Nghiên cứu điều chế và ứng dụng n tert butyl sulfinyl imin trong tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học (tt)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ QUÂN SỰ BÙI THÙY TRANG NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ VÀ ỨNG DỤNG N-TERT-BUTYL SULFINYL IMIN TRONG TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT CÓ HOẠT TÍNH SINH HỌC Chuyên ngành: Hóa Hữu Mã số: 62 44 01 14 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC Hà Nội - 2017 Công trình hoàn thành tại: Viện Khoa học Công nghệ quân sự, Bộ Quốc phòng Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Cao Hải Thường PGS TS Chu Chiến Hữu Phản biện 1: GS.TSKH Trần Văn Sung Phản biện 2: PGS.TS Vũ Đình Hoàng Phản biện 3: PGS.TS Chu Ngọc Châu Luận án bảo vệ Hội đồng chấm luận án tiến sĩ họp tại: Viện Khoa học Công nghệ quân Vào hồi ngày tháng năm 2017 Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện Viện Khoa học Công nghệ quân - Thư viện Quốc gia Việt Nam MỞ ĐẦU Tính cấp thiết luận án Hiện giới, hóa học nói chung tổng hợp hữu nói riêng phát triển mạnh mẽ Nhiều phương pháp hiệu nghiên cứu phát Đặc biệt tổng hợp toàn phần hợp chất tự nhiên, tổng hợp hợp chất có hoạt tính sinh học dùng làm thuốc Hai thập kỷ gần đây, nhà khoa học hướng tập trung nghiên cứu điều chế hợp chất hữu chứa lưu huỳnh đặc biệt nhóm hợp chất sulfoxit với cấu trúc S=O lập thể Hợp chất bền, không bị biến đổi cấu trúc điều kiện thông thường tồn hai dạng phân lập thành đồng phân quang học riêng biệt Họ hợp chất sulfoxid tìm thấy nhiều hợp chất tự nhiên, đóng vai trò chất khống chế lập thể phản ứng tạo liên kết carbon-carbon, carbon-oxy, phản ứng cộng đóng vòng, phản ứng cộng hợp gốc… làm phối tử lập thể phức chất nguyên tử lưu huỳnh liên kết với nhóm ankyl mạch dài có kích thước lớn gây hiệu ứng không gian Rất nhiều hợp chất chứa nhóm sulfinyl (sulfoxid) có hoạt tính sinh học sử dụng rộng rãi làm thuốc điều trị viêm loét dày tá tràng, kháng khuẩn, chống nấm, chống rối loạn chức thần kinh… omeprazole, pantoprazole, lansoprazole, modafinil, sulindac… Một phát quan trọng họ hợp chất sulfoxid Ntert-butyl sulfinyl imin Hiện có nhiều công trình công bố ứng dụng hợp chất để tạo liên kết C-N, điều chế hợp chất chứa nitơ amin, amino axit, hợp chất tự nhiên, hợp chất có hoạt tính sinh học… với độ chọn lọc hiệu suất cao sử dụng ngành công nghiệp dược phẩm, ngành nông nghiệp, chăn nuôi Mặc dù ứng dụng rộng rãi giới N-tert-butyl sulfinyl imin chưa nghiên cứu ứng dụng Việt Nam Việc sử dụng N-tert-butyl sulfinyl imin tổng hợp hữu đặc biệt tổng hợp hợp chất bất đối xứng hứa hẹn mở hướng nghiên cứu mới, hiệu nước ta Vì vậy, đề tài “Nghiên cứu điều chế ứng dụng Ntert-butyl sulfinyl imin tổng hợp hợp chất có hoạt tính sinh học” mang tính cấp thiết thực tiễn cao Mục tiêu nghiên cứu luận án - Nghiên cứu phương pháp điều chế N-tert-butyl sulfinyl imin dạng racemic lập thể - Nghiên cứu ứng dụng N-tert-butyl sulfinyl imin điều chế để tổng hợp hợp chất có hoạt tính sinh học - Nghiên cứu phân lập, tinh chế, xác định chứng minh cấu trúc hợp chất điều chế phương pháp Vật lý Hoá lý đại MS, IR, NMR Đối tượng nghiên cứu Điều chế N-tert-butyl sulfinyl imin racemic, lập thể ứng dụng hợp chất tổng hợp hợp chất có hoạt tính sinh học Các nội dung luận án cần giải - Nghiên cứu điều chế N-tert-butyl sulfinyl amid hai dạng racemic lập thể (R) (S) - Nghiên cứu điều chế N-tert-butyl sulfinyl imin dạng racemic lập thể tương ứng - Nghiên cứu ứng dụng N-tert-butyl sulfinyl imin điều chế để tổng hợp hợp chất có hoạt tính sinh học - Ứng dụng N-tert-butyl sulfinyl imin dạng racemic đồng phân lập thể điều chế để tổng hợp hoạt chất hợp chất hữu có hoạt tính sinh học Những đóng góp luận án - Hoàn thiện quy trình, phương pháp điều chế, phân lập