÓ TÁC DỤNG ỨC CHẾ ENZYM TYROSINASE IN SILICO – IN VITRO LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NINH BẢO YẾN SÀNG LỌC MỘT SỐ HỢP CHẤT CÓ TÁC DỤNG ỨC CHẾ ENZYM TYROSINASE IN SILICO – IN VITRO LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ- DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ: 60720405 Người hướng dẫn khoa học: TS Phạm Thế Hải TS Đỗ Thị Nguyệt Quế HÀ NỘI 2017 LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành tốt luận văn thạc sĩ “Sàng lọc số hợp chất có tác dụng ức chế enzym tyrosinase”, lời em xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc đến thầy TS Phạm Thế Hải - Giảng viên mơn Hóa dược TS Đỗ Thị Nguyệt Quế - Giảng viên môn Dược lý- Trường Đại học Dược Hà Nội, người thầy tận tình trực tiếp hướng dẫn, tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ em nhiều suốt khoảng thời gian thực luận văn Em xin gửi lời cảm ơn đến thầy TS Nguyễn Hải Đăng - Phó giám đốc Trung tâm hóa sinh hữu - Viện hóa sinh biển q thầy mơn Hóa dược, mơn Dược lý - Trường Đại học Dược Hà Nội, em sinh viên hỗ trợ tạo điều kiện cho em suốt trình nghiên cứu thực đề tài Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn chân thành đến gia đình bạn bè ln động viên ủng hộ suốt thời gian qua Xin chân thành cảm ơn Hà Nội, tháng 04 năm 2017 Học viên Ninh Bảo Yến LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận văn thuộc đề tài nghiên cứu có tên: “Phát triển sản phẩm thực phẩm chức mỹ phẩm làm sáng da, chống nám từ nguyên liệu thiên nhiên Việt Nam Mã số QG.16.86” Kết đề tài thành nghiên cứu tập thể mà thành viên Tôi chủ nhiệm đề tài tồn thành viên nhóm nghiên cứu đồng ý cho phép sử dụng đề tài vào luận văn Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực chưa cơng bố cơng trình khác Tác giả NINH BẢO YẾN MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan melanin 1.1.1 Các bệnh da liên quan đến melanin 1.1.2 Tổng hợp melanin 1.2 Enzym tyrosinase chất ức chế 1.2.1 Enzym tyrosinase 1.2.2 Các chất ức chế tyrosinase 1.3 Tổng quan sàng lọc mơ hình in silico 14 1.3.1 Quy tắc giống thuốc (drug-likeness filters/ negative design) 14 1.3.2 Tìm kiếm đồng dạng (similarity searching) 15 1.3.3 Các mơ hình QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationships) đánh giá tương quan định lượng cấu trúc tác dụng 16 1.3.4 Kỹ thuật protein docking 19 1.4 Một số nghiên cứu giới tiến hành sàng lọc hoạt chất có tác dụng ức chế tyrosinase in silico 20 1.5 Phương pháp đánh giá tác dụng ức chế tyrosinase in vitro 22 CHƯƠNG NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ , NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24 2.1 Đối tượng nghiên cứu 24 2.2 Nguyên vật liệu thiết bị nghiên cứu 24 2.2.1 Thuốc hóa chất 24 2.2.2 Thiết bị dụng cụ 24 2.3 Phương pháp nghiên cứu 25 2.3.1 Phương pháp sàng lọc hợp chất ức chế tyrosinase in silico 25 2.3.2 Đánh giá tác dụng ức chế tyrosinase in vitro số hợp chất 28 2.3.3 Xử lý số liệu 35 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 36 3.1 Kết sàng lọc hợp chất có tác dụng ức chế tyrosinase mơ hình in silico 36 3.2 Kết thử hoạt tính ức chế tyrosinase in vitro số hợp chất sàng lọc mơ hình in silico 39 3.2.1 Kết đánh giá tác dụng ức chế tyrosinase in vitro số hợp chất lựa chọn 39 3.2.2 Xác định sơ chế ức chế tyrosinase hợp chất có tiềm 46 CHƯƠNG BÀN LUẬN 49 4.1 Về kết sàng lọc hợp chất có tác dụng ức chế tyrosinase mơ hình in silico 49 4.1.1 Về quy trình sàng lọc in silico 49 4.1.2 Về hợp chất lựa chọn để tiến hành thử in vitro 51 4.2 Về kết tác dụng ức chế tyrosinase in vitro số hợp chất sàng lọc mơ hình in silico 58 4.2.1 Về kết đánh giá tác dụng ức chế tyrosinase in vitro số hợp chất lựa chọn 58 4.2.2 Về kết xác định sơ chế ức chế tyrosinase hợp chất có tiềm 61 KẾT LUẬN 63 KIẾN NGHỊ 64 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT L-DOPA