Dược lý về Morphin và các dẫn chất của Morphin

Dược lý về Morphin và các dẫn chất của nó gồm các nội dung: Đại cương sinh lý đau Đại cương thuốc giảm đau TW Morphin Các dẫn chất của Morphin Các thuốc trong nhóm đều có cấu trúc nhân phenanthren tương tự morphin là cấu trúc quyết đinh tác dụng giảm đau của các thuốc. Khi thay đổi nhóm –OH ở vị trí C3 và C6 trong phân tử morphin thì một số tác dụng dược lý và đặc tính dược động học cũng thay đổi. Khi methyl hóa nhóm –OH ở vị trí C3, tác dụng giảm đau gây nghiện giảm, tác dụng giảm ho tăng lên, đồng thời sinh khả dụng qua đường uống của thuốc cũng tốt hơn morphin. Ví dụ: methyl morphin (Codein). Acetyl hóa nhóm –OH ở C3 vàhoặc C6, thuốc xâm nhập qua hàng rào máu não tốt hơn morphin, tác dụng giảm đau gây nghiện tăng lên. Ví dụ: diacetyl morphin (heroin). Khử H của –OH ở C6, tạo nhóm ceton hoặc ester hóa thì tác dụng giảm đau giảm và độc tính cũng tăng, nhưng thời gian tác dụng lại ngắn như oxymorphon, hydromorphon.

MORPHIN VÀ DẪN CHẤT

Nhóm 5 – ĐH Dược 01

L/O/G/O

Nội dung thuyết trình

01_ Đại cương sinh lý đau

02_ Đại cương thuốc giảm đau TW

03_ Morphin

Đại cương sinh lý đau

• Khái niệm

• Các nguyên nhân gây đau

• Thụ thể và đường dẫn truyền cảm giác đau

• Đánh giá mức độ đau

01

Khái niệm cảm giác đau

• Triệu chứng cơ năng thể hiện sự đau đớn ở cơ quan nào đó và thường giúp bác sĩ phát hiện được nhiều bệnh tật.

• Đau là một cơ chế bảo vệ của cơ thể.

• Cường độ đáp ứng đau thay đổi tùy theo từng người, tùy hoàn cảnh, tâm lý.

5 giai đoạn của cảm giác đau

Các nguyên nhân gây đau

Đau có thể xảy ra dưới sự kích thích của nhiều tác nhân Những tác nhân đó được xếp thành ba

Thụ thể và đường dẫn truyền cảm giác đau

• Thụ thể đau là nhưng đầu tận tự do của sợi thần kinh.

• Chúng phân bố rộng khắp trên bề mặt da cũng như mô nội tạng, cụ thể là màng xương, thành động mạch, màng khớp, liềm đại não và lều tiểu não trong hộp sọ.

• Có 3 loại thụ thể đau tương ứng với 3 loại tác nhân gây đau:

Thụ thể nhận cảm cơ học

Thụ thể nhận cảm nhiệt

Thụ thể nhận cảm hóa học

Thụ thể và đường dẫn truyền cảm giác đau

• Đường truyền cảm giác là các neuron, dẫn truyền về sừng sau của tủy sống

• Mỗi mút tận cùng này đều có hai con đường riêng biệt để dẫn truyền tín hiệu đau đến hệ thống thần kinh trung ương Hai con đường ấy tương ứng với hai dạng đau:

- Con đường đau nhanh cấp tính (fast -sharp pain pathway): Tín hiệu đau nhanh cấp tính vừa là kết quả của sự kích thích thụ thể nhận cảm cơ học, vừa của thụ thể nhiệt; được dẫn truyền trong dây thần kinh ngoại biên đến tủy sống bằng sợi nhỏ loại Aδ với vận tốc trong khoảng 6 đến 30 m/giây

- Con đường đau chậm mạn tính (slow-chronic pain pathway): Cảm giác đau chậm mạn tính lại xảy ra sau kích thích tại thụ thể hóa học, nhưng đôi khi cũng có sự tham gia của hai loại thụ thể còn lại Tín hiệu đau này truyền tới tủy sống trong sợi thần kinh C có tốc độ từ 0.5 đến 2 m/giây