tinh chế N-tert-butyl sulfinyl amid dạng racemic từ di-tert butyl disunfua - Xây dựng 02 phương pháp điều chế (R) (S)-N-tert-butyl sulfinyl amid, sử dụng D-ribose phương pháp hiệu quả, dễ thực - Xây dựng quy trình, phương pháp điều chế, phân lập tinh chế N-tert-butyl sulfinyl imin aldehyde benzoic dạng racemic - Hoàn thiện phương pháp điều chế, phân lập tinh chế N-tert-butyl sulfinyl imin ethyl glyoxalat dạng racemic dạng đồng phân lập thể đối quang (R) (S) - Nghiên cứu thành công 03 ứng dụng N-tert-butyl sulfinyl imin lập thể điều chế để tổng hợp hoạt chất ethambutol làm thuốc điều trị bệnh lao; Tổng hợp amino axit quang hoạt, chất trung gian quan trọng tổng hợp nikkomycin Z; Và điều chế đồng phân lập thể đối quang sotolon Bố cục luận án Luận án bao gồm: Mở đầu (3 trang); Chương Tổng quan N-tertbutyl sulfinyl imin (38 trang); Chương Thực nghiệm (31 trang); Chương Kết thảo luận (47 trang); Kết luận (2 trang) CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan N-tert-butyl sulfinyl imin N-tert-butyl sulfinyl imin imin mang nhóm tert-butyl sulfinyl liên kết trực tiếp với nguyên tử nitơ nhóm chức imin Lưu huỳnh trung tâm bất đối hợp chất nên hợp chất tồn hai dạng đồng phân lập thể đối quang R, S Các đồng phân trung tâm lập thể lưu huỳnh bền môi trường khác axit, base trung tính Ở nhiệt độ môi trường thông thường không xảy tượng racemic epime hóa • N-tert-butyl sulfinyl imin điều chế dễ dàng từ di-tert-butyl disulfide • Các loại imin khác không bền, dễ bị thủy phân, phân hủy N-tert-butyl sulfinyl imin lại bền phân lập, tinh chế dễ dàng phương pháp kết tinh lại sắc ký cột • N-tert-butyl sulfinyl imin có khả phản ứng với nhiều tác nhân hợp chất kim kim loại magnesi, lithi, kẽm, bo, enol, enolat… • Hơn nữa, nhóm bảo vệ tert-butyl sulfinyl dễ dàng gỡ bỏ môi trường axit loãng • Lưu huỳnh (S) trung tâm bất đối nhóm tert-butyl có khả án ngữ không gian lớn nên N-tert-butyl sulfinyl imin có khả định hướng không gian tốt tổng hợp bất đối… Hợp chất thích hợp phản ứng cộng nucleophile Mannich, aza-Mannich, phản ứng ngưng tụ pinacol, Baylis-Hillman… để tạo liên kết carbon-carbon, carbon-dị tố O, N, S… 1.2 Các phương pháp tổng hợp N-tert-butyl sulfinyl imin 1.2.1 Các phương pháp tổng hợp N-tert-butyl sulfinyl amid 1.2.1.1.Tổng hợp N-tert-butyl sulfinyl amid racemic Hợp chất di-tert-butyl disulfide oxi hóa để tạo thành thioeste Tiếp theo giai đoạn clo hóa thioeste để tạo thành sản phẩm tert-butyl sulfinyl chloride Cuối cùng, sulfinyl chloride phản ứng với dung dịch amoniac để tạo thành N-tert-butyl sulfinyl amid Tác nhân oxi hóa H2O2 m-CPBA; clo hóa khí Cl2 sulfonyl chloride (SO2Cl2) 1.2.1.2 Tổng hợp N-tert-butyl sulfinyl amid lập thể a) Tách từ hỗn hợp racemat Hợp chất quang hoạt R-BINOL để sử dụng tách hỗn hợp racemic thioeste phương pháp kết tinh lại Sau đó, đồng phân lập thể (R)-thioeste (S)-thioeste chuyển hóa thành (R)- (S)-N-tertbutyl sulfinyl amid tương ứng b) Tổng hợp lập thể đôi đối quang (R)- (S)-N-tert-butyl sulfinyl amid điều chế nhờ sử dụng hợp chất bất đối tương ứng làm tác nhân tác nhân khống chế lập thể cho phản ứng diaceton-D-glucose, norephedrine, indanol 1.2.2 Tổng hợp N-tert-butyl sulfinyl imin 1.2.2.1 Tổng hợp N-tert-butyl sulfinyl imin dạng racemic Phương pháp chung để điều chế N-tert-butyl sulfinyl imin thực phản ứng ngưng tụ N-tert-butyl sulfinyl amid tương ứng với hợp chất carbonyl nhờ xúc tác axit base, chất hút nước làm xúc tác cho phản ứng CuSO4, Ti(OH)4, KHSO4, pyridin ptoluensulfonate, Cs2CO3, NaOH, tBuOK… 1.2.2.2 Tổng hợp N-tert-butyl sulfinyl imin lập thể Tổng hợp N-tert-butyl sulfinyl imin lập thể điều chế trực tiếp từ amid lập thể tương ứng với hợp chất carbonyl phản ứng ngưng tụ trường hợp racemic Sulfinyl imin thu có cấu hình lập thể so với amid ban