L-3,4-dihydroxyphenylalanin DHI 5,6-dihydroxyindol D-DOPA D-3,4-dihydroxyphenylalanin DHICA Acid 5,6-dihydroxyindol-2-carboxylic QSAR Quantitative Structure-Activity Relationship FDA Cục quản lý Dược phẩm Hoa kỳ AFB1 Aflatoxin B1 BACE1 β- secretases Aβ peptid amyloid-β AR Thụ thể androgen DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Tác dụng ức chế tyrosinase hợp chất tự nhiên Bảng 2.1 Danh sách hợp chất có hoạt tính mạnh sử dụng tìm kiếm cấu trúc tương đồng 26 Bảng 2.2 Thành phần chất giếng 30 Bảng 3.1 Kết sàng lọc in silico sở liệu Spectrum collection 36 Bảng 3.2 Kết đánh giá tác dụng ức chế tyrosinase hydroquinon 39 Bảng 3.3 Kết đánh giá tác dụng ức chế tyrosinase hợp chất lựa chọn nồng độ 500μM 41 Bảng 3.4 Kết đánh giá tác dụng ức chế tyrosinase hợp chất lựa chọn nồng độ 100μM 42 Bảng 3.5 Kết đánh giá tác dụng ức chế tyrosinase hợp chất lựa chọn nồng độ 50μM 43 Bảng 3.6 Kết đánh giá tác dụng ức chế tyrosinase acetosyringon 44 Bảng 3.7 Kết đánh giá tác dụng ức chế tyrosinase acid 3,4-dimethoxycinnamic 45 Bảng 3.8 Kết đo mật độ quang nồng độ chất khác 47 Bảng 3.9 Các thông số phương trình Lineweaver – Burk 48 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Cấu trúc hóa học loại melanin Hình 1.2 Sơ đồ biểu diễn đường sinh tổng hợp melanin Hình 1.3 Sơ đồ hai bước đầu trình tổng hợp melanin xúc tác enzym tyrosinase Hình 1.4 Cơng thức cấu tạo hợp chất BP1, BP2, BP3, BP4, BP5, BP6, BP7 21 Hình 1.5 Cơng thức cấu tạo hợp chất TK10, TK11, TK21, TK23 22 Hình 2.1 Mơ hệ thống sàng lọc ảo lựa chọn hợp chất ức chế enzym tyrosinase 25 Hình 2.2 Quy trình thí nghiệm để đánh giá hoạt tính ức chế enzym tyrosinase 31 Hình 2.3 Đồ thị trường hợp ức chế cạnh tranh 33 Hình 2.4 Đồ thị trường hợp ức chế không cạnh tranh 34 Hình 2.5 Đồ thị trường hợp ức chế hỗn hợp 34 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn tác dụng ức chế tyrosinase hydroquinon 40 Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn tác dụng ức chế tyrosinase acetosyringon 45 Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn tác dụng ức chế tyrosinase acid 3,4dimethoxycinnamic 46 Hình 3.4 Đồ thị Lineweaver – Burk tyrosinase có mặt khơng có mặt acid 3,4-dimethoxycinnamic 47 Hình 4.1 A) Cấu dạng acid 3,4-dimethoxycinnamic trung tâm hoạt động tyrosinase (B) Biểu diễn hai chiều tương tác hợp chất với acid amin trung tâm hoạt động 53 Hình 4.2 (A) Cấu dạng 2,2',4'-trihydroxychalcon trung tâm hoạt động tyrosinase (B) Biểu diễn hai chiều tương tác hợp chất với acid amin trung tâm hoạt động 54 Hình 4.3 (A) Cấu dạng acetosyringon trung tâm hoạt động tyrosinase (B) Biểu diễn hai chiều tương tác hợp chất với acid amin trung tâm hoạt động 56 Hình 4.4 (A) Cấu dạng dibenzoylmethan trung tâm hoạt động tyrosinase (B) Biểu diễn hai chiều tương tác hợp chất với acid amin trung tâm hoạt động 57 ST T 355 356 357 Rebamipid Bifonazol Triadimefon ST T 384 385 386 Zolmitriptan 9-Nonoxynol Diallyl sulfid ST T 413 414 415 358 359 360 Aspartam Isorotenon Secnidazol 387 388 389 Carbadox Oxfendazol Perillyl alcohol 416 417 418 361 362 363 Geneticin Purpurin Benazepril hydrochlorid Famciclovir Rizatriptan Eszopiclon Acetosyringon 390 391 392 419 420 421 368 369 370 371 372 373 Atranorin Gangaleoidin Quetiapin Culmorin Ropinirol 21-acetoxypregnenolon 397 398 399 400 401 402 374 375 Aurapten Acid aurin tricarboxylic Garlicin Bambuterol hydrochlorid Acarbos Diflubenzuron Triflumuron Acadesin Hinokitiol Aminoethoxydiph enylboran 403 404 Amitraz Rotenon Acid 6hydroxyangolensic Obtusaquinon Clioquinol Flunixin meglumin 2,6dimethoxyquinon Koparin Acid diffractaic Clorsulon Estropipat Estragol 2aminoethyldiphenyl boronat Aztreonam 2-aminoguanidin hemisulfat Clavulanat lithi Alclometazon dipropionat Alendronat natri Acid asiatic Ethacridin lactat Dibenzoylmethan Acid lecanoric Acid Nphenylanthranilic 