Đánh giá mức độ đau

Đại cương về thuốc giảm đau TW

• Receptor của opioid và Morphin nội sinh

• Liên quan cấu trúc – tác dụng

• Cơ chế và tác dụng

•Phân loại

Receptor của opioid và Morphin nội sinh

Receptor

Receptor muy (µ): khi kích thích gây tác dụng giảm đau, ức

chế hô hấp, co đồng tử, giảm co bóp cơ trơn dạ dày, ruột và

Endorphin (α Neo-endorphin, β Neo-endorphin ở vùng dưới đồi và tuyến não thùy): có tác dụng ưu tiên trên receptor µ

Dynorphin (Dynorphin A, Dynorphin B

ở mô thần kinh của não): có tác dụng

ưu tiên trên receptor k, giảm đau gấp

200 lần Morphin

Morphin nội sinh

Encephalin (Leu-encephalin

và Met-encephalin ở hệ thống chống đau): có tác dụng ưu tiên trên receptor δ

Receptor của opioid và Morphin nội sinh

Receptor của opioid và Morphin nội sinh

Liên quan cấu trúc – tác dụng

• Các thuốc trong nhóm đều có cấu trúc nhân phenanthren tương tự morphin là cấu trúc quyết đinh tác dụng giảm đau của các thuốc

• Khi thay đổi nhóm –OH ở vị trí C3 và C6 trong phân tử morphin thì một số tác dụng dược lý và đặc tính dược động học cũng thay đổi.

• Khi methyl hóa nhóm –OH ở vị trí C3, tác dụng giảm đau gây nghiện giảm, tác dụng giảm ho tăng lên, đồng thời sinh khả dụng qua

đường uống của thuốc cũng tốt hơn morphin Ví dụ: methyl morphin (Codein)

• Acetyl hóa nhóm –OH ở C3 và/hoặc C6, thuốc xâm nhập qua hàng rào máu não tốt hơn morphin, tác dụng giảm đau gây nghiện tăng

lên Ví dụ: diacetyl morphin (heroin)

• Khử H của –OH ở C6, tạo nhóm ceton hoặc ester hóa thì tác dụng giảm đau giảm và độc tính cũng tăng, nhưng thời gian tác dụng lại

ngắn như oxymorphon, hydromorphon

6

9 11

Cơ chế và tác dụng

Cơ chế: Các receptor của opioid đều cặp đôi với protein G

Khi các opioid gắn vào receptor opioid (µ, k, δ) làm kích thích receptor này, gây ức chế adenylcyclase

Tác dụng

• Tác dụng đặc hiệu trên receptor opioid và bị mất tác dụng bởi chất

đối kháng là naloxon và naltrexon

• Tác dụng giảm đau mạnh, chọn lọc và sâu nội tạng

Cơ chế và tác dụng

Phân loại

02 Description of the contents

01 Thuốc chủ vận trên receptor opioid

Morphin, Codein

Text in here Text in here Text in here

02 Nhóm thuốc chủ vận- đối kháng hỗn hợp và chủ vận từng phần trên

receptor opioid

Butophanol, Nalorphin, Nalbuphin

Dựa vào cơ chế tác dụng, chia các thuốc giảm đau trung ương thành 3 nhóm:

03 Thuốc đối kháng đơn thuần trên receptor opioid

Naloxon

1 3

6

9 11

Dạng thuốc – Hàm lượng

03 Description of the contents

01.Title 02.Title

Nang (giải phóng chậm) 10 mg, 30 mg, 60 mg, 100 mg, 200 mg, thường dùng

dưới dạng muối sulfat

Viên nén: 5 mg, 10 mg, 30 mg, 60 mg, 100 mg, 200 mg dưới dạng muối sulfat.

2012

Ống tiêm 10 mg/1 ml; 20 mg/2 ml, dưới dạng muối hydroclorid hoặc muối

sulfat

Ống tiêm 2 mg/1 ml; 4 mg/1ml và 10 mg/1 ml, dưới dạng muối hydroclorid hoặc

muối sulfat, không có chất bảo quản để tiêm ngoài màng cứng

 Hàm lượng

Dạng thuốc Viên nén

Ống tiêm

Viên nang

Ống tiêm

Dược động học

• Hấp thu: Morphin dễ hấp thu qua đường tiêu hóa Vì phải qua chuyển hóa ban đầu ở gan nên sinh khả dụng của morphin dùng đường uống thấp hơn đường tiêm (chỉ khoảng 25%) Morphin hấp thu nhanh sau khi tiêm dưới da hoặc tiêm bắp và có thể thâm nhập tốt vào tuỷ sống sau khi tiêm ngoài màng cứng hoặc trong màng cứng (trong ống sống)

• Phân phối: Trong huyết tương, khoảng 1/3 morphin gắn với protein Morphin không ở lâu trong các mô

