bản chất của tương tác thuốc

Bản chất tương tác thuốc Các chất kháng cholinergic, chất kháng histamin có tính kháng cholinergic, chất phong bế hạch, chất từ thuốc phiện, acid acetylsalicylic làm chậm tháo chất qua dày Các tương tác dược động học Đây tương tác xảy nhiều Nguy tương tác xuất kể từ lúc bệnh nhân dùng đồng thời hai thuốc nhiều Tương tác ảnh hưởng đến hấp thu thuốc Chúng thể thay đổi tốc độ hấp thu thuốc đường tiêu hoá, lượng thuốc hấp thu Như có thay đổi thông số dược động học, tức sinh khả dụng sản phẩm Người ta thường thấy tượng thuốc dùng theo đường uống Ta tránh tượng cách tuân thủ giữ khoảng thời gian lần dùng thuốc Các tương tác thường gây giảm tác dụng thuốc Tương tác ảnh hưởng đến hấp thu thuốc qu chế: Sự tạo thành phức hợp khó hấp thu Ví dụ tetracyclin tạo với canxi, nhôm, magnesi phức chất không hấp thu qua thành ruột - Như cần tránh dùng đồng thời tetracyclin với thuốc băng niêm mạc đường tiêu hoá có thành phần chủ yếu nhôm, magnesi, canxi Ví dụ chất nhựa cholestyramin có mục đích giữ cholesterol, lại giữ nhiều thứ thuốc dùng đồng thời (các chất chống đông dùng đường uống, phẩm có chứa muối sắt gây tương tác tạo phức hợp với chất kháng acid chứa muối nhôm, canxi, magnesi Hoà tan chất lỏng không hấp thu Ví dụ dầu vasơlin dùng lâu dài làm giảm nhiều hấp thu vitamin tan dầu (A, D, E, K) - Cần cảnh giác bệnh nhân dùng thuốc kháng vitamin K Sự thay đổi pH dày, ruột Ví dụ thuốc kháng H2 hay kháng acid có chứa muối nhôm, magnesi hay canxi làm chậm lại hay làm giảm hấp thu số hoạt chất furosemid, indometacin, digoxin, isoniazid Do tượng hấp phụ Ví dụ chất Kaolin, nhôm pentasilicat, pectin, cyclamat có tác dụng hấp phụ số thuốc (lincomycin, paracetamol, aspirin, acid nalidixic, nitrofurantoin, thuốc chống đông đường uống ) Sự thay đổi thời gian tiếp xúc thuốc với niêm mạc tác dụng nhu động ruột Các chất kháng cholinergic, chất kháng histamin có tính kháng cholinergic, chất phong bế hạch, chất từ thuốc phiện, acid acetylsalicylic làm chậm tháo chất qua dày Sự thay đổi lưu lượng máu niêm mạc ruột Ví dụ chất gây co mạch, dãn mạch Tác dụng độc niêm mạc ruột, chí phá huỷ vi khuẩn ruột Hội chứng hấp thu kém, cản trở vi khuẩn sinh chất cần thiết Ví dụ dùng tetracyclin thời gian phá huỷ vi khuẩn ruột, ngăn cản tổng hợp vitamin K vi khuẩn hoại sinh ruột (thay đổi đáp ứng thuốc kháng vitamin K) Tốc độ lượng thuốc hấp thu qua đường tiêu hoá tăng Ví dụ thuốc kháng acid penicilin G - Alcol ethylic theophylin Chất kiềm hoá thuốc có tính base (cloroquin, imipramin, quinin, amphetamin) Sự tái hấp thu thụ động qua ống thận Những thuốc lọc tái hấp thu thụ động ống thận, đặc biệt vùng xa đơn vị thận Cơ chế sử dụng chế điều khiển trao đổi qua màng sinh học Nước tiểu lọc qua cầu thận tiết qua ống thận gần cô đặc tái hấp thu nước Hiện tượng đóng vai trò quan trọng hoạt chất ion hoá, pH nước tiểu dễ bị thay đổi Vì vậy, loại thuốc làm thay đổi pH nước tiểu nguồn gốc tương tác thuốc Các thuốc dễ tan nước có trọng lượng phân tử cao không bị tái hấp thu không gây tương tác khâu Trái lại chất dễ tan mỡ bị tái hấp thu Đây trường hợp acid, base yếu dạng không ion hoá Vì vậy, tăng pH nước tiểu làm tăng tái hấp thu base cách làm giảm ion hoá Ngược lại, giảm pH nước tiểu làm tăng tái hấp thu acid Cho nên, nửa đời amphetamin tăng gấp pH nước tiểu chuyển từ đến 8, độ thải qua thận quinidin bị giảm từ đến 10 pH chuyển từ đến 7,5 Thải trừ phenobarbital tăng dùng natri bicacbonat (điều trị kinh điển nhiễm độc barbituric) Tương tác ảnh hưởng đến phân bố thuốc cạnh tranh với thuốc điểm gắn kết với protein huyết tương mô Trong giai đoạn dược động học có nguy tương tác thuốc hấp thu vào máu Nhưng có nhiều thuốc liên kết với protein