364 365 366 367 376 377 378 379 380 381 382 383 Tên hợp chất 393 394 395 396 405 406 407 408 409 410 411 412 Tên hợp chất 422 423 424 425 Tên hợp chất Olmesartan Almotriptan Aklavin hydrochlorid Leoidin Ezetimib Amlodipin besylat Tilmicosin Thiostrepton l-buthionin sulfoximin Valinomycin Acid pirinixic Blasticidin Salvinorin 426 427 428 429 430 431 Dalbergion Pefloxacin mesylat Salvinorin Baccatin Artemotil 3-bromo-7nitroindazol 432 433 Artemether 11acetoxyprogesteron Eugenitol Kasugamycin hydrochlorid Xanthon Rubescensin Acacetin Gardenin Demethylnobiletin 2,2'-azo-bis-2aminopropan 434 435 436 437 438 439 440 441 ST T 442 443 444 445 446 447 448 449 450 451 452 453 454 455 456 457 458 459 460 461 462 463 464 465 466 467 468 469 470 471 Tên hợp chất 5,7dihydroxyflavon Eriodyctol Securinin Bergaptol 3-amino-1,2,4triazol Obtusaquinon Piplartin Mangiferin Trimebutin maleat Ergosterol Valdecoxib 3',4'dihydroxyflavon DihydroMyristicin L-deoxyalliin Vindolin Lappaconitin Gatifloxacin Esculin monohydrat Ornithin aketoglutarat Losartan Nateglinid Irbesartan Candesartan cilextil Hydroquinon Betamipron Oxcarbazepin Simvastatin Rofecoxib Clarithromycin Metaxalon ST T 472 473 474 475 476 477 478 479 480 481 482 483 484 485 486 487 488 489 490 491 492 493 494 495 496 497 498 499 500 501 Tên hợp chất 2',4-dihydroxy3,4',6'trimethoxychalcon 3-hydroxytyramin Culmorin Antiarol 3,4'dihydroxyflavon Exemestan Dicyclohexylurea Gossypin Cyclocytidin hydrochlorid Plumbagin Euphorbiasteroid 3',6dihydroxyflavon Tolterodin hydrochlorid Rockogenin Salsalat 4’-hydrochalcon Liti citrat Picropodophyllotoxi n Donepezil hydrochlorid Rosiglitazon Levofloxacin Trifluridin Acid aminolevulinic hydrochlorid Carvedilol tartrat Marmesin acetat Pirenperon Avobenzon Apigenin Acid rotenonic Medicarpin ST T 502 503 504 505 506 507 508 509 510 511 512 513 514 515 516 517 518 519 520 521 522 523 524 525 526 527 528 529 530 531 Tên hợp chất 2',4'-dihydroxy3,4dimethoxychalcon Propofol Olanzapin Homosalat Astragalosid Diallyl trisulfid Atranorin Benzylhydrazin acid 3,4dimethoxycinnamic Acid sumaresinolic Geranylgeraniol 3h-1,2-dithiol-3thion Moxifloxacin hydrochlorid Beta-peltatin Orlistat Miglitol Pizotylin malat Acid chrysanthemic Pioglitazon hydrochlorid 3-methylxanthin Pristimerin (-)Asarinin Fexofenadin hydrochlorid Acid kainic Rhetsinin Bupropion Fluoxetin Venlafaxin Peucedanin Acid ursinoic ST T 532 533 534 535 536 537 538 539 540 541 542 543 544 545 546 547 548 549 550 551 552 553 554 555 556 557 558 559 560 561 562 563 Tên hợp chất Crustecdyson Mercaptamin hydrochlorid Fenbutyramid 7,2'dimethoxyflavon Zoxazolamin Trimetozin Chloranil Pteryxin Marmesin Dihydrosamidin Chloroguanid hydrochlorid Triacetylresveratrol Lomatin Anabasamin hydrochlorid Acid aphyllic Acid nonic Dalbergion Tectorigenin Hydroxychloroquin sulfat Linamarin Acid carnosic Diffractaic acid Formestan Hieracin Acid tannic Acid dihydrojasmonic Sildenafil Teniposid Uvaol Acid loganic Physcion Diosmetin ST T 564 565 566 567 568 569 570 571 572 573 574 575 576 577 578 579 580 581 582 583 584 585 586 587 588 589 590 591 592 593 594 595 Tên hợp chất Isoliquiritigenin 2-Mercapto Benzothiazol Atovaquon Acid Nacetylaspartic Deltalin Pristimerol Diplosalsalat Nimustin Norcantharidin Nilutamid Rauwolscin hydrochlorid 6,3'dimethoxyflavon Gliclazid Mepivacain hydrochlorid Dirithromycin Alaproclat Trimedlur Meloxicam Ethylnorepinephrin hydrochlorid Dihydrorobinetin Dihydrocelastrol Acid betulinic Sennosid Rhoifolin Embelin Thermopsin perchlorat Fucostanol Stigmasterol Beta-escin Ligustilid Cytisin Salsolin ST T 596 597 598 599 600 601 602 603 604 605 606 607 608 609 610 611 612 613 614 615 616 617 618 619 620 621 622 623 624 625 626 627 Tên hợp chất Isoosajin Telenzepin hydrochlorid Duartin Tetrahydropalmatin Osthol