đầu Trong trình phản ứng không xảy tượng đảo cấu hình epime hoá 1.3 Ứng dụng N-tert-butyl sulfinyl imin tổng hợp chất hữu tổng hợp bất đối 1.3.1 Điều chế amino axit 1.3.2 Điều chế amino ancol 1.3.3 Ứng dụng N-tert-butyl sulfinyl imin điều chế hợp chất có hoạt tính sinh học 1.3.3.1 Ứng dụng (R)-N-tert-butyl sulfinyl imin Ứng dụng (R)-sulfinyl imin để điều chế cetirizine chất kháng histamin dùng điều trị bệnh dị ứng, sốt chống phù nề; điều chế kháng sinh S-(-)-salsolidin; điều chế hoạt chất bortezomib chống ung thư máu nhờ tác dụng ức chế trình thuỷ phân liên kết peptide; Ứng dụng thú vị điều chế paclitaxel docetaxel hợp chất có hoạt tính chống ung thư mạnh… 1.3.3.2 Ứng dụng (S)-N-tert-butyl sulfinyl imin (S)-N-tert-sulfinyl imin ứng dụng điều chế hợp chất siomycin A Đây hợp chất phân lập từ S.sioyaensis có hoạt tính kháng sinh dòng peptide; điều chế stemofoline, hợp chất dòng alkaloid có hoạt tính mạnh diệt côn trùng; điều chế hợp chất alkaloid tự nhiên thuộc ngành thạch tùng (-)-cenuine and (+)-cermizine D… 1.3.4 Nghiên cứu ứng dụng N-tert-butyl sulfinyl imin 1.3.4.1 Nghiên cứu ứng dụng N-tert-butyl sulfinyl imin điều chế điều chế chất trung gian tổng hợp nikkomycin Z Họ hợp chất nikkomycin nói chung nikkomycin Z nói riêng thuộc dòng kháng sinh peptidyl nucleosid Với cấu trúc tương tự UDP-Nacetylglucosamin, nikkomycin đóng vai trò ức chế cạnh tranh trình sinh tổng hợp chitin nấm gây bệnh côn trùng Trong phần này, nghiên cứu điều chế chất trung gian quan trọng để điều chế hoạt chất 1.3.4.2 Nghiên cứu ứng dụng N-tert-butyl sulfinyl imin điều chế ethambutol Ethambutol sử dụng làm thuốc nhiều phác đồ điều trị bệnh lao lao kháng thuốc Hợp chất nghiên cứu điều chế từ N-tert-butyl sulfinyl imin với hiệu suất độ chọn lọc cao 1.3.4.3 Nghiên cứu điều chế sotolon Sotolon hương liệu xuất nhiều loại thực phẩm đồ uống Sotolon có mùi đường cháy, caramen… có ngưỡng mùi thấp dùng rộng rãi công nghiệp thực phẩm Hợp chất (S)-N-tertbutyl sulfinyl imin sử dụng làm chất khống chế lập thể, sau bước chuyển hóa hai đồng phân lập thể đối quang sotolon điều chế với hiệu suất cao CHƯƠNG THỰC NGHIỆM 2.1 Hóa chất Hóa chất sử dụng hóa chất hãng Acros Organics hãng Sigma Aldrich, Trung Quốc, Singapor với độ tinh khiết 98% sử dụng trực tiếp mà tinh chế lại 2.2 Thiết bị - Cộng hưởng từ hạt nhân - X-Ray đơn tinh thể - Phổ khối lượng - Góc quay cực - Phổ hồng ngoại - Nhiệt độ nóng chảy 2.3 Phương pháp thực nghiệm Các phản ứng thực bình cầu điều kiện khan, môi trường khí trơ nitơ với khuấy từ gia nhiệt có điều khiển nhiệt độ Các hợp chất thu được phân lập, tinh chế xác định cấu trúc CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1 Nghiên cứu tổng hợp N-tert-butyl sulfinyl amid 3.1.1 Tổng hợp N-tert-butyl sulfinyl amid racemic Từ di-tert-butyl disulfide, N-tert-butyl sulfinyl amid điều chế qua giai đoạn: oxi hóa, clo hóa cuối phản ứng nucleophile với dung dịch NH3 theo sơ đồ phản ứng sau (sơ đồ 3.1) S [O] O S S [Cl] S O S [NH3] Cl O S NH2 Sơ đồ 3.1 Điều chế N-tert-butyl sulfinyl amid racemic Ở giai đoạn thứ nhất, hai tác nhân oxi hoá thông dụng H2O2 axit m-CPBA lựa chọn để khảo sát so sánh tỷ lệ khác Phản ứng tiến hành dung môi CH2Cl2, nhiệt độ 0oC, tiến trình phản ứng theo dõi sắc ký mỏng Sản phẩm thiosulfinat este phân lập sắc ký cột, xác định khối lượng hiệu suất phản ứng Kết thu cho thấy hai tác nhân hiệu quả, độ chuyển hóa hiệu suất phản ứng cao 70% Tuy nhiên sử dụng H2O2 hiệu giá thành rẻ, dễ thực dễ mua nước Tỷ lệ di-tert-butyl disulfide H2O2 1:1,25 đạt hiệu suất cao 95% Bảng 3.1 Ảnh hưởng tác nhân oxi hoá Tỷ lệ mol Hiệu suất phản ứng (Disulfide: tác nhân) Tác nhân m-CPBA Tác nhân H2O2 1:1 87% 70% 1:1,1 96% 75% 1:1,15 98% 81% 1:1,2 87% 92% 1:1,25 82% 95% 1:1,3 74% 84% 1:1,35 70% 73% 11 Từ (R)-S-(tert-butyl) 