2.1. Chuẩn bị nguyên liệu: • Giai đoạn nghiền: Kiểu thiết bị, phương pháp nghiền → ảnh hưởng đến thành phần phân đoạn và KTTP • Dược chất: + KTTP: Ảnh hưởng đến độ đồng nhất (ĐDKL, hàm lượng), tính hút ẩm và độ rã, độ hòa tan. + KTTP càng nhỏ: DC phân bố càng đều → đảm bảo ĐDKL, hàm lượng và tăng vhòa tan do tăng Stiếp xúc với môi trường hòa tan → tăng SKD. + KTTP quá nhỏ → có xu hướng kết tụ lại làm cho khối bột khó thấm nước → không ĐĐHL → giảm SKD. + Thành phần phân đoạn ảnh hưởng đến tỷ trọng, độ trơn chảy của khối bột. Các thành phần có tỷ trọng càng tương tự nhau thì khối bột sẽ khó bị tách lớp, độ đồng nhất cao hơn → Đảm bảo độ DĐKL, hàm lượng. • Tá dược: Độ tan, KTTP, đặc tính, khối lượng của tá dược ảnh hưởng đến độ rã, độ hòa tan của nang cứng.
Trang 1Câu 1: Sơ đồ quy trình sản xuất thuốc nang cứng
Nguyên phụ liệu Dược chất
Tá dược
Câu 2 Phân tích ảnh hưởng của các thông số, chỉ tiêu kỹ thuật trong từng giai đoạn sản xuất đến chỉ tiêu chất lượng của bán thành phẩm và thành phẩm nang cứng
• Chỉ tiêu chất lượng theo DĐVN4: đồng đều hàm lượng, đồng đều khối lượng, độ rã, độ hòa tan và một số chỉ tiêu khác
2.1 Chuẩn bị nguyên liệu:
• Giai đoạn nghiền: Kiểu thiết bị, phương pháp nghiền → ảnh hưởng đến thành phần phân đoạn và KTTP
• Dược chất:
+ KTTP: Ảnh hưởng đến độ đồng nhất (ĐDKL, hàm lượng), tính hút ẩm và độ
rã, độ hòa tan
+ KTTP càng nhỏ: DC phân bố càng đều → đảm bảo ĐDKL, hàm lượng và tăng vhòa tan do tăng Stiếp xúc với môi trường hòa tan → tăng SKD
+ KTTP quá nhỏ → có xu hướng kết tụ lại làm cho khối bột khó thấm nước → không ĐĐHL → giảm SKD
+ Thành phần phân đoạn ảnh hưởng đến tỷ trọng, độ trơn chảy của khối bột Các thành phần có tỷ trọng càng tương tự nhau thì khối bột sẽ khó bị tách lớp, độ đồng nhất cao hơn → Đảm bảo độ DĐKL, hàm lượng
• Tá dược: Độ tan, KTTP, đặc tính, khối lượng của tá dược ảnh hưởng đến
độ rã, độ hòa tan của nang cứng
- Giai đoạn rây: kiểu rây, cỡ mắt rây ảnh hưởng đến KTTP → Ảnh hưởng đến độ đồng nhất của bột đóng nang → Ảnh hưởng đến độ đồng đều khối lượng, hàm lượng
Trang 22.2 Trộn: Kiểu thiết bị, phương pháp trộn, thời gian và tốc độ trộn sẽ ảnh hưởng đến độ đồng nhất và phân bố dược chất.