Felamidin Acrisorcin Artenimol Acid acetriazoic Butoconazol 10-hydroxy camptothecin 3,7dihydroxyflavon Acid arachidonic Ancitabin hydrochlorid Gossypol Hederacosid Sapindosid Hederagenin Pparoxetin hydrochlorid Alpha-mangostin Ubidecareneon Triptophenolid Centaurein Baicalein Coniferyl alcohol Brompheniramin maleat Cleboprid maleat Conessin Selinidin Hederacosid Acid caffeic Cafestol acetat ST T 628 629 630 631 632 633 634 635 636 637 638 639 640 641 642 643 644 645 646 647 648 649 650 651 652 653 654 655 656 657 658 659 660 Tên hợp chất Loganin Acid emodic Chrysanthellin Epicoprosterol Gossypol Fluconazol Ribostamycin sulfat Methoxyamin hydrochlorid Gaboxadol hydrochlorid Acid Cacodylic Ribavirin Perphenazin Pentolinium tartrat Morantel citrat Lefunomid Ketorolac tromethamin Acid iopanic Tryptamin Clopamid Butacain Paclitaxel Anisomycin Patulin Albendazol Amcinonid Hydrocortison butyrat Colforsin Azadirachtin Naproxol Enrofloxacin Loratadin Mephenytoin Terfenadin ST T 661 662 663 664 665 666 667 668 Tên hợp chất Lagochilin Salsolidin Lupinin Evoxin Antheraxanthin Veratridin Phenylbutyrat natri ST T 694 695 696 697 698 699 700 Bupivacain hydrochlorid 3,5-dinitrocatechol 701 703 704 705 706 674 675 676 Parthenolid Practolol Acid Spaglumic Mexiletin hydrochlorid Safrol Fosinopril natri Atorvastatin calci 677 678 679 680 681 682 683 684 685 686 Pentoxifyllin Bendroflumethiazid Nitrendipin Thalidomid Acyclovir Nimodipin Cytidin Clofibrat Cholin chlorid Salinomycin natri 710 711 712 713 714 715 716 717 718 719 687 688 689 690 691 692 693 Semustin Ritanserin Quipazin maleat Nafronyl oxalat 3-aminobenzamid Etanidazol Vinpocetin 720 721 722 723 724 725 726 669 670 671 672 673 702 707 708 709 Tên hợp chất Batyl alcohol Agmatin sulfat Deoxysappanon Lovastatin Tacrolimus Nabumeton Methiothepin maleat Propafenon hydrochlorid Acid N-methyl-daspartic 2-thiouracil Thiram Ciprofloxacin Oxyphencyclimin hydrochlorid 5-methylfurmethid Lansoprazol Clobetasol propionat Homidium bromid Dibekacin Clopidogrel sulfat Retinyl palmitat Spiramycin Thiotepa Thiodiglycol Tetroquinon Sulfanitran Chloroacetoxyquin olin Naringenin Oxibendazol Pempidine tartrat D-phenylalanin Pipobroman Exalamid Benfotiamin ST Tên hợp chất T 727 728 729 730 731 732 733 734 735 736 737 738 739 740 741 742 743 744 745 746 747 748 749 750 751 752 753 754 ST Tên hợp chất T Azithromycin Oxethazain Urethan Paromomycin sulfat Prilocain hydrochlorid Pridinol methanesulfonat Celecoxib Niclosamid Nadolol Methylbenzethoni um chlorid Amsacrin Metaraminol bitartrat Methazolamid Quinapril hydrochlorid Isoxicam Hycanthon Halcinonid Procaterol hydrohlorid Guvacin hydrochlorid Heptaminol hydrochlorid Enoxacin Edoxudin Citiolon Chloroxin Tenoxicam Thonzylamin hydrochlorid Floxuridin Retinyl acetat 755 756 757 758 759 760 761 762 763 764 765 766 767 768 769 770 771 772 773 774 775 776 777 778 779 780 781 782 ST Tên hợp chất T Carmustin Azlocillin natri Bromoprid Tiaprid hydrochlorid Bacampicillin hydrochlorid Mitoxanthron hydrochlorid Tioxolon Gluconolacton Trimipramin maleat Midodrin hydrochlorid Pyrithyldion Levamisol hydrochlorid Amrinon Pyridostigmin bromid Perhexilin maleat Roxithromycin Filipin Methapyrilen Hydrochlorid Pararosanilin pamoat Adiphenin hydrochlorid Mefloquin Acid aminohippuric N(g)-nitro-l-arginin Carbidopa Cycloleucin Acid Aminocyclopropancarboxylic Diprotin Chromocarb 783 784 785 786 787 788 789 790 791 792 793 794 795 796 797 798 799 800 801 802 803 804 805 806 807 808 809 810 Anethol Cevadin Amiprilos Bepridil hydrochlorid Oxotremorin sesquifumarat Ambroxol hydrochlorid Propentofyllin Pergolid mesylat Nomifensin maleat Naltrexon hydrochlorid Aniracetam Methylprednisolon natri succinat Beta-propiolacton Mephentermin sulfat Dipyron Lasalocid natri Aclacinomycin Meclofenoxat