• Chuyển hóa: Con đường chính chuyển hóa morphin là liên hợp với acid glucuronic ở vị trí gắn OH (3 và 6), cho morphin - 3- glucuronid không có tác dụng dược lý và morphin - 6- glucuronid (chất chuyển hóa chính của morphin) có tác dụng giảm đau mạnh hơn morphin

• Thải trừ: Morphin thải trừ dưới dạng nguyên chất rất ít Trên 90% liều dùng được thải trừ qua thận trong 24 giờ đầu dưới dạng morphin - 3- glucuronid Morphin có chu kỳ gan- ruột, vì thế nhiều ngày sau vẫn còn thấy chất chuyển hóa trong phân và nước tiểu

• Tác dụng trên vùng dưới đồi: làm thân nhiệt giảm nhẹ Tuy

nhiên, khi dùng liều cao kéo dài, thuốc có thể gây tăng

• Trên tim mạch: ở liều điều trị morphin ít tác dụng trên tim mạch Liều cao làm hạ huyết áp do ức chế trung tâm vận mạch.

• Trên cơ trơn:

- Cơ trơn của ruột: giảm nhu động ruột, làm giảm tiết mật, dịch tụy, dịch ruột và làm tăng hấp thu nước, điện giải qua thành ruột, do đó gây táo bón

- Trên các cơ trơn khác: làm tăng trương lực, tăng co bóp nên có thể gây bí đái (do co thắt cơ vòng bàng quang), làm xuất hiện cơn hen trên người có tiền sử bị hen (do co khí quản).

• Trên da:

• Trên chuyển hóa

Tác dụng ngoại biên

Chỉ định – Chống chỉ định

• Giảm đau trong các đau cấp dữ dội như đau do chấn thương,

do ung thư, đau sau phẫu thuật. 

• Chống shock (do chấn thương, sau khi đẻ, hoặc do tiêm    

thuốc )

• Hen tim, phù phổi cấp thể nhẹ và vừa.   

• Tiền mê trước phẫu thuật

• Làm dễ thở trong suy tim

• Giảm ho, chữa khái huyết do morphin làm co mao quản. 

• Rối loạn thần kinh: vật vã, mê sảng

Chỉ định

• Trẻ em dưới 5 tuổi, phụ nữ có thai tuyệt đối không dùng

• Chức năng hô hấp bị suy giảm

• Thương tổn ở đầu và mổ sọ não

Nhiễm độc Morphin

• Giai đoạn đầu kích thích ngắn: nhức đầu, chóng mặt, nóng ran,

miệng khô, mạch nhanh, nôn

• Giai đoạn sau bệnh nhân ngủ sâu, co đồng tử, không phản ứng

với ánh sáng, thở Cheyne-Stokes

• Giai đoạn cuối: ngạt thở, vã mồ hôi lạnh, giãn đồng tử, trụy tim

mạch, rồi chết. 

• Điều trị: Rửa dạ dày (nếu ngộ độc đường tiêu hóa) có thể tẩy

bằng Natri sulphat Giải độc bằng atropin sulphat 1/2mg/lần

Độc tính mạn ( Nghiện)

Giảm đau ở hệ thần kinh trung ương và cơ trơn.

Dễ gây nghiện thuốc.

– Codein có tác dụng giảm ho do tác dụng trực tiếp lên trung tâm gây ho ở hành não

– Codein gây giảm nhu động ruột vì vậy là một thuốc rất tốt trong điều trị tiêu chảy cho bệnh nhân thần kinh Không được chỉ định khi bị tiêu chảy cấp và tiêu chảy do nhiễm khuẩn.

Liều dùng

• Đau nhẹ và vừa:

- Uống: mỗi lần 30mg cách 4h nếu cần thiết: liều thông thường

dao động từ 15-60 mg, tối đa là 240mg/ ngày

Trẻ em 1-12 tuổi: 3 mg/kg/ngày, chia thành liều nhỏ (6 liều)

- Tiêm bắp: mỗi lần 30-60 mg, cách 4h nếu cần thiết.

• Ho khan: 10-20 mg/lần, 3-4 lần/ngày (dùng dạng thuốc nước

15mg/ 5ml) không vượt quá 120 mg/ngày

Trẻ em 1-5 tuổi dùng mỗi lần 3mg, 3-4 lần/ngày (dùng dạng

thuốc nước 5mg/5ml) không vượt quá 12 mg/ngày, 5-12 tuổi dùng mỗi lần 5-10 mg, chia 3-4 lần trong ngày, không vượt quá

60 mg/ngày.