• Tốc độ:
• Trộn chậm DC phân lớp, không đồng nhất
• Trộn nhanh DC đồng nhất rồi lại tách lớp
→ không đảm bảo độ đồng nhất, ổn định, ĐĐKL, hàm lượng
• Thời gian: t trộn phụ thuộc vào tính chất từng loại bột, phải xđ t trộn phù hợp
• Thời gian ngắn: không đảm bảo độ ổn định, đồng nhất của DC, TD
• Thời gian lâu: TD dễ bay hơi, không bền, hoặc các TD cần trộn ở nhiệt
độ cao sẽ không ổn định.Đồng thời sau khi bột đã ohaan tán đồng nhất, kéo dài t trộn bột sẽ phân lớp trở lại
2.3 Đóng thuốc vào thân nang:
a, Trong quy trình đóng nang chứa thuốc bột, thuốc cốm:
• Độ trơn chảy, tính chịu nén: ảnh hưởng đến sự ĐĐKL nang cứng
• Ảnh hưởng đến khả năng phân phối bột vào nang cứng, độ hòa tan => Ảnh hưởng đến hàm lượng, khối lượng DC
• Tốc độ đóng nang: tốc độ không ổn định thì lượng thuốc vào nang không đều → không đảm bảo ĐĐKL, hàm lượng
• Lực đẩy: ảnh hưởng đến chất lượng viên nang, lực đẩy không đều gây móp cạnh, vỡ nang → ảnh hưởng đến độ ĐĐKL,hàm lượng
b, Trong quy trình đóng nang vi hạt, vi nang, vi cầu, dung dịch, hỗn dịch,
• Các dạng bào chế này có yêu cầu chất lượng riêng, thường áp dụng với mục đích kiểm soát giải phóng, giải phóng kéo dài
=> Các thông số kĩ thuật khi đóng nang sẽ ảnh hưởng khác nhau tùy theo dạng bào chế
2.4 Làm sạch: Nang phải đảm bảo độ vô trùng trong giới hạn theo tiêu
chuẩn DDVN 4
Câu 3 Sơ đồ quy trình sản xuất thuốc nang mềm
Nguyên phụ liệu
DC và TD dịch thuốc
Gelatin và tá dược
Trang 3Câu 4 Phân tích ảnh hưởng của các thông số, chỉ tiêu kĩ thuật trong từng giai đoạn sản xuất đến các chỉ tiêu chất lượng bán thành phẩm, thành phẩm thuốc nang mềm
• Chỉ tiêu chất lượng theo DĐVN4 của nang mềm : DDKL, hàm lượng, độ hòa tan, độ rã và một số chỉ tiêu khác
4.1 Giai đoạn pha chế dịch thuốc
a. KTTP
• Đối với dịch thuốc ở dạng dung dịch: Ảnh hưởng đến độ tan → ảnh hưởng đến độ ổn định, độ DDKL, hàm lượng (Nếu KTTP càng nhỏ → tăng độ hòa tan và tiểu phân phân bố càng đều)
- Đối với dịch thuốc ở dạng hỗn dịch: ảnh hưởng đến độ ổn định: nếu KTTP quá lớn sẽ không đảm bảo khả năng treo của hỗn dịch, dễ bị tách lớp
→ Ảnh hưởng đến độ ổn định → DDKL, hàm lượng
b Độ ổn định: Đảm bảo độ DDKL, hàm lượng
• pH dịch đóng nang nên ở khoảng 2,5 – 7,5 (Nếu pH thấp làm thủy phân gelatin, cao quá làm vỏ nang cứng lại)
• Dịch đóng nang cần có độ nhớt thích hợp để chảy đều vào nang (Nếu
độ nhớt quá cao thì dịch thuốc sẽ chảy chậm và ngược lại không đảm bảo lượng dịch thuốc vào nang)
4.2 Giai đoạn pha chế dịch vỏ nang
a. Gelatin: quyết định khả năng tạo màng → ảnh hưởng đến độ DDKL, hàm lượng
• Cần đảm bảo các chỉ tiêu về giới hạn kim loại nặng, asen, mức độ nhiễm vô cơ, nếu không sẽ gây ảnh hưởng đến chất lượng thuốc, đến ĐDKL, hàm lượng do có các kim loại
• Cần có độ bền gel thích hợp từng phương pháp điều chế
• Độ nhớt: ảnh hưởng độ cứng của vỏ và các thông số trong quá trình bào chế (chủ yếu pp ép khuôn): độ nhớt thấp vỏ nang mỏng, thời gian sấy khô lâu; nhiệt độ cao vỏ nang dày, cứng, nhiệt độ đóng nang cao
b Chất hóa dẻo: quyết định độ dẻo dai của màng, phụ thuộc vào thành phần và bản chất đóng nang Nếu chất đóng nang thân nước mà tỷ lệ chất hóa dẻo thấp thì màng sẽ dễ vỡ và ngược lại
Trang 4→ ảnh hưởng đến độ DDKL, hàm lượng.