huyết tương, đặc biệt với albumin Sự gắn thuốc vào protein trình cân thuận nghịch, tương tự enzym với chất, trừ phức hợp không phân huỷ để tạo chất Sự gắn với protein tuân theo định luật tác dụng khối lượng Thuốc tự + protein tự ⇔ thuốc - protein Ái lực thuốc protein biểu thị số kết hợp Ka Hằng số định nghĩa là: Ka = K1 / K2 R R R R R Trong K1 K2 số tốc độ phản ứng kết hợp phân ly phức hợp thuốc - protein Mặc dù liên kết với albumin tính chọn lọc nhiều so với liên kết với globulin khác nhau, số thuốc (có tính acid) thể liên kết tương đối đặc hiệu với số giới hạn vị trí phân tử albumin đến mức vị trí bão hoà nồng độ điều trị máu Ngoài số phân tử có khối lượng phân tử thấp, làm rối loạn khả liên kết mà không cần tham gia cạnh tranh vị trí liên kết chung, cách làm thay đổi cấu hình không gian protein (hiện tượng dị lập thể) Phần thuốc liên kết có vai trò kho dự trữ để thay phần thuốc tự do; cần ghi nhớ phần liên kết không phân bố thể, không bị chuyển hoá thải trừ Dựa yếu tố để dự đoán nguy cạnh tranh hậu nào? Các thuốc chịu biến đổi sinh học mạnh mẽ kéo dài Chúng phải liên kết với protein huyết tương tỷ lệ cao (trên 85%), số lượng vị trí liên kết có vai trò quan trọng, ta cần phải xác định số lực (kết hợp), chất liên kết, số lượng vị trí liên kết Chúng phải có thể tích phân bố nhỏ để tăng phần tự có ý nghĩa lâm sàng Ví dụ thuốc chống trầm cảm ba vòng, liên kết mạnh với protein huyết tương, có thể tích phân bố lớn mô, nên không gây tương tác kiểu lâm sàng Chúng phải có nồng độ huyết tương cao (do dùng liều cao hay thể tích phân bố nhỏ), thải trừ chậm; có tính chất acid dùng với liều cao Tuổi tác (trẻ sinh người cao tuổi), thiếu dinh dưỡng, suy gan, thận làm thay đổi cách đáng kể tỷ lệ gắn với protein Tác dụng thấy rõ thuốc có phạm vi điều trị hẹp; với thuốc này, giải phóng phần thuốc gắn với protein huyết tương phát qua tượng độc liều (nguy xuất huyết với thuốc chống đông máu, nguy hạ đường huyết với sulfamid chống đái tháo đường dùng đường uống) Những hậu tức giải phóng phần thuốc hoạt động gắn thuốc khác vào protein huyết tương, đáp ứng điều kiện nói trên, sau: Tăng nồng độ thuốc huyết phần hoạt động thuốc bị đẩy Tăng thải trừ thuốc bị đẩy lọc qua cầu thận Tăng tác dụng dược lý thuốc thụ thể nhạy cảm Tương tác kích thích cảm ứng biến đổi chuyển hoá thuốc Khi thuốc hấp thu thải trừ nguyên vẹn không bị biến đổi, bị biến đổi sinh học trước bị thải trừ (các chất chuyển hoá tạo thành có hoạt tính hoạt tính), cuối liên hợp với chất khác mà không bị biến đổi trước bị thải trừ Người ta chia biến đổi sinh học thành hai giai đoạn: giai đoạn thứ giai đoạn chuyển hoá, bao gồm phản ứng oxy hoá, khử, thuỷ phân, khử carboxyl; giai đoạn thứ hai gọi giai đoạn liên hợp, mà thực chất phản ứng thuốc chất chuyển hoá với chất nội sinh, thường dẫn chất glucid, hợp chất amin, sulfat vô Giai đoạn thứ hai dẫn đến hoạt tính Giai đoạn chuyển hoá có bốn loại phản ứng Phản ứng oxy hoá: Là loại phản ứng hay gặp Sự oxy hoá microsom enzym microsom gan xúc tác Chúng đòi hỏi có mặt NADPH cytochrom P450 Sự oxy hoá chuỗi cacbon mạch thẳng, tiến hành cacbon cuối với tạo thành acid, cacbon sát cacbon cuối với tạo thành rượu Sự N - oxy hoá - khử amin Sự khử cacboxyl Phản ứng khử Sự khử nitro Sự khử azo Sự khử aldehyt thành rượu bậc Phản ứng thuỷ phân Ví dụ huyết tương người có chứa enzym esterasa, không đặc hiệu, chúng thuỷ phân thuốc procain succinyl cholin (cholin esterase) Phản ứng khử cacboxyl Ví dụ chất L - dopa nói lên tầm quan trọng vấn đề Dùng đường uống, bị biến đổi thành chất dopamin có tác dụng gây nôn, phần lớn enzym nằm niêm mạc dày tá tràng, không qua hàng rào tiêu hoá Giai đoạn liên hợp Sự liên hợp thuốc hay chất chuyển hoá chúng - Giai đoạn liên hợp giai đoạn trên, dẫn đến chất dễ tan nước hơn, dễ bị thải trừ Tuy nhiên, khác với giai đoạn thứ nhất, liên hợp dẫn đến bất hoạt chất bị liên hợp Liên hợp với glycocol Đây acid amin dùng để liên hợp với acid có nhân thơm số acid mạch thẳng Ngoài glycocol, phản ứng liên hợp cần có mặt CoE A glycocol N - acetylase Sự liên hợp với acid glycuronic chủ yếu với gốc tan nước cacboxyl Sự liên hợp sulfo: xảy số rượu phenol Phản ứng methyl hoá Nguồn sinh nhóm methyl chất S-adenosyl methionin mà nhóm methyl có hoạt tính chuyển cho chất nhận nhờ enzym methyl transferase Phản ứng acetyl hoá Sự acetyl hoá amin bậc có nhân thơm phản ứng quan trọng việc làm bất hoạt thuốc - Nó cần có mặt CoE - A, amin N - acetyl transferase, ví dụ isoniazid Các yếu tố có khả làm thay đổi tốc độ biến đổi sinh học Ta cần phân biệt yếu tố nội sinh yếu tố ngoại sinh Các yếu tố nội sinh Loài, tuổi, trạng thái bệnh lý, giới tính, cấu tạo gien (ví dụ: thiếu hụt G6PD số quần thể kéo theo thiếu máu tan huyết) Các yếu tố ngoại sinh Chúng có liên quan đến thuốc, kể: liều dùng, ảnh hưởng phối hợp với thuốc khác Như vậy, phản ứng biến đổi sinh học thuốc chia làm hai loại: Các phản ứng giai đoạn (sự tạo nên hay thay đổi nhóm chức) phản ứng giai đoạn (sự liên hợp) Đa số tượng cảm ứng ức chế men biết phản ứng oxy hoá phản ứng gắn oxy, mono oxygenase có cytochrom P450 phản ứng liên hợp với acid glucuronic thực Những phản ứng hydroxyl hoá gắn oxy thực cytochrom P450 cần chu trình enzym phức tạp - Cứ chu trình, cytochrom P450 đòi hỏi phân tử oxy hai điện tử chuỗi chuyển vận điện tử khác cung cấp Các chất cảm ứng chất ức chế enzym tác dụng cách khác cytochrom P450 enzym chuyển vận điện tử Tác dụng cảm ứng tăng cường nhờ giảm tốc độ phân huỷ enzym Do có nhiều enzym tham gia chuyển hoá thuốc, ta chờ đợi enzym có cách cảm ứng khác Có thể phân loại chất cảm ứng làm ba nhóm Chất đại diện quen thuộc phenobarbital Trong nhóm có thuốc khác chất diệt côn trùng Nhóm hydrocacbon thơm đa vòng (benzo (a) pyren methyl cholantren) có khói thuốc Nhóm steroid gây đồng hoá, chưa xác định đặc điểm rõ nét Có thể có nhóm khác chưa biết Ví dụ chế cảm ứng ethanol chưa rõ nguyên nhân Những đặc tính thuốc cảm ứng enzym Sự cảm ứng enzym tế bào gan trình không đặc hiệu Quá trình đòi hỏi thời gian để hình thành, thời gian thay đổi tuỳ theo chất cảm ứng, từ vài ngày đến vài tuần lễ, tác dụng cảm ứng kéo dài thời gian sau ngừng dùng chất cảm ứng Các chất cảm ứng enzym thường thuốc tan mỡ, có nửa đời huyết tương dài, thải trừ tương đối chậm Chúng thường liên kết mạnh với protein, tập trung nhiều gan Hậu cảm ứng enzym thường thể qua giảm tác dụng điều trị giảm độc tính thuốc cảm ứng, trừ trường hợp kết cảm ứng enzym lại dẫn đến chất chuyển hoá có hoạt tính cao độc Ví dụ trường hợp điều trị động kinh phenobarbital phối hợp với diphenylhydantoin, chất sau bị chuyển hoá nhanh bình thường, kéo theo nồng độ huyết tương thấp hơn, có nguy không hiệu Cần thiết phải hiệu chỉnh lại liều lượng Một bệnh nhân điều trị thuốc kháng vitamin K dùng đặn barbituric, ngừng dùng barbituric phải giảm liều thuốc kháng vitamin K (loại bỏ cảm ứng enzym) vài ngày sau Cuối y văn mô tả nhiều ca có thai phụ nữ dùng viên thuốc tránh thai (nhất với loại liều thấp) dùng thường xuyên phenobarbital (phụ nữ động kinh ngủ) hay rifampicin (điều trị lao) - Sự cảm ứng enzym gây thuốc làm tăng dị hoá steroid tránh thai, nên không đạt nồng độ đủ để ức chế trình rụng trứng Ví dụ tác dụng có lợi cảm ứng enzym: Điều trị vàng da bilirubin không liên hợp phenobarbital (kích thích glycuronyl-transferase, enzym đảm nhiệm liên hợp bilirubin) Điều trị số hội chứng thể tăng tiết hormon chất cảm ứng enzym như: diphenylhydantoin, phenobarbital OP’DDD (chất chuyển hoá DDT ) dùng điều trị hội chứng Cushing thượng thận trạng thái tăng vitamin D Điều trị nhiễm độc digital (digitoxin) spironolacton Thuốc tác dụng thông qua cảm ứng enzym, không qua thay đổi nồng độ kali máu Những chất cảm ứng enzym chính: Barbituric (đặc biệt phenobarbital) gluthetimid, thuốc chống co giật (diphenylhydantoin), kháng sinh (rifampicin), steroid (spironolacton, thuốc tăng đồng hoá), ethanol, hydrocacbon thơm đa vòng (đặc biệt benzo (a) pyren, methyl-3cholanthren), thuốc diệt côn trùng có clo (DDT) Acid uric sản phẩm thoái hoá cuối nhân purin đào thải chủ yếu qua đường nước tiểu Tăng acid uric máu tăng sản xuất (phá huỷ nucleoprotein nhiều, ăn chế độ giầu protid) đào thải (viêm thận) Huyết thường bão hoà acid uric (ở mg/dl), vượt ngưỡng natri urat tinh thể tích đọng sụn, khớp, thận Đó biểu bệnh Gút pH nước tiểu hạ, làm giảm độ hoà tan acid uric, dẫn đến tạo sỏi Những tác nhân có tác dụng độc tế bào làm tăng acid uric huyết (các chất kháng chuyển hoá, số thuốc điều trị ung thư methotrexat, busulfan, vincristin, prednison, azathioprin) Các tác nhân làm giảm tiết acid uric ống thận làm tăng acid uric huyết (thuốc lợi tiểu thiazid, furosemid, acid ethacrinic) Protein huyết (6,0 - 8,0 g/dl; SI = 60 - 80 g/l) Protein huyết phân tích điện di chia thành albumin globulin Albumin protein chiếm 60% protein toàn phần Được tổng hợp gan, albumin giữ vai trò quan trọng trì áp suất keo vận chuyển nhiều hợp chất hữu vô Nhiều thuốc không tan nước gắn nhiều với albumin huyết tương, ví dụ phenytoin, salicylat, phenylbutazon, warfarin, sulfonylure hệ 1, acid valproic số sulfonamid Vì thuốc dạng tự dạng có hoạt tính, nên nồng độ albumin thay đổi ảnh hưởng nhiều đến phân bố tác dụng dược lý thuốc Globulin (2,3 - 3,5 g/dl; SI = 23 - 35 g/l) Globulin tách thành nhiều phân nhóm nhỏ: globulin α1, α2, β γ Globulin γ phân thành nhiều globulin miễn dịch khác (IgG, IgA, IgM, IgD IgE) Việc phân tách globulin giúp ích chẩn đoán nhiều bệnh miễn dịch Protein toàn phần tăng giảm nhiều trạng thái bệnh lý Trường hợp hạ (chủ yếu albumin) gặp suy dinh dưỡng, rối loạn tiêu hoá, ung thư, suy gan, xơ gan Đó thiếu hụt tổng hợp Protein huyết hạ tăng đào thải: Hội chứng thận hư, protein theo nước tiểu nhiều, bỏng rộp, qua da Tăng protein huyết gặp trường hợp cô đặc máu, thể nước số bệnh rối loạn globulin huyết: đa u tuỷ (bệnh Kahler), bệnh macroglobulin huyết Waldenstrom… Enzym Enzym khu trú mô làm nhiệm vụ xúc tác phản ứng chuyển hoá chất tế bào Khi tế bào bị phá huỷ, lượng lớn enzym giải phóng vào huyết Đo hoạt độ enzym giúp đánh giá tổn thương mô: Tổn thương rộng cấp tính, lượng enzym giải phóng vào máu nhiều Tổn thương mạn tính âm ỉ thường giải phóng enzym với lượng vừa phải Isoenzym isozym enzym xúc tác phản ứng hoá học chúng khác số tính chất lý hoá Sự phân bố isozym có khác tuỳ mô Do isoenzym sử dụng nhằm xác định vị trí tổn thương Hoạt độ enzym biểu thị đơn vị quốc tế (U) theo hệ thống SI đơn vị katal (kat) Một microkatal (µkat) 60u Creatinkinase (CK) creatinphosphokinase (CPK) (0 - 130 u/l, SI = - 2,16 µkat/l) Creatinkinase xúc tác chuyển phosphocreatin thành creatin, giải phóng phosphat giàu lượng chủ yếu cho tim xương: CK dime gồm tiểu đơn vị M B Mô não có khoảng 90% BB (CK1) 10% MM (CK3) Mô tim có 40% MB (CK2) 60% MM huyết bình thường có 100% MM xương Các trường hợp lâm sàng gây tăng CK huyết thường từ xương tim Còn loại BB não không thấy xuất huyết thanh, kể bị tai biến mạch máu não, enzym không qua hàng rào máu não Mọi tổn thương mô xương gây tăng CK huyết Phân huỷ vân cấp chấn thương, hôn mê kéo dài, dùng liều số thuốc gây tăng CK Các trường hợp tổn thương xương khác loạn