hydrochlorid Cetrimonium bromid Alexidin hydrochlorid Altretamin Pipenzolate bromid Tinidazol Ethisteron Piracetam Acid Nordihydroguaretic Pipenzolate bromid Acid acexamic ST T 811 812 813 814 815 816 817 818 819 820 821 822 823 824 825 826 827 828 829 830 831 832 833 834 835 836 837 838 839 840 Tên hợp chất Targinin hydrochlorid N-methyl-larginin acetat Benzyl isothiocyanat Artemisinin Betain hydrochlorid Dinitolmid Dipyrocetyl Monobenzon Aminothiazol Aklomid Biotin Benzyl benzoat Sulfanilat zinc Acid 5fluoroindol-2carboxylic Quebrachitol Avermectin B1 Morin Acid shikimic Salicin Acid Indol-2carboxylic Hematein Monocrotalin Acid 5-chloroindol-2carboxylic Liothyronin natri Glutathion Succinylsulfathiazol Alrestatin Cephaloridin Tomelukast Ofloxacin ST T 841 842 843 844 845 846 847 848 849 850 851 852 853 854 855 856 857 858 859 860 861 862 863 864 865 866 867 868 869 870 Tên hợp chất Dequalinium chlorid Piperidolat hydrochlorid Atractylosid kali ST T 871 872 873 Anisindion Nicotinyl alcohol tartrat Cyclosporin Troleandomycin Phenethyl caffeat Resveratrol Acid abietic Benzoyl peroxid Bucladesin Acid ascorbic N-methyl-l-arginin hydrochlorid 874 875 Cellobios Camptothecin L-Abrin Scopoletin Rhapontin Harmol hydrochlorid Acid Ellagic Fisetin Acid anthracen-9carboxylic Cefamandol natri Ponalrestat Lobelin hydrochlorid Acid tranexamic Fosfosal Diacerin Pralidoxime mesylat 885 886 887 888 889 890 876 877 878 879 880 881 882 883 884 891 892 893 894 895 896 897 897 899 900 Tên hợp chất Pchlorophenylalanin Antimycin A Trazodon hydrochlorid Azaserin Acid aminohydroxybutyric Cadaverin tartrat Cycloheximid Azacitidin Zidovudin Ethosuximid Cisplatin Carboplatin Acid quinolinic (cis,trans; +/-) Acid abscisic (-) Acid perillic Acid rosmarinic Nopalin Amygdalin Cyclocreatin Proadifen hydrochlorid Menadion Guaiazulen Acid 4-naphthalimido butyric Guanidin carbonat Lawson Phthalylsulfathiazol Cefsulodin natri Acid nalidixic Acid xanthurenic Nerolidol ST T 901 902 903 ST T Bezafibrat 933 Acid Piromidic 934 Cefoperazon natri 935 904 905 Fosfomycin Cefuroxim natri 936 937 906 907 908 909 910 Narasin Suramin Cephalexin Acid Pipemidic Metampicillin natri Tretinon Acid niflumic Mesna Isotretinon Carprofen Bumetanid Bufexamac Acivicin Lisinopril Ketoprofen (+) Linalool Acid mucic Suprofen Suxibuzon Spiperon Sulfamonomethoxin Nalbuphin hydrochlorid Sulfaquinoxalin natri Mephenesin Mebeverin hydrochlorid Nefopam Nerol 938 939 940 941 942 911 912 913 914 915 916 917 918 919 920 921 922 923 924 925 926 927 928 929 930 931 932 Tên hợp chất 943 944 945 946 947 948 949 950 951 952 953 954 955 956 957 958 959 960 961 962 963 964 Tên hợp chất Cefoxitin natri Foscarnet natri 5-fluoro-5'deoxyuridin (alpha) Humulen Carbenoxolon natri ST T 965 966 967 968 969 Oleandrin Karanjin Lapachol Retinol Galanthamin hydrobromid Tolazamid Xylazin Zaprinast Primuletin Flumethason Erysolin Ebselen Estradiol diacetat Azobenzen Acetaminosalol Sulmazol Sulfameter Ronidazol Sulfaphenazol Rampridin Acid 5-aminopentanoic HCl Carbetapentan citrat 970 971 972 973 974 Pramoxin hydrochlorid Pimozid Nicardipin hydrochlorid Mebendazol Mefexamid 992 975 976 977 978 979 980 981 982 983 984 985 986 987 988 989 990 991 993 994 995 996 Tên hợp chất Cefamandole nafat Acid tolfenamic Sulfamethoxypyrid azin Hecogenin Lomefloxacin hydrochlorid Acid oxolinic Acid folic Enalapril maleat Furegrelate natri Tolperison hydrochlorid Bretylium tosylat Flunisolid Econazol nitrat Estradiol acetat Estron acetat Estradiol propionat Flurandrenolid Acetanilid Saccharin Cefmetazol natri Suloctidil Sulconazole nitrat Sulfadimethoxin Ranitidin Sulfaguanidin Todralazin hydrochlorid Sulfachlorpyridazin Ritodrin hydrochlorid Protoporphyrin Pirenzepin hydrochlorid Ethoxyquin Peruvosid STT Tên hợp chất STT Tên hợp chất STT Tên hợp