2-methylpropane-2-sulfinothioate thu được, thực quy trình chuyển hoá thành N-tert-butyl sulfinyl amid hoàn toàn thực với hỗn hợp racemat thu (R)-N-tert-butyl sulfinyl amid với hiệu suất tổng cộng 70% [α]20D = -4,9 (c 1,0 CHCl3) theo sơ đồ 3.2 O S SO2Cl2 S (R)-2 O S Cl NH4OH O S NH2 (R)-4 Sơ đồ 3.2 Điều chế (R)-N-tert-butyl sulfinyl amid Sau tách tinh thể 108, hỗn hợp lại cô cạn bớt dung dịch để yên 24 nhiệt độ phòng thu tinh thể 109 với hiệu suất 50% Tinh thể 109 có màu trắng, đa lớp, hình thái hoàn toàn khác với tinh thể 108 tồn liên kết hydro phân tử RBINOL với phân tử (S)-S-(tert-butyl) 2-methyl propane-2sulfinothioate Điều hoàn toàn minh chứng qua phổ hồng ngoại tồn pic (vị trí so với ban đầu) nhóm O-H tự 3530 3250 cm-1, vị trí nhóm S=O 1040 cm-1 thấp 40 cm-1 so với ban đầu (1080 cm-1) Tương tự trên, phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H, 13C-NMR ảnh X-ray đơn tinh thể hợp chất hoàn toàn phù hợp với cấu trúc đề nghị tinh thể chất 109 Cấu trúc tinh thể khẳng định tồn liên kết hydro R-BINOL S-(tert-butyl) 2methylpropane-2-sulfinothioate với độ dài 1,82 Å chất 109 khó kết tinh so với chất 108 hoàn toàn phù hợp Độ dịch chuyển hoá học pic phổ 1H 13C NMR tinh thể chất 108 cao so với pic tương ứng tinh thể chất 109 Điều lần hoàn toàn giải thích tạo thành hai liên kết hydro bền phân tử S-(tert-butyl) 2-methylpropane-2- 12 sulfinothioate với phân tử BINOL tinh thể chất 108 so với liên kết tinh thể chất 109 O H O H S O S 109 Hình 3.7 Hình thái cấu trúc tinh thể 109 Hoàn toàn tương tự xử lý hợp chất 108, hợp chất (S)-S(tert-butyl) 2-methylpropane-2-sulfinothioate sử dụng để điều chế (S)-N-tert-butyl sulfinyl amid theo sơ đồ phản ứng O S SO2Cl2 S (S)-2 O S Cl NH4OH O S NH2 (S)-4 Sơ đồ 3.4 Điều chế (S)-N-tert-butyl sulfinyl amid Hợp chất (S)-N-tert-butyl sulfinyl amid chất rắn màu trắng với hiệu suất 70% góc quay cực [α]20D = +4,9 (c 1,0 CHCl3) phù hợp với tài liệu tham khảo b) Phương pháp sử dụng D-ribose Đường D-ribose lựa chọn hoàn toàn đáp ứng yêu cầu đặt Thật vậy, sau bước: bảo vệ nhóm chức diol D-ribose aceton môi trường axit thu hợp chất 110 với hiệu suất 80% sau 13 5h phản ứng nhiệt độ phòng Tiếp theo phản ứng cộng hợp Grignard vinyl magnesi bromide với hợp chất 110 THF 0oC thu 1,2diol 111 với hiệu ssuất 81% Và cuối khử diol 111 NaIO4 CH2Cl2 cho hemiacetal 112 với hiệu suất 85% Như vậy, sau bước Dribose chuyển hoá thành hợp chất 112 với hiệu suất tổng cộng 55,1% (sơ đồ 3.5) O OH HO O H2SO4 HO HO o HO OH D-ribose Axeton, 25 C, 5h 80% OH OH MgBr OH O THF, 0°C, 3h 81% O O 110 NaIO4 CH2Cl2, 0°C, 30' 85% O 111 O O HO O O O OH O 112 112 Sơ đồ 3.5 Điều chế hemiacetal 112 Phản ứng ngưng tụ hemiacetal 112 với hỗn hợp racemic N-tertbutyl sulfinyl amid thực dung môi CH2Cl2, xúc tác Cs2CO3 với hiệu suất 98% Sau phân lập sắc ký cột thu hai đồng phân lập thể 113 114 với cấu hình tuyệt đối sơ đồ 3.5 Sự tạo thành sản phẩm 113 114 dễ dàng giải thích qua sản phẩm trung gian sulfinyl imin lập thể O O 112 OH O OH H 2N S O (+)-4 112 O O H O O O H N O N O O S O 114 OH O S O O O H N O N S O O O S O 113 Sơ đồ 3.6 Phản ứng ngưng tụ hemiacetal với sulfinyl amid racemic 14 Hơn nữa, để chứng minh cấu hình tuyệt đối sản phẩm 113 114, tiến hành phản ứng ngưng tụ hemiacetal 112 với đồng phân lập thể đối quang (S)-N-tert-butyl sulfinyl amid (R)-N-tertbutyl sulfinyl amid Phân tích kết thu phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H, 13C góc quay cực [α]D hoàn toàn trùng hợp sản phẩm thu hai phương pháp Hợp chất 113 114 chuyển hoá lại thành đồng phân lập thể tương ứng (S)-N-tert-butyl sulfinyl amid (R)-N-tert-butyl sulfinyl amid với hiệu suất 97 100% phản ứng thuỷ phân môi trường kiềm Hemiacetal 112 thu hồi gần toàn lượng tái sử dụng Cuối cùng, cấu trúc sản phẩm (R)-N-tert-butyl sulfinyl amid (S)N-tert-butyl sulfinyl amid điều chế có giá trị đặc trưng phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H, 13C-NMR, góc quay cực… hoàn toàn phù hợp với chất chuẩn tài liệu tham khảo H N O O S O O 113 O OH (S) MeONa MeOH + O O O S O MeONa 114 MeOH OH + O O 112 H 2N S O (S)-4 112 H N O O O (R) H 2N S O (R)-4 Sơ đồ 3.8 Điều chế (R) (S)- N-tert-butyl sulfinyl amid 3.2 Tổng hợp N-tert-butyl sulfinyl imin 3.2.1 Tổng hợp N-tert-butyl sulfinyl imin từ benzaldehyde Phản ứng ngưng tụ N-tert-butyl sulfinyl imin benzaldehyde tiến hành đun hồi lưu dung môi CH2Cl2 Xúc tác phản ứng 15 nghiên cứu khảo sát CuSO4, KHSO4, TiCl4, molecular sieves 4Å (Tamis 4Å), Cs2CO3 Kết thu cho thấy, phản ứng thực với xúc tác axit base chất hút nước với hiệu suất cao Tuy nhiên, với lượng benzaldehyde lấy dư 20% mol (1,2 đương lượng) xúc tác Cs2CO3, sản phẩm imin thu có hiệu suất cao lên tới 96% O S CHO NH2 + Xúc tác O S H N CH2Cl2 115 Sơ đồ 3.9 Điều chế N-tert-butyl sulfinyl imin từ benzaldehyde 3.2.2 Tổng hợp N-tert-butyl sulfinyl imin từ etyl glyoxalat N-tert-butyl sulfinyl amid racemic dạng lập thể đối quang ngưng tụ với ethyl glyoxalat (CHO-CO2Et) để điều chế N-tert-butyl sulfinyl imin tương ứng Khảo sát phản ứng điều kiện khác cho kết quả: 25oC 24 với Tamis 4Å dung môi CH2Cl2 hiệu suất 98% O S NH2 + CHO-CO C H 2 Tamis 4Å - H 2O O S H N CO2C2H5 116 Sơ đồ 3.10 Phản ứng ngưng tụ điều chế N-tert-butyl sulfinyl imin Trong phổ 1H-NMR xuất pic singlet 7,88 1H nhóm CH=N; pic quartet 4,26 2H nhóm CH2-CH3; pic triplet 1,26 3H nhóm CH2-CH3; pic singlet 1,15 9H nhóm C(CH3)3 Phổ 13C-NMR có tín hiệu 14,03 C số 1; tín hiệu 22,70 C số 6; tín hiệu 58,90 C số ; tín hiệu 62,42 C số 2; tín hiệu 155,58 C số 4; tín hiệu 161,11 C số Kết thu phù hợp với cấu trúc phân tử số liệu công bố tài liệu tham khảo 16 3.3 Ứng dụng N-tert-butyl sulfinyl imin 3.3.1 Tổng hợp chất trung gian amino axit điều chế nikkomycin Z Phương pháp điều chế chung họ hợp chất nikkomycin trình phản ứng kết hợp tạo liên kết peptide aminoaxit quang hoạt base hữu Trong phần quan trọng tổng hợp amino axit chứa tâm bất đối xác định với hiệu suất độ chọn lọc lập thể cao Phân tích tổng hợp nikkomycin Z nhận thấy rằng, amino axit chứa vòng thơm pyridin điều chế từ ancol allylic dẫn xuất piridin (R)-N-tert-butyl sulfinyl imin phản ứng đồng phân hóa Mannich (sơ đồ 3.13) Isomerization-Mannich OP' OH PO2C HO2C N N NH2 OH PG NH O OP' CO2Et S O PO2C N PG N + BnO N N OH OH 119 (R)-116 Sơ đồ 3.11 Phân tích tổng hợp amino axit quang hoạt (R)-N-tert-butyl sulfinyl imin điều chế trình bày trên, ancol allylic 122 điều chế từ hợp chất 6-methyl pyridin-3-ol qua bước thể sơ đồ 3.12 với hiệu suất tổng cộng 42% HO BnBr N CH3 BnO NaH m-CPBA BnO N (CH3CO)2O CH3 N 117 BnO CH3 118 CH3 O N 119 O O K2CO3 BnO MgBr N BnO OH 122 121 (COCl)2 N BnO O N 120 Sơ đồ 3.12 Điều chế ancol allylic 122 dẫn xuất pyridin OH 17 Giai đoạn quan trọng thực phản ứng đồng thời đồng phân hoá-Mannich sulfinyl imin ancol allylic vừa điều chế để điều chế amino este 123 theo sơ đồ 3.13 OBn CO2Et S O N (R)-116 BnO NiHCl(dppe)/MgBr2 + THF, -50 C - 25oC o N 122 EtO2C OH S O N NH O 123 Sơ đồ 3.13 Phản ứng đồng thời đồng phân hoá-Mannich Đầu tiên xúc tác Fe(CO)5 sử dụng làm xúc tác cho phản ứng hàm lượng 10% mol tính theo ancol allylic Sau phản ứng kết thúc (2 giờ) sản phẩm trung gian mong muốn amino este 123 thu với hiệu suất 40% Với xúc tác phức niken, phản ứng tiến hành dung môi THF khan với 10% mol NiHCl(dppe) nhiệt độ -50oC đưa lên nhiệt độ phòng Trong trường hợp này, sau phản ứng sản phẩm thu gồm amino este syn-123 với hiệu suất 76% Phân tích phổ 1H-NMR cho thấy, số tương tác 3J1-2 đồng phân syn-123 6,7 Hz Giá trị số tương tác đồng phân hoàn toàn phù hợp với số liệu công bố