dưỡng cơ, viêm nhiều thiểu tuyến giáp gây tăng CK đáng kể CK enzym tăng sớm nhồi máu tim Sau bị khoảng CK huyết bắt đầu tăng đạt đỉnh cao khoảng 24 trở bình thường sau ngày thứ hai đến ngày thứ tư Phần CK - MB cao 6% tổng hoạt độ enzym CK coi dấu hiệu nhồi máu tim Nhiều thuốc dùng liều điều trị liều có biểu vân, làm tăng CK: Chế phẩm có thuốc phiện, cocain, amphetamin, theophylin, kháng histamin, fibrat, barbiturat, số kháng sinh, chloroquin, corticoid, vincristin Lovastatin gây tiêu vân (0,5% trường hợp) kết hợp với gemfibrozil (5% trường hợp) Aspartat aminotransferase (ASAT) Còn gọi glutamat oxaloacetat transaminase = GOT, (0 - 35 u/l; SI = 0,58 µkat/l) enzym chuyển vận nhóm amin Nồng độ enzym có nhiều mô tim gan, mô khác Sau CK, ASAT enzym thứ hai tăng sớm huyết sau nhồi máu tim: tăng bắt đầu sau - giờ, đạt đỉnh cao sau 24 trở bình thường sau - ngày ASAT tăng bệnh gan, đặc biệt viêm gan siêu vi trùng nhiễm độc Trường hợp ASAT ALAT huyết tăng sớm trước biểu lâm sàng gấp hàng chục lần bình thường Trường hợp viêm gan mạn, xơ gan, ứ mật, hoạt độ ASAT tăng vừa phải tuỳ theo mức độ tiêu huỷ tế bào Nhiều thuốc gây tăng ASAT gây thương tổn tế bào gan, ví dụ isoniazid, đặc biệt phối hợp với rifampicin Khi tiếp tục uống thuốc mà enzym tiếp tục tăng, ví dụ gấp ba lần giới hạn cao bình thường cần ngừng tạm thời vĩnh viễn thuốc Alanin aminotransferase (ALAT) Còn gọi glutamat pyruvat transaminase = GPT, (0 - 35 u/l; SI = 0,58µkat/l) Đây enzym chuyển nhóm amin ALAT có nhiều gan tim, ngược với ASAT Mặc dù hai enzym tăng bệnh gan ALAT coi enzym đặc hiệu với gan thường tăng bệnh khác nhu mô gan Phosphatase kiềm (30 - 120u/l; SI = 0,5 - 2,0 µkat/l) Đây enzym xúc tác thuỷ phân este monophosphat có pH tới thích pH = Enzym có nhiều mô chủ yếu gan, xương tế bào ruột đào thải mật Vì phosphatase kiềm huyết tăng có ứ mật Một số thuốc gây vàng da ứ mật clopromazin sulfonamid làm tăng phosphatase kiềm Trong tổn thương gan cấp mức độ nhẹ, tăng phosphatase kiềm Ngay xơ gan, nồng độ men thất thường tùy thuộc vào tình trạng bù tắc mật Các tạo cốt bào xương sản xuất nhiều phosphatase kiềm Do hoạt độ enzym tăng nhiều bệnh viêm xương biến dạng (bệnh Paget) gấp tới 20 - 30 lần bình thường Trong bệnh còi xương, nhuyễn xương, ưu tuyến giáp, ung thư di vào xương, enzym tăng Trong thời kỳ phát triển xương nhanh trẻ em, thời kỳ gẫy xương, thời kỳ có thai đóng góp rau thai bào thai, hoạt độ phosphatase kiềm huyết tăng Còn có loại phosphatase acid có pH tối thích khoảng pH = Enzym có chủ yếu tuyến tiền liệt, hồng cầu tiểu cầu Enzym thường tăng cao huyết trường hợp ung thư tuyến tiền liệt có di Bilirubin Trong đó: toàn phần < 1,5 mg/dl, trực tiếp < 0,5 mg/dl, SI = toàn phần < 26µmol/l, trực tiếp < 8,6 µmol/l Bilirubin sản phẩm thoái hoá hemoglobin Trong huyết tương, bilirubin vận chuyển dạng gắn với albumin Tới gan nhờ glucuronyl transferase, bilirubin liên hợp với hai phân tử acid glucuronic trở thành bilirubin diglucuronic Loại liên hợp tan huyết gọi bilirubin trực tiếp bilirubin gan Loại bilirubin chưa liên hợp gọi bilirubin tự gián tiếp bilirubin trước gan Bilirubin liên hợp với acid mật tích túi mật Khi mật đổ vào ruột trình tiêu hoá, vi khuẩn đường ruột biến bilirubin thành urobilinogen stercobilinogen Những sản phẩm không màu, tiếp tục chuyển biến theo đường: Bị oxy hoá thành urobilin stercobilin có mầu, phần lớn đào thải vào phân Qua chu trình ruột gan, tái hấp thu trở gan lại xuất vào mật Một phần nhỏ đào thải qua nước tiểu Các nguyên nhân gây tăng bilirubin huyết phân thành loại: Trước gan (tiêu huyết) Tại gan (bilirubin loại khỏi máu liên hợp kém) Sau gan (tắc đường dẫn mật) Khi nồng độ bilirubin huyết cao khoảng 34 µmol/l xuất vàng da