chất 997 998 999 Capsaicin Atenolol Meclocyclin sulfosalicylat Hydrocotarnin hydrobromid Aceclidin hydrochlorid Probucol Picrotoxinin Fendilin hydrochlorid Acid mefenamic Fenoterol hydrobromid Acid ferulic fenoprofen Fenofibrat Acid 18-αglycyrrhetinic Etodolac Famotidin Carnosin Etoposid Aesculin Esculetin Emodin Trigonellin Piperin Mimosin Harman Caryophyllen 1026 Farnesol 1027 Droperidol 1028 Minaprin hydrochlorid 1029 Ethaverin hydrochlorid 1030 Acid 3-aminopropan sulphonic 1031 Fenbendazol 1032 Acid flufenamic 1033 Methacyclin hydrochlorid 1034 3-hydroxyflavon 1055 1056 1057 Nicergolin Sulpirid Memantin hydrochlorid Pimethixen maleat 1035 Berbamin hydrochlorid 1036 1R,9S-hydrastin 1037 Dropropizin 1038 Flutamid 1039 Fluphenazin hydrochlorid 1040 Noreleagnin 1041 Acid lithocholic 1042 Kynurenin 1043 Tropin 1044 Corynanthin 1045 Norharman 1046 Harmin 1047 (+) S-isocorydin 1048 Citrullin 1049 Boldin 1050 Chenodiol 1051 Cephalosporin C natri 1052 Carylophyllen oxid 1053 (+) Bicucullin 1054 Betulin 1064 1000 1001 1002 1003 1004 1005 1006 1007 1008 1009 1010 1011 1012 1013 1014 1015 1016 1017 1018 1019 1020 1021 1022 1023 Bekanamycin sulfat 1024 Chondrosin 1025 Cholestanon 1058 1059 1060 1061 1062 1063 Drofenin hydrochlorid Proglumid Acid rosolic Puromycin hydrochlorid Glafenin 1081 Fenspirid hydrochlorid Flumequin Acid glycyrrhizic Gitoxin Flunarizin hydrochlorid Fenbufen Kynuramin Leucopterin Palmatin chlorid Harmalin Coralyn chlorid Cinchonin Acid cholic Cinchonidin Cholecalciferol (+) Chelidonine Harmalol hydrochlorid (+) Canrenoic kali 1082 1083 Butirosin sulfat Canavanin 1065 1066 1067 1068 1069 1070 1071 1072 1073 1074 1075 1076 1077 1078 1079 1080 STT Tên hợp chất STT Tên hợp chất STT Tên hợp chất 1084 1085 1086 1087 1088 1089 1090 1091 Lathosterol Brucin Bergenin Acid carminic Cantharidin Aminacrin Adenin 5,2'-dimethoxyflavon Eupatorin 4methylesculetin Chrysin N-acetylprolin Melatonin Lidocain hydrochlorid Clozapin Arecolin hydrobromid Aminopterin (+/-) Albuterol Ouabain Molsidomin Quercetin Acebutolol hydrochlorid Phentolamin hydrochlorid Sulfanilamid Pregnenolon Octopamin hydrochlorid Spectinomycin hydrochlorid Flopropion Dichlorophen Acriflavinium hydrochlorid Acetarsol 1115 1116 1117 1118 1119 1120 1121 1122 1146 1147 1148 1149 1150 1151 1152 1153 Bilirubin Acid ursocholanic Berberine chlorid 4'-dihydroxyflavon Naringin Kinetin Calcein Suprofen methyl ester Albizziin Acetyltryptophanamid Arcain sulfat Acetyltryptophan 6,4'-dihydroxyflavon (1S,9R)Hydrastin 1092 1093 1094 1095 1096 1097 1098 1099 1100 1101 1102 1103 1104 1105 1106 1107 1108 1109 1110 1111 1112 1113 1114 1123 1124 1125 1126 1127 1128 1129 1130 1131 1132 1133 1134 1135 1136 1137 1138 1139 1140 1141 1142 1143 1144 1145 Budesonid Althiazid Alloxan Allantoin Iodipamid Cefaclor Butamben 3',4'-dimethoxyflavon Acetylglucosamin 7,2'-dihydroxy Flavon Citropten Acid kynurenic Acid azelaic Acid acetylglutamic Cimetidin Acid gammaaminobutyric Acemetacin Ajmalin Aconitin Strychnin Theobromin Benfluorex hydrochlorid Phenylmercuric acetat Phenacetin Merbromin Pentamidin isethionat D,L- Carnitin hydrochlorid Broxyquinolin Valproate natri Xylometazolin hydrochlorid Ursodiol 1154 1155 1156 1157 1158 1159 1160 1161 1162 1163 1164 1165 1166 1167 1168 1169 1170 1171 1172 1173 1174 1175 1176 Captopril Oleandomycin phosphat Adenosin phosphat Hydroquinidin Ketotifen fumarat Acid mycophenolic Vincamin Betahistin hydrochlorid Yohimbin hydrochlorid Iproniazid sulfat Hexetidin Phenethicillin kali Mecystein hydrochlorid Aminophenazon Zomepirac natri Vancomycin hydrochlorid Vinblastine sulfat STT Tên hợp chất 1177 Warfarin 1178 Vidarabin 1179 Tripelennamin citrat 1180 Trioxsalen 1181 Trihexyphenidyl HCl 1182 Triamcinolon diacetat 1183 Triamteren 1184 Thioridazin hydrochlorid 1185 Tolnaftat 