Chế phẩm

• Terpin codein

- Thành phần: Terpin hydrat: 100mg.

Codein photphat: 10mg.

- Dạng bào chế: Viên nén bao phim, hộp 10 viên x 10 vỉ.

- Chỉ định: Điều trị các chứng ho gió, kho khan, ho do nhiễm lạnh và ho do viêm nhiễm đường hô hấp như viêm phế quản phổi cấp và mãn tính, viêm khí quản co thắt, khan tiếng, bệnh nhân ho có đau nhẹ và vừa.

   Tá dược vừa đủ 1 viên nén sủi.

- Dạng bào chế: Viên nén sủi

- Qui cách đóng gói: Hộp 4 vỉ x 4 viên Hộp 1 tube x 10 viên

- Chỉ định: Điều trị các cơn đau vừa phải hoặc dữ dội không đáp ứng các thuốc giảm đau ngoại biên đơn thuần

Butorphanol

• Các dạng bào chế:

- Dung dịch, thuốc tiêm, dạng muối tartrate: 1 mg/ml (1ml); 2 mg/ml (1 ml, 2 ml, 10 ml).

- Dung dịch, thuốc tiêm, dạng muối tartrate (không chất bảo quản): 1 mg/ml (1 ml); 2 mg/mL (1 ml).

- Dung dịch, thuốc xịt mũi, dạng muối tartrate: 10 g/ml (2,5 ml).

Butorphanol

• Tác dụng dược lý

- điều trị các cơn đau từ vừa đến nặng, bao gồm đau sau phẫu thuật, đau cơ, đau đầu và đau nửa đầu, đau do khối u ác tính, chấn thương nặng, cơn đau quặn thận, giảm đau tyrong khi sinh, để ngăn chặn cơn đau và giảm nhận thức trước hoặc trong khi phẫu thuật

• Chống chỉ định

- Dị ứng với butorphanol hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc

- Có tiền sử: co giật, chấn thương não, suy hô hấp, tăng áp lực nội sọ, suy tim, cao huyết áp, loạn nhịp tim, nhồi máu cơ tim cấp tính, hen phế quản, suy gan/thận

- Người nghiện ma túy

- Đang dùng các loại thuốc: thuốc chống trầm cảm; thuốc kháng histamin; barbiturates; erythromycin; nhóm thuốc IMAO; thuốc xịt mũi như oxymetazolin (Afrin, Dristan…); thuốc an thần; thuốc ngủ; sumatriptan (Imitrex); theophylline (Theochron, Theolair)

Thuốc xịt mũi Butorphanol có thể gây nghiện Sử dụng nó đúng theo chỉ dẫn Nếu bạn đột nhiên ngừng sử dụng nó, bạn

có thể gặp các triệu chứng cai như căng thẳng, kích động, run rẩy, tiêu chảy, ớn lạnh, vã mồ hôi, khó ngủ hoặc duy trì giấc ngủ, mất phối hợp, sự nhầm lẫn, hoặc ảo giác

Thuốc tiêm Butorphanol là thuốc dạng lỏng được tiêm vào bắp thịt hoặc tĩnh mạch

Khi thuốc tiêm butorphanol được sử dụng để làm giảm cơn đau, nó thường được dùng một lần sau mỗi 3-4 giờ khi cần thiết Khi nó được sử dụng để giảm đau trong phẫu thuật, nó có thể được dùng trước 60 đến 90 phút trước và sau phẫu thuật khi cần thiết Khi thuốc tiêm butorphanol được sử dụng để giảm đau khi chuyển dạ, nó có thể được dùng một lần sau mỗi 4 giờ

Gây nghiện và có những triệu chứng cai như dạng xịt mũi

• Dược động học:

- Sinh khả dụng tuyệt đối trung bình là 81% và 83% cho 10 và 20 mg liều tiêm bắp, tương ứng, và 79% và

76% sau 10 và 20 mg nalbuphine dưới da.

- Thời gian bán thải của nalbuphine là 5 giờ, và trong các nghiên cứu lâm sàng trong suốt thời gian quá trình giảm đau là khoảng 3-6 giờ.

• Chỉ định: Các trường hợp đau nặng, sử dụng trong khi gây mê

• Liều dùng: 10 mg/24h

Đường dùng: tiêm tĩnh mạch IV, IM , SC

• Độc tính

Khả năng gây nghiện thấp.