Vàng da tiêu huyết phá huỷ hồng cầu nhiều vượt khả liên hợp gan Vàng da sơ sinh thiếu enzym liên hợp Một số thuốc gây thiếu máu tiêu huyết chế miễn dịch (methyldopa, penicilin, cephalosprin, quinidin, ibuprofen, triamteren) chế oxy hoá hemoglobin (dapson, số thuốc sốt rét, sulfonamid ) Tổn thương tế bào gan viêm gan virut độc tố thưòng gây tăng nồng độ bilirubin huyết thanh, chủ yếu loại trực tiếp tăng cao hoạt độ transaminase, ALAT thường cao ASAT Một số thuốc trực tiếp gây tổn thương tế bào gan: Acetaminophen, halothan, tetracyclin, acid valproic, isoniazid, rifampicin, methyldopa Tổn thương gan thuốc không phân biệt với tổn thương viêm gan cấp virut Trong viêm gan rượu, hoạt độ transaminase thường phần so với trường hợp viêm gan virut, ASAT thường cao ALAT Bệnh nhân vàng da tắc mật thường có phân trắng bệch màu đất sét nước tiểu sẫm màu có đào thải nhiều sắc tố mật nước tiểu phân Thiếu acid mật ống tiêu hoá tắc mật gây chứng phân mỡ - Transaminase thường tăng ít, phosphatase kiềm tăng cao Nguyên nhân hay gặp vàng da tắc mật sỏi mật, ung thư đầu tuỵ Một số thuốc gây vàng da ứ mật: Oestrogen, chlopromazin, erythromycin estolat Biến đổi enzym tăng bilirubin huyết Nguyên Bilirubin nhân phân Bilirubin Bilirubin nước trực tiếp ASAT tiểu (% ALAT Bảng Phosphatase kiềm toàn phần) Tiêu huyết Tiêu huỷ tế - < 20 ↓ + > 40 ↓ + > 50 Xơ gan Bình ± < 30 rượu thường Bình Bình Bình thường thường thường bào gan (do virut độc tố) Vàng da ứ mật Một số xét nghiệm huyết học Trong máu có ba loại huyết cầu: hồng cầu, bạch cầu tiểu cầu Xét nghiệm tế bào máu giúp cho chẩn đoán theo dõi tiến triển bệnh, mặc khác giúp cho việc theo dõi tác dụng thuốc kể tác dụng không mong muốn thuốc Số lượng hồng cầu 1mm3 máu nam có 4.200.000 ± 200.000 hồng cầu; nữ 3.850.000 ±150.000 hồng cầu Chức hồng cầu chuyển vận ôxy từ phổi đến mô nhờ vai trò hemoglobin (huyết sắc tố) Nồng độ huyết sắc tố người Việt Nam bình thường là: Nam 14,6 ± 0,6 g/dl; nữ 13,2 ± 0,5 g/dl Được coi thiếu máu nồng độ huyết sắc tố thấp 13 g/dl nam 12 g/dl nữ; có trường hợp thiếu máu giả tạo máu bị hoà loãng tăng thể tích huyết tương Hematocrit 39 - 45% 0,39 - 0,45 nam; 35 - 42% 0,35 - 0,42 nữ Nếu ly tâm máu toàn phần chống đông ống mao quản, tách phần: phần lỏng huyết tương, phần đặc huyết cầu So sánh tỷ lệ phần trăm thể tích huyết cầu với máu toàn phần gọi hematocrit Trên thực tế, người ta so sánh chiều cao lớp Hematocrit giảm chảy máu, tiêu huyết tăng nước ỉa chảy, nôn mửa, sốt kéo dài Chỉ số hồng cầu Các số dùng để phân loại thiếu máu Thể tích trung bình hồng cầu (MCV = mean cell volume) MCV = Hematocrit/ Số lượng hồng cầu Bình thường 88 - 100µm3 (88 - 100fl); fl (femtolit) = 10-15 lit = µm3 < 80 fl = hồng cầu nhỏ > 100 fl = hồng cầu to ≥ 160 fl = hồng cầu khổng lồ Lượng hemoglobin trung bình hồng cầu (MCH = mean cell hemoglobin) MCV = Huyết sắc tố/ Số lượng hồng cấu Bình thường 28 - 32 pg (picogam) = 1,8 - fmol (femtomol) Nồng độ hemoglobin trung bình hồng cầu (MCHC = mean cell hemoglobin concentration) MCH = Huyết sắc tố/ Số lượng hồng cầu = MCH/ MCV Bình thường 320 - 350 g/l = 20 - 22 mmol/l MCV cho phép phát thay đổi kích thước hồng cầu (hồng cầu nhỏ, hồng cầu to, hồng cầu khổng lồ) MCHC cho phép xác định tính chất đẳng sắc, ưu sắc nhược sắc dạng thiếu máu Chỉ số có phần MCH Dưới trạng thái thiếu máu hay gặp: Thiếu máu nhược sắc, kích thước hồng cầu nhỏ: Huyết sắc tố hạ nhiều so với số lượng hồng cầu; gặp thiếu máu xuất huyết mạn tính, loét dày, giun móc, trĩ, sốt rét, ăn uống thiếu chất sắt Thiếu máu đẳng sắc, kích thước hồng cầu bình thường: Huyết sắc tố hạ song song với số lượng hồng cầu, thay đổi kích thước hồng cầu; gặp xuất huyết cấp tính, số trường hợp thiếu máu