tài liệu tham khảo 3J1-2 đồng phân anti tương ứng lớn đạt khoảng 9,0 Hz Kết phân tích phổ 1H-NMR 13C-NMR hoàn toàn phù hợp với cấu trúc phân tử đề nghị 3.3.2 Tổng hợp ethambutol Ethambutol hợp chất lập thể chứa trung tâm bất đối nên có nhiều đồng phân Tuy nhiên, có đồng phân (S,S)-ethambutol có hoạt tính ứng dụng làm thuốc chống lao Phân tích cấu trúc phân tử ethambutol cho thấy, hợp chất tạo thành từ (S)-N-tertbutyl sulfinyl imin theo sơ đồ 3.14 18 OH N H Ethambutol H 2N H N HO HO COOEt S O O S N H 2N N H COOEt COOH (S)-116 Sơ đồ 3.14 Phân tích quy trình điều chế ethambutol Thật vậy, để điều chế hợp chất trung gian này, hợp chất (S)-N-tert-butyl sulfinyl imin được lựa chọn là tác nhân điều khiển lập thể định hướng sản phẩm Giai đoạn định phương pháp thực phản ứng cộng nucleophile Grignard EtMgBr với sulfinyl imin Phản ứng tiến hành dung môi CH2Cl2 khan -78oC (sơ đồ 3.15) O S NH2 (S)-4 O S N O S COOEt (S)-116 N H COOEt 124 Sơ đồ 3.15 Điều chế dẫn xuất của axit (S)-2-aminobutyric Cấu trúc lập thể sản phẩm hoàn toàn được giải thích qua trạng thái tạo phức trung gian theo Zimmerman-Traxler Do nhóm tert-butyl có thể tích lớn, cản trở không gian nên tác nhân Grignard chỉ có thể tấn công vào imin ở hướng đối diện với nhóm thế này để tạo thành sản phẩm có cấu trúc hình vẽ (hình 3.24) COOEt S O N + O EtMgBr S (S)-116 Mg N Et H COOEt O S N H 124 Hình 3.25 Đề nghị chế phản ứng cộng hợp Grignard COOEt 19 Từ hợp chất 124, nhóm tert-butyl sulfinyl dễ dàng gỡ bỏ dung dịch HCl N/dioxan ở nhiệt độ phòng cho este α-amino axit 125 với hiệu suất 98 % O S N COOEt H 124 H 2N COOEt 125 OH N H H N HO Ethambutol 127 COOEt NH HN EtOOC O O 126 Sơ đồ 3.17 Quy trình tổng hợp ethambutol Tiếp theo, phản ứng 125 oxalyl chloride tạo thành hợp chất diamid 126 là chất rắn không màu với hiệu suất 91% Cuối cùng, khử hóa hợp chất 126 LiAlH4 đun hồi lưu THF tạo hợp chất ethambutol là chất rắn không màu với hiệu suất 95% Phân tử đối xứng nên phổ 1H-NMR cần xác định phần phân tử Ở vị trí 3,62 pic doublet-doublet 1H nhóm CH2OH, proton lại nhóm doublet-doublet vị trí 3,35 Hai proton hoàn toàn khác bên cạnh trung tâm bất đối phân tử Tương tự vậy, hai proton CH2 nhóm CH2-NH khác cho tín hiệu doublet-doublet vị trí 2,85 2,69 Pic có chân rộng vị trí 2,77 proton linh động nhóm NH OH Proton bậc nhóm CH-CH2OH multiple vị trí 2,55-2,57 Hai proton CH2 nhóm CH2-CH3 khác có hình dạng doublet-doublet vị trí 1,46 1,40 Còn pic triplet thấp CH3 nhóm CH2-CH3 Phổ 13C-NMR, tương tự phổ proton tín hiệu nửa phân tử là: 63,6 C(CH2OH), 60,6 vị trí carbon nhóm CH2-NH, vị trí 20 carbon bậc CH-NH vị trí 46,5; hai carbon nhóm CH2CH3 24,3 10,5 Giá trị góc quay cực [α]D28= 13,8 (c = 0,22; CHCl3) xác định dung môi CHCl3 25oC nồng độ C= 0,22 13,8 so với tài liệu tham khảo 13,6 điều kiện so với tài liệu tham khảo: [α]D21 = 13,6 (c = 0,20; CHCl3) 3.3.3 Tổng hợp sotolon Sotolon chứa trung tâm bất đối nên tồn đồng phân lập thể đối quang (R)-sotolon (S)-sotolon Đồng phân (S)-sotolon có ngưỡng mùi thấp khoảng 100 lần hai dạng có mùi caramen, đường cháy… dùng làm hương liệu công nghiệp thực phẩm Phân tích tổng hợp cho thấy hai dạng đồng phân điều chế phản ứng đồng thời đồng phân hoá-Mannich từ ancol allylic Ntert-butyl sulfinyl imin sơ đồ sau: H 3C OH H 3C O H 3C O H 3C CO2Et S O N P N CO2R + NH2 O O H 3C H 3C HN P O O CH3 CH3 OH RO2C P CH3 NH O Sơ đồ 3.19 Phân tích tổng hợp điều chế sotolon Thật vậy, imin 116 dễ dàng điều chế với hiệu suất 96% từ (S)-N-tert-butyl sulfinyl amid ethyl glyoxalate CH2Cl2 Tiếp theo, phản ứng, đồng thời đồng phân hoá-Mannich từ imin điều chế ancol allylic but-3-en-2-ol với 10% mol xúc tác NiHCl(dppe)/MgBr2 tạo thành α-amino este syn-128 anti-129 với hiệu suất 98% tỷ lệ tương ứng 75/25 cho sản phẩm syn-128 (sơ đồ 3.20) 21 