Đối với đường uống: LD50 cấp tính là 1.100 mg/kg ở chó Các triệu chứng của quá liều bao gồm chủ yếu là buồn ngủ và khó chịu nhẹ.

• Tương tác thuốc: Cimetidin, Triprolidine - Tăng hiệu lực của các thuốc gây nghiện

Chế phẩm

• Dược động học:

Nalorphine hấp thu kém khi đưa qua đường miệng Sử đụng đường tiêm hiệu quả hơn khi uống, có lẻ vì biến đổi sinh học nhanh chóng trong gan

(chủ yếu là thông qua sự tiếp hợp với acid glucoronic) Khi tiêm, nó dễ dàng đi vào não và qua nhau thai

Nó chủ yếu được chuyển hóa ở gan và bài tiết trong nước tiểu.2-6% liều dùng được bài tiết ở dạng chưa chuyển hóa trong nước tiểu.

• Chỉ định: Điều trị suy hô hấp và suy tuần hoàn do sử dụng quá liều hoặc nhạy cảm với opioid gây ra.

• Chống chỉ định: Nalorxon chống chỉ định với trẻ em và người mẫn cảm với thuốc

• Lưu ý khi sử dụng

- Bệnh nhân phụ thuộc opioid có thể gặp hội chứng cai nghiện nghiêm trọng và cấp tính. 

- Nalorphine có thể gây hại cho thai nhi trong bụng mẹ. 

- Các bà mẹ cho con bú nên tham khảo ý kiến các nhà cung cấp chăm sóc sức khỏe

- Nalorphine có thể gây co đồng tử, hôn mê, suy hô hấp cấp tính, trầm cảm, buồn ngủ, khó chịu và buồn nôn

• Tương tác thuốc

- Nalorphine có thể tương tác với các thuốc chống trầm cảm không gây nghiện khác, thuốc độc cho tim.

- Không được sử dụng rượu Nó có thể gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng. 

• Liều dùng

- Đối với sự suy hô hấp cấp tính opioid gây ra (người lớn): 

Tiêm tĩnh mạch 5-10 mg Nalorphine như hydrochloride hoặc muối hydrobromide, mỗi 10-15 phút hoặc khi cần thiết. 

Liều tối đa không được vượt quá 40 mg / ngày.

• Biệt dược: Nalon, Narcan, Narcan neonatal

• Dạng bào chế

Thuốc viên: viến nén, viên nang.

Dung dịch tiêm: 0.4mg/ml Đóng gói: Hộp 10 ống/1 ml.

• Dược động học

Mặc dù được hấp thu dễ qua đường tiêu hóa nhưng naloxon bị chuyển hóa ở gan trước khi vào vòng tuần    hoàn nên liều uống phải lớn hơn nhiều so với liều tiêm Thuốc có tác dụng nhanh (1 - 2 phút sau khi tiêm tĩnh mạch) thời gian tác dụng phụ thuộc vào liều và đường dùng.Sau khi tiêm, naloxon phân bố nhanh vào các mô và dịch cơ thể.Thời gian bán thải là

60 - 90 phút.

- Khi bị ức chế do chế phẩm opiat và khi dùng chế phẩm opiat quá liều cấp tính

- Naloxon hydroclorid được dùng để điều trị ức chế hô hấp do các opiat tự nhiên và tổng hợp như anileridin, codein, diphenoxylat, fentanyl citrat, heroin, hydromorphon, levorphanol, meperidin, methadon, morphin, oxymorphon, alcaloid hydroclorid của thuốc phiện đậm đặc và propoxyphen

- Thuốc cũng điều trị có hiệu quả ức chế hô hấp do những thuốc chủ vận từng phần của opiat gồm butorphanol, nalbuphin, pentazocin, và cyclazocin

- Có thể dùng naloxon cho trẻ sơ sinh để điều trị chứng ngạt do dùng opiat cho người mẹ trong thời gian chuyển dạ và đẻ

- Naloxon còn được dùng để chẩn đoán người nghiện opiat và để điều trị nghiện opiat

• Liều dùng

- Liều lượng; người lớn: 0,4- 2 mg, tiêm tĩnh mạch, 2 -3 phút tiêm nhắc lại nếu cần Tổng liều 10 mg.

- Vì thời gian tác dụng của naloxon rất ngắn (60 - 90 phút) nên cần truyền liên tục naloxone khi bệnh nhân ngộ độc opioid nặng.

Thank You!

www.themegallery.com