tiêu huyết, số bệnh nhiễm khuẩn, thương hàn Thiếu máu ưu sắc, kích thước hồng cầu to: Huyết sắc tố hạ so với số lượng hồng cầu, máu thấy nhiều hồng cầu khổng lồ, hồng cầu to gặp thiếu máu thể Biermer, trạng thái thiếu máu sau cắt bỏ dày, có thai, xơ gan, thiếu vitamin B12 acid folic Một số thuốc hoá chất (pyramidon, chloramphenicol, chì, benzen, tia Rơnghen) gây thiếu máu tuỷ xương không hoạt động Trường hợp thường đẳng sắc nhược sắc, kích thước hồng cầu nhỏ Một số thuốc khác gây thiếu máu tan huyết theo chế miễn dịch dị ứng: bêta-lactam, tetracyclin, tolbutamid, chlopropamid, quinin, rifampicin, primaquin, nitrofurantoin, sulfamethoxazol Hồng cầu lưới (0,5 - 1,5% hồng cầu; SI = 0,005 – 0,015) Là hồng cầu non máu ngoại vi, sau 24 - 48 hồng cầu trở thành hồng cầu thường Sau chảy máu tiêu huyết, tỷ lệ lên tới 30 - 40% chứng tỏ máu phục hồi nhanh Đối với dạng thiếu máu thiếu sắt, vitamin B12 acid folic, điều trị thích hợp, thấy tăng hồng cầu lưới Tốc độ lắng máu (3 - mm/giờ nam; - 10 mm/giờ nữ) Tốc độ lắng máu (huyết trầm) tốc độ lắng hồng cầu máu chống đông hút vào ống mao quản có đường kính định để tư thẳng đứng Thường lấy kết chiều cao cột huyết tương sau hay đầu Tốc độ lắng máu tăng bệnh có viêm nhiễm thấp khớp, lao tiến triển, ung thư (giờ đầu tới 30 60 mm) Xét nghiệm không đặc hiệu đơn giản nên thường dùng để theo dõi tiến triển bệnh Bạch cầu (3200 - 9800/ mm3) Bạch cầu giúp thể chống lại tác nhân gây bệnh trình thực bào trình miễn dịch Căn vào hình dạng cấu trúc, người ta chia bạch cầu thành loại: bạch cầu đa nhân trung tính, bạch cầu đa nhân ưa acid, bạch cầu đa nhân ưa bazơ, bạch cầu mono bạch cầu lympho Cả loại bạch cầu đa nhân có nhiều hạt đặc trưng bào tương nên người ta gọi chung bạch cầu hạt Công thức bạch cầu có tỷ lệ % sau: Bạch cầu hạt trung tính 50 - 70% Bạch cầu hạt ưa bazơ - 1% Bạch cầu hạt ưa acid - 4% Bạch cầu lympho 20 - 25% Bạch cầu mono - 7% Số lượng bạch cầu 10.000/mm3, coi tăng bạch cầu Khi có số lượng xuống 3000/mm3 coi giảm bạch cầu Trị số quy chiếu huyết học Trị số quy chiếu Xét nghiệm Hồng cầu §ơn vị cũ Đơn vị SI 4,2 ±0,2 x 4,2 ± 0,2 x 106/ mm3 1012/l - mm/1 3-7 mm/giờ Bảng Hệ số chuyển đổi Tốc độ lắng hồng cầu - Nam - Nữ 1 - 10 mm/1 - 10 mm/giờ - Nam 39 - 45% 0,39 - 0,45 0,01 - Nữ 35 – 42% 0,35 - 0,42 0,01 Hematocrit Hemoglobin 14,6 ±0,6 - Nam g/dl 146 ± g/l 10 - Nữ 13,2 ±0,5 132 ± g/l 10 3.200 - 3,2 - 9,8 x 0,001 9.800/ mm3 109/l 28 - 32 pg 1,8 - g/dl Bạch cầu Lượng huyết sắc tố trung bình hồng cầu (MCHC) Nồng độ huyết sắc tố trung bình 2,0ρmol 32 - 36 g/dl hồng cầu (MCHC) 320 - 360 10 g/l Thể tích trung bình hồng cầu 86 - 98µm3/ 86 - 98 ρl (MCV) tế bào Hồng cầu lưới 0,5 - 1,5% 0,005 - 0,01 0,015 Bạch cầu hạt trung tính: (1100 - 7000/ mm3) Bạch cầu hạt trung tính chứa nhiều enzym thuỷ phân Vai trò chúng thực bào Một bạch cầu hạt trung tính thực bào từ - 20 vi khuẩn Tăng bạch cầu đa nhân trung tính (trên 70%, tới 95%) gặp bệnh nhiễm khuẩn cấp tính: viêm phổi, viêm ruột thừa, viêm amidan, bệnh gây mủ, apxe, nhọt Giảm bạch cầu đa nhân trung tính (< 1500/ mm3) giảm sinh sản tăng cường phá huỷ Gặp số bệnh nhiễm khuẩn thương hàn, cúm, sởi, HIV, sốt rét số thuốc tác động tổng hợp DNA (phenothiazin, phenytoin, kháng sinh, sulfonamid), thuốc diệt tế bào dùng ung thư, đặc ứng với thuốc (cloramphenicol, phenylbutazon, quinidin) Có thể có tăng cường phá huỷ bạch cầu đa nhân trung tính chế miễn dịch bệnh nhân dùng aminopyrin, phenylbutazon, sulfapyridin Một trạng thái nặng chứng bạch cầu hạt (agranulocytosis) biểu giảm đột ngột bạch cầu hạt nặng (< 200/ mm3) kèm với sốt, loét, hoại tử niêm mạc miệng, họng Mất bạch cầu hạt gặp trường hợp tuỷ xương bị tổn thương nặng (suy tuỷ) nhiễm