1186 Tobramycin 1187 Thiothixen 1188 Thimerosal 1189 Tetracain hydrochlorid 1190 Sulindac 1191 Sulfinpyrazon 1192 Sulfapyridin 1193 Sulfamethazin 1194 Sulfacetamid 1195 Streptozosin 1196 Salicylamid 1197 Roxarson 1198 Dexpropranolol hydrochlorid 1199 Quinin sulfat 1200 Pyrazinamid 1201 Prednisolon 1202 propylthiouracil 1203 Propanthelin bromid 1204 Progesteron 1205 Procyclidin hydrochlorid 1206 Procainamid hydrochlorid STT Tên hợp chất STT Tên hợp chất 1207 Tyrothricin 1208 Tryptophan 1209 Triprolidin hydrochlorid 1210 Trimethoprim 1211 Trimeprazin tartrat 1212 Triamcinolon acetonid 1213 Triamcinolon 1214 Tolazolin hydrochlorid 1215 Tolmetin natri 1216 Timolol maleat 1217 Thioguanin 1218 Theophyllin 1219 Tetracyclin hydrochlorid 1220 Sulfisoxazol 1221 Sulfathiazol 1222 Sulfamethizol 1223 Sulfamerazin 1224 Spironolacton 1225 Hexestrol 1226 Salicyl alcohol 1227 Rifampin 1228 Quinacrin hydrochlorid 1229 Quinidin gluconat 1230 Pyrimethamin 1231 Pyrantel pamoat 1232 Resorcinol 1233 Promethazin hydrochlorid 1234 Probenecid 1235 Prochlorperazin edisylat 1236 Primaquin diphosphat 1237 1238 1239 Tubocurarin chlorid Tropicamid Tuaminoheptan sulfat Trichlormethiazid Trimethobenzamid hydrochlorid Trifluoperazin hydrochlorid Triacetin Tranylcypromin sulfat Tolbutamid Thiabendazol Tamoxifen citrat Sulindac Tetrahydrozolin hydrochlorid Tamoxifen citrat Sulfasalazin Sulfamethoxazol Sulfadiazin Sulfabenzamid Sisomicin sulfat Streptomycin sulfat Natri salicylat Racephedrin hydrochlorid Reserpin Pyrvinium pamoat Pyrilamin maleat Propiomazin maleat Promazin hydrochlorid Primidon Prazosin hydrochlorid Pseudoephedrin hydrochlorid 1240 1241 1242 1243 1244 1245 1246 1247 1248 1249 1250 1251 1252 1253 1254 1255 1256 1257 1258 1259 1260 1261 1262 1263 1264 1265 1266 STT Tên hợp chất STT Tên hợp chất STT Tên hợp chất 1267 Prednison 1268 Phenylephrin hydrochlorid 1269 Piroxicam 1270 Pindolol 1271 Praziquantel 1272 Phenacemid 1273 Phenelzin sulfat 1297 Oxybenzon 1298 Polymyxin B sulfat 1299 Piperazin 1300 Phenytoin natri 1301 Phenylbutazon 1302 Phenindion 1303 Penicillin V kali 1327 1328 1274 Penicillin G kali 1275 Oxytetracyclin 1276 Neostigmin bromid 1277 Oxymetazolin hydrochlorid 1278 Nystatin 1279 Nitrofurantoin 1280 Norgestrel 1281 Norethynodrel 1282 Naloxon hydrochlorid 1283 Nifedipin 1284 Niacin 1285 Minocyclin hydrochlorid 1286 Minoxidil 1287 Methocarbamol 1288 Methyldopa 1289 Methoxamin hydrochlorid 1290 Methimazol 1291 Metaproterenol 1292 Melphalan 1293 Lactulos 1294 Meclizin hydrochlorid 1295 Lincomycin hydrochlorid 1296 Inositol 1304 Papaverin hydrochlorid 1305 Parachlorophenol 1306 Prednisolon acetat 1307 Orphenadrin citrat 1308 Nortriptylin 1309 Nitromid 1310 Norfloxacin 1311 Norepinephrin 1312 Nylidrin hydrochlorid 1313 (+) Naproxen 1314 Nadid 1315 Methscopolamin bromid 1316 Metronidazol 1317 Methylthiouracil 1318 Methoxsalen 1319 (+/-)Methicillin natri 1320 Methotrexat 1321 Mercaptopurin 1322 Medryson 1323 Mechlorethamin 1324 Meclofenamat natri 1325 Mafenid hydrochlorid 1326 Indoprofen 1334 Procain hydrochlorid Physostigmin salicylat Piperacillin natri Pilocarpine nitrat Phenolphthalein Pheniramine maleat Phenazopyridin hydrochlorid Pargylin hydrochlorid Penicillamin Oxidopamin hydrochlorid Noscapin hydrochlorid Oxacillin natri Neomycin sulfat Novobiocin natri Oxyphenbutazon Naphazolin hydrochlorid Nitrofurazon Nafcillin natri Moxalactam dinatri 1329 1330 1331 1332 1333 1335 1336 1337 1338 1339 1340 1341 1342 1343 1344 1345 1346 1347 1348 1349 1350 1351 1352 1353 1354 1355 1356 Miconazole nitrat Methylprednisolon Metoprolol tartrat Metoclopramid hydrochlorid Methenamin Methacholine chlorid Mepenzolate bromid Megestrol acetat Medroxyprogesteron acetat Maprotilin hydrochlorid Indomethacin STT Tên hợp chất 1357 Isoxsuprin hydrochlorid 1358 Isosorbid