Quy trình tách tinh chế hai đồng phân lập thể syn-128 anti-129 thực dễ dàng sắc ký cột SiO2 với hỗn hợp dung môi pentan/EtOAc=4/6 Điều lý thú cần phải ý đồng phân anti129 (sản phẩm hơn) chuyển hoá thành đồng phân syn-128 nhờ trình tách-cộng hydride nhờ xúc tác DBN (1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene) dung môi MTBE (methyl tert-butyl ether) Điều có nghĩa chuyển hoá hoàn toàn imin lập thể (S)-116 thành hợp chất hữu mong muốn syn-128 CH3 EtO2C CO2Et S O N + CH3 NiHCl(dppe)/MgBr2 OH THF, -50oC - 25oC S O CH3 NH O 128 CH3 EtO2C (S)-116 S O CH3 NH O 129 Sơ đồ 3.20 Phản ứng đồng thời đồng phân hoá-Mannich điều chế 128 129 Giai đoạn trình điều chế aminolacton 130 131 tương ứng nghiên cứu Phản ứng khử đóng vòng chọn lọc thực đồng phân anti-128 với chất khử khác nhau: NaBH4, KBH4, LiAlH4, phản ứng khử Luche NaBH4/CeCl3, DIBAL-H, selectride xảy không chọn lọc tạo thành hỗn hợp sản phẩm phân tách bao gồm sản phẩm mạch hở, đóng vòng tạo lacton… Sử dụng chất khử NaBH4 kết hợp với BnBr dung môi methanol 0oC Với đương lượng BnBr, phản ứng khử xảy chọn lọc tạo thành sản phẩm đóng vòng aminolacton với hiệu suất 90% mà không tạo thành sản phẩm khác Hỗn hợp aminolacton 130 131 với tỷ lệ sản phẩm tương ứng 55:45 tách dễ dàng phương pháp sắc ký cột SiO2 với hệ dung môi hỗn hợp pentan/EtOAc=4/6 Phản ứng gỡ bảo vệ nhóm amino 22 thực dung dịch HCl/dioxane 1N dung môi methanol nhiệt độ thường tạo thành sản phẩm tương ứng 132 133 với hiệu suất 100% theo sơ đồ 3.22 CH3 EtO2C S O NH CH3 NaBH4, BnBr o O C, MeOH H 3C H 3C HN S O H 3C + 128 O O 130 H 3C HCl/dioxane O O 131 HCl/dioxane H 3C H 3C HN S O NH2HCl H 3C H 3C O O 132 NH2HCl O O 133 Sơ đồ 3.22 Điều chế amino lacton 132 133 Cuối từ sản phẩm thu cho phản ứng với methyl glyoxal dung dịch đệm phosphat thu (S) (R)-sotolon tương ứng với hiệu suất 66% 68% theo sơ đồ 3.24 Trong phổ 1H NMR hai đồng phân lập thể đối quang (R) (S)sotolon có pic đặc trưng vị trí sau 5,43 singlet chân rộng 1H nhóm OH; vị trí 4,45 doublet-quartet với J = 7,1 Hz J = 1,5 Hz 1H nhóm CHCO; Pic vị trí 1,95 doublet với J = 1,5 Hz, ứng với 3H nhóm C=CCH3; Vị trí 1,40 doublet với J = 7,1 Hz ứng với 3H nhóm OCHCH3 H 3C NH2HCl H 3C OH Methylglyoxal H 3C O O H 3C 132 H 3C ∗ O O (S)-Sotolon H 3C NH2HCl OH Methylglyoxal H 3C O 133 O H 3C ∗ O O (R)-Sotolon Sơ đồ 3.24 Điều chế đồng phân lập thể đối quang sotolon 23 Trong phổ 13C-NMR tương tự hai đồng phân lập thể đối quang (R) (S)-sotolon có pic đặc trưng vị trí 14,2 ứng với C bậc nhóm OCHCH3; 29,7 ứng với C bậc nhóm C=CCH3, pic 60,5 C bậc nhóm OCHCH3, Vị trí C lai hoá sp2 nhóm C=CCH3 123,8 140,8 Cao C nhóm C=O lacton vị trí 178,6 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H, 13C-NMR góc quay cực [α]D hai đồng phân (R) (S)-sotolon hoàn toàn tương ứng với cấu trúc phân tử với kiện công bố tài liệu tham khảo Việc tiếp tục nghiên cứu để hoàn thiện, tối ưu hoá quy trình điều chế sản phẩm thu được tiếp tục nghiên cứu Hơn nữa, ứng dụng khác hợp chất nghiên cứu áp dụng để điều chế hợp chất tự nhiên có hoạt tính sinh học, hợp chất làm thuốc phát triển điều chế kháng sinh dòng phenicol chloramphenicol, thiamphenicol florfenicol… KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Luận án hoàn thành mục tiêu đề thu kết sau: • Đã nghiên cứu hoàn thiện phương pháp điều chế N-tert-butyl sulfinyl amid dạng racemic từ di-tert butyl disulfide qua bước với hiệu suất tổng cộng 63% • Đã nghiên cứu sử dụng R-BINOL để điều chế đồng phân lập thể đối quang (R) (S)-N-tert-butyl sulfinyl amid với hiệu suất tổng tương ứng 24,9% 21,8% • Đã nghiên cứu phương pháp mới, hiệu sử dụng D-ribose làm tác nhân lập thể để phân tách hỗn hợp racemat N-tert-butyl sulfinyl 24 amid thành đồng phân lập thể đối quang (R) (S)-amid với độ chọn lọc lập thể 