trùng, nhiễm độc Bạch cầu đa nhân ưa acid (bạch cầu ưa eosin = - 400/ mm3) Cũng có khả thực bào yếu nhiều so với bạch cầu đa nhân trung tính Tăng bệnh dị ứng, hen, eczema, bệnh ký sinh trùng giun, sán Giảm trường hợp: trạng thái sốc, bệnh Cushing, trạng thái tuỷ xương bị thương tổn hoàn toàn Bạch cầu đa nhân ưa bazơ (0 - 150/ mm3) Rất gặp máu Chúng khả vận động thực bào Chúng có vai trò dị ứng: Kháng thể phản ứng dị ứng IgE thường gắn màng bạch cầu ưa bazơ tế bào mastocyt mô (mastocyt coi bạch cầu ưa bazơ mô) Khi kháng nguyên đặc hiệu phản ứng với kháng thể làm cho bạch cầu ưa bazơ, có gắn IgE bị vỡ giải phóng số lượng lớn histamin, bradinin, serotonin Chính chất gây phản ứng chỗ phù, mẩn, ngứa, đau Bạch cầu đa nhân ưa bazơ tăng trạng thái tăng mẫn cảm, thiểu tuyến giáp giảm điều trị corticoid dài ngày Bạch cầu mono (200 - 700/ mm3) Sau sinh tuỷ xương, bạch cầu mono vào máu thời gian ngắn vào mô, nhanh chóng trở thành đại thực bào máu bạch cầu mono tế bào chưa trưởng thành nên khả công phá huỷ tác nhân gây bệnh Như bạch cầu mono đại thực bào giai đoạn khác loại tế bào họp thành hệ thống trước gọi võng nội mô hệ thống đại thực bào mô Đại thực bào gắn với mô gọi đại thực bào cố định, hàng tháng, hàng năm Chúng rời khỏi mô để trở thành đại thực bào lưu động đến vùng viêm nhiễm theo chế hoá ứng động: Chức chúng thực bào, đại thực bào nuốt tới 100 tế bào vi khuẩn, ăn hồng cầu già, bạch cầu trung tính bị chết, ký sinh trùng, mô hoạt tử Chúng có vai trò khởi động qúa trình miễn dịch Cụ thể vi khuẩn, virus tác nhân lạ xâm nhập vào thể, đại thực bào thực bào tiêu hoá chúng thành sản phẩm giữ khả hoạt hoá trình miễn dịch, nghĩa kích thích tế bào lympho B sản xuất kháng thể đặc hiệu để tiêu diệt tác nhân gây bệnh Bạch cầu mono tăng nhiễm khuẩn cấp tính mạn tính (lao, cúm, thương hàn, nấm, viêm gan, ung thư ) trường hợp giảm gặp Có thể thấy sau tiêm cortison Bạch cầu lympho (1500 - 3000/ mm3) Là tế bào có khả miễn dịch Có loại: lympho B có chức miễn dịch thể dịch, sản xuất kháng thể lưu động máu để công tác nhân gây bệnh Lympho T có chức miễn dịch tế bào Một bị kích thích, chúng trở thành lympho cảm ứng, tham gia tiêu diệt tác nhân xâm nhập Đa số tế bào lympho khu trú lách, mô bạch huyết Các lympho lưu động máu chiếm 5% tổng số tế bào toàn thể Sự tăng giảm lympho thường thay đổi số bệnh nhiễm virut nhiễm khuẩn (viêm khớp, phản ứng mẫn với thuốc (phenytoin, acid p - amino salicylic ) Khi số lượng lympho giảm nhiều, bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch Suy giảm miễn dịch bẩm sinh mắc phải (như hoá chất dùng ung thư, chất ức chế miễn dịch dùng ghép mô, nhiễm xạ, nhiễm HIV) Tiểu cầu (150.000 - 300.000/ mm3) Là tế bào không nhân, tham gia vào trình cầm máu Khi thành mạch bị tổn thương, tiểu cầu tập kết hình thành nút tiểu cầu bịt kín chỗ bị tổn thương Giảm tiểu cầu xuống 100.000/mm3 dễ sinh chảy máu Giảm tiểu cầu suy tuỷ, ung thư, nhiễm độc asen, benzen, nhiễm khuẩn virut Nhiều thuốc gây giảm tiểu cầu (cloramphenicol, quinidin, heparin, nhiều thuốc ung thư) Nhiều thuốc khác có khả ức chế kết dính tiểu cầu (aspirin) ... thiazid Tương tác dược lực học Những tương tác dược lực học xẩy ra: thay đổi tương tác vị trí liên kết hoạt chất, liên kết chất thứ hai với vị trí khác, gây tác dụng làm khuếch đại ngăn cản tương tác. .. Tương tác vitamin K với thuốc uống chống đông Tương tác thuốc ức chế cholinesterase thuốc loại curar Tương tác thuốc chống trầm cảm ba vòng (imipramin, amitryptilin) với thuốc hạ huyết áp dẫn chất. .. dụng: Tác dụng thuốc ngủ tăng cường ethanol, thuốc họ thuốc phiện, thuốc an thần, số thuốc kháng histamin Tác dụng kháng cholinergic cộng hợp thuốc chống co thắt, số thuốc kháng histamin, thuốc