dinitrat 1359 hydrocortison hemisuccinat 1360 Indapamid 1361 Imipramin hydrochlorid 1362 Hyoscyamin 1363 Erythromycin 1364 Isoniazid 1365 Hydralazin hydrochlorid 1366 Ketoconazol 1367 Halazon 1368 Hydroxyurea 1369 Fluorouracil STT Tên hợp chất STT Tên hợp chất 1370 Kanamycin sulfat 1371 Isoproterenol hydrochlorid 1372 Ipratropium bromid 1373 Levonordefrin 1374 Leucovorin calci 1383 Histamin dihydrochlorid Hydroxy-progesteron caproat Hydrochlorothiazid 1375 1376 1377 1378 1388 1389 1390 1391 1379 1380 1381 1382 Flurbiprofen Gentamicin sulfat Iodoquinol Homatropin methylbromid Hexylresorcinol Haloperidol Furosemid Estradiol 1384 1385 1386 1387 1392 1393 1394 Ibuprofen Mecamylamin hydrochlorid Hydroxyzin pamoat Hydroflumethiazid Hydrocortison acetat Glucosamin hydrochlorid Haloprogin Homatropin bromid Furazolidon Phụ lục 1.2 Kết sàng lọc sở liệu spectrum collection qua phễu lọc giống thuốc tìm kiếm đồng dạng STT Tên hoạt chất STT Tên hoạt chất STT Tên hoạt chất Andirobin 23 Smilagenin acetat 45 Rotenon Bussein 24 Naproxol 46 Isorotenon Phenytoin natri 25 Tigogenin 47 Obtusaquinon Anthothecol 26 Nilutamid 48 Cedrelon Carapin 27 Rockogenin 49 Leoidin Diplosalsalat 28 Hecogenin acetat 50 Acetosyringon Aklavin 29 2,2’,4’- 51 2,6- hydrochlorid trihydrochalcon dimethoxyquinon deacetylgedunin 30 Digitonin 52 Gangaleoidin Acid ferulic 31 Picrotin 53 Dibenzoylmethan 10 3-deacetylkhivorin 32 Angolensin 54 Acid lecanoric 11 7-deacetylkhivorin 33 Xylocarpus A 55 Securinin 12 Deoxyandirobin 34 Deoxygedunin 56 Dalbergion 13 Acid 3,4-dime- 35 4,4’-dimethoxy 57 Acid 6-hydroxy- thoxycinnamic Dalbergion angolensic 14 Dihydrogedunin 36 Dipyrocetyl 58 Culmorin 15 Fissinolid 37 Lunarin 59 Obtusaquinon 16 Gedunin 38 Acid arjunolic 60 Antiarol 17 Khayanthon 39 Crinamin 61 Rockogenin 18 Mexicanolid 40 Peucenin 62 Salsalat 19 Utilin 41 Acid oleanoic 63 4’-hydrochalcon 20 Niloticin 42 Friedelin 64 Atranorin 21 Odoraton 43 Acid deoxycholic 65 Koparin 22 Prenyletin 44 Xanthyletin 66 Acid diffractaic 67 Carapin-8(9)-en 82 Angolensin 96 Eugenitol 68 Khayasin 83 Hinokitiol 97 Acacetin 69 Khayasin C 84 Gitoxigenin 98 Xanthon 70 Deoxykhivorin 85 Digoxigenin 99 Atranorin 71 Khivorin 86 Formononetin 100 Benzylhydrazin 72 Acid baeomycesic 87 Ichthynon 101 Ergosterol 73 Epoxygedunin 88 Dicamba 102 Apigenin 74 Isogedunin 89 Imperatorin 103 Acid rotenonic 75 Totarol acetat 90 Smilagenin 104 Medicarpin 76 Totaralolal 91 Acid gambogic 105 Duartin 77 Podototarin 92 Haematoxylic 106 Acid kainic 78 Totarol 93 Mundulon 107 Acid Nonic 79 Strophanthidin 94 Troglitazon 108 Dalbergion 80 Neotigogenin 95 Brazilin 109 Tectorigenin acetat 81 Deoxysappanon Phụ lục 1.3 Kết sàng lọc sở liệu spectrum collection qua phễu lọc giống thuốc, tìm kiếm đồng dạng mơ hình QSAR STT Tên hợp chất STT Tên hợp chất Phenytoin natri 14 Acetosyringon Naproxol 15 Diplosalsalat 2,2’,4’- trihydrochalcon 16 Hinokitiol Acid 3,4-dimethoxycinnamic 17 Atranorin Acid arjunolic 18 Acid diffractaic Dibenzoylmethan 19 Acid baeomycesic Obtusaquinon 20 Culmorin Acid ferulic 21 4,4’-dimethoxydalbergion Nilutamid 22 Acid kainic 10 Angolensin 23 Troglitazon 11 Securinin 24 Dicamba 12 Rockogenin 25 Dalbergion 13 Dipyrocetyl ... Sàng lọc số hợp chất có tác dụng ức chế enzym tyrosinase in silico – in vitro với hai mục tiêu sau: Sàng lọc số hợp chất có tác dụng ức chế enzym tyrosinase mơ hình in silico Đánh giá tác dụng. .. tyrosinase in vitro số hợp chất sàng lọc mơ hình in silico 58 4.2.1 Về kết đánh giá tác dụng ức chế tyrosinase in vitro số hợp chất lựa chọn 58 4.2.2 Về kết xác định sơ chế ức chế tyrosinase hợp chất có. .. hành sàng lọc hoạt chất ức chế tyrosinase 14 mơ hình QSAR đơn khác Và kết nghiên cứu in vitro hợp chất dự đoán có tác dụng ức chế tyrosinase mạnh in silico thấy có hợp chất thể tác dụng ức chế tyrosinase