99% hiệu suất tương ứng 49,0% 47,5% • Đã khảo sát, hoàn thiện phương pháp điều chế N-tert-butyl sulfinyl imin aldehyde benzoic dạng racemic 96% • Đã khảo sát, hoàn thiện phương pháp điều chế N-tert-butyl sulfinyl imin dạng racemic đồng phân lập thể đối quang từ N-tertbutyl sulfinyl amid ethyl glyoxalat phản ứng ngưng tụ với hiệu suất 98% • Đã nghiên cứu phương pháp ứng dụng (S)-N-tert-butyl sulfinyl imin điều chế để tổng hợp hoạt chất ethambutol làm thuốc điều trị bệnh lao sau bước với độ chọn lọc lập thể cao hiệu suất tổng 37% • Đã nghiên cứu phương pháp ứng dụng (R)-N-tert-butyl sulfinyl imin điều chế để tổng hợp amino axit quang hoạt, chất trung gian quan trọng tổng hợp hoạt chất nikkomycin Z, với hiệu suất 76% • Đã nghiên cứu phương pháp ứng dụng (S)-N-tert-butyl sulfinyl imin để điều chế (S) (R)-sotolon qua bước với hiệu suất tương ứng 42% 43% • Đã nghiên cứu phương pháp phân lập tinh chế hợp chất điều chế Các đặc trưng cấu trúc sản phẩm, chất trung gian xác định chứng minh phương pháp Vật lý Hóa lý đại phổ hồng ngoại IR, phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H, 13C NMR, phổ khối lượng MS, X-ray đơn tinh thể, góc quay cực… Kiến nghị: Hoàn thiện quy trình, phương pháp điều chế sản phẩm điều chế tiếp tục nghiên cứu ứng dụng N-tert-butyl sulfinyl imin để điều chế hợp chất có hoạt tính sinh học khác kháng sinh dòng phenicol: chloramphenicol, thiamphenicol, florfenicol… DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC ĐÃ CÔNG BỐ Cao Hai Thuong, Bui Thuy Trang, Do Huy Thanh (2014), “Synthesis of 3-Hydroxy-4,5-Dimethyl-2(5H)-Furanone as A key Flavor Compound”, VNU Journal of Science, Vol 30, 49-55 Bùi Thuỳ Trang, Cao Hải Thường, Chu Chiến Hữu (2015), “Nghiên cứu tổng hợp N-tert-butylsulfinyl imin từ di-tert-butyldisunfua”, Tạp chí Khoa học Kỹ thuật, HVKTQS, số 168, 3-9 Cao Hải Thường, Đỗ Huy Thanh, Nguyễn Bích Ngọc, Đinh Thị Thúy Hà, Bùi Thùy Trang (2015) “Nghiên cứu tổng hợp Ethambutol từ ditert-butyl disulfit”, Tạp chí Khoa học Kỹ thuật – Học viện Kỹ thuật Quân sự, số 170, 11-17 Bùi Thuỳ Trang, Chu Chiến Hữu, Đỗ Huy Thanh, Lê Hùng Huy, Cao Hải Thường (2015), “Nghiên cứu tách đồng phân lập thể đối quang este thiosulfinate từ hỗn hợp racemic phương pháp kết tinh lại”, Tạp chí Hoá học, T.5e1-53, 24-27 Bùi Thuỳ Trang, Chu Chiến Hữu, Đỗ Huy Thanh, Cao Hải Thường (2015), “Nghiên cứu điều chế rượu allylic dẫn xuất Pyridin chất trung gian tổng hợp kháng sinh Nikkomycin Z”, Tạp chí Nghiên cứu Khoa học Công nghệ Quân sự, Đặc san HH-VL, 178-184 Bùi Thuỳ Trang, Cao Hải Thường, Nguyễn Bích Ngọc, Đỗ Huy Thanh, Chu Chiến Hữu (2015), “Phương pháp tổng hợp bất đối hoạt chất 2,2’-(etan-1,2-diyldiimino)dibutan-1-ol”, Tạp chí Hoá học,T.6e1, 145-148 Bùi Thuỳ Trang, Cao Hải Thường, Chu Chiến Hữu (2016), “Nghiên cứu phản ứng khử đóng vòng chọn lọc β-aminoxeton điều chế dẫn xuất α-amino γ-butyrolacton”, Tạp chí Khoa học Kỹ thuật – Học viện Kỹ thuật Quân sự, số 180, 02-09 Bui Thuy Trang, Cao Hai Thuong, Chu Chien Huu (2017) “Carbohydrate as a chiral template: Optical resolution of N-tertbutanesulfinamides”, Vietnam Journal of Chemistry, International Edition 55(2), 230-234 ... tượng nghi n cứu Điều chế N- tert- butyl sulfinyl imin racemic, lập thể ứng dụng hợp chất tổng hợp hợp chất có hoạt tính sinh học Các n i dung lu n n c n giải - Nghi n cứu điều chế N- tert- butyl sulfinyl. .. 1.3.2 Điều chế amino ancol 1.3.3 Ứng dụng N- tert- butyl sulfinyl imin điều chế hợp chất có hoạt tính sinh học 1.3.3.1 Ứng dụng (R) -N- tert- butyl sulfinyl imin Ứng dụng (R) -sulfinyl imin để điều chế. .. hợp chất có hoạt tính sinh học - Ứng dụng N- tert- butyl sulfinyl imin dạng racemic đồng ph n lập thể điều chế để tổng hợp hoạt chất hợp chất hữu có hoạt tính sinh học 3 Những đóng góp lu n án