4.3 Tạo màng gelatin
• Nhiệt độ trống quay: Ảnh hưởng đến độ DDKL, hàm lượng
(Nếu nhiệt độ trống quay quá cao sẽ làm màng gelatin không đủ độ bền để kéo 2 màng vào 2 khuôn để đóng thuốc và hàn vỏ nang →có thể tạo nang nhỏ, gây vỡ nang…) → không đảm bảo độ DDKL, hàm lượng
4.4 Giai đoạn phân liều, đóng thuốc, ép khuôn.
• Thể tích ép khuôn, áp suất đóng thuốc, nhiệt độ,thể tích khuôn quay, nhiệt độ bình chứa dịch thuốc và nhiệt độ trống tạo màng cần phù hợp
để đảm bảo về hình dạng, độ đồng đều khối lượng
4.5 Sấy khô và đóng gói
Sấy khô Ảnh hưởng đến độ DDKL, hàm lượng nang
• Thường sấy ở to 20–25oC và độ ẩm 25-30% để bay hết dung môi
• Nếu to và độ ẩm thấp, thời gian sấy lâu và sẽ không làm bay hơi được hết dung môi Nếu cao quá sẽ làm chảy vỏ nang, dính nang ảnh hưởng đến hình dạng, chất lượng nang
Câu 5: Sơ đồ quy trình sản xuất thuốc mỡ hỗn dịch
Nguyên liệu
Dược chất
Tá dược
Câu 6: Phân tích ảnh hưởng của các thông số, chỉ tiêu kỹ thuật trong từng giai đoạn SX đến chỉ tiêu chất lượng của bán thành phẩm và thành phẩm thuốc mỡ hỗn dịch
• Đạt chỉ tiêu chất lượng của thuốc mỡ theo DĐVN
1, Giai đoạn chuẩn bị DC
- Dược chất: KTTP ảnh hưởng đến độ DDKL, hàm lượng KTTP càng nhỏ → thuốc phân bố càng đều → tăng độ đồng nhất, ĐDKL, hàm lượng
Trang 52, Chuẩn bị tá dược:
• Lựa chọn TD phải thích hợp vì nó là môi trường phân tán Các chỉ tiêu như mTD , Vd/môi, pH, độ trong ảnh hưởng sự phân tán, sự đồng nhất của
DC, độ đồng nhất và ổn định của TP
3, Tiệt Khuẩn:
- Cỡ rây 0,2mcm Nếu kích thước lớn hơn thì vi khuẩn và các chất nội sinh qua được → ảnh hưởng đến độ vô khuẩn, độ trong
4, Để nguội:
• Khuấy liên tục đến to phòng → tránh tách lớp, tránh tách riêng các chất, sáp ong & parafin đã kết tinh (không nên khuấy lúc quá nóng để tránh chất rắn – chất lỏng tách riêng) → Giúp phân tán đều DC, TD => đảm bảo độ đồng nhất
5, Phân tán DC vào TD:
a. Tốc độ khuấy: ảnh hưởng đến độ đồng nhất, ĐDKL, hàm lượng
• Nếu khuấy nhanh hoặc khuấy trong thời gian ngắn thì dược chất không được phân tán đều vào tá dược, đồng thời dễ bị tách ra lại khi đồng nhất
• Nếu khuấy chậm thì hỗn dịch nguội đi, phân lớp Tá dược dần bay hơi, mất hoạt tính → không đảm bảo độ đồng đều hàm lượng, độ đồng nhất
6, Pha loãng:
• to, thời gian, tốc độ khuấy, thể tích pha loãng: ảnh hưởng độ đồng nhất của thuốc
7, Đóng tuýp:
- Nguyên liệu tuýp đựng, đồ bao gói: có xảy ra tương tác với thuốc → ảnh hưởng độ ổn định của thuốc
- Phải đạt yêu cầu theo tiêu chuẩn DĐVN 4 về các chỉ tiêu vô khuẩn, các phần tử KL, giới hạn kích thước các phần tử
Câu 7: Sơ đồ quy trình sản xuất thuốc mỡ nhũ tương
Nguyên liệu
Thành phần pha dầu
Thành phần pha nước
Trang 6Câu 8: Phân tích ảnh hưởng của các thông số, chỉ tiêu kỹ thuật trong từng giai đoạn SX đến từng đến chỉ tiêu chất lượng của bán thành phẩm và thành phẩm thuốc mỡ nhũ tương
• Chỉ tiêu chất lượng của thuốc mỡ nhũ tương theo DĐVN (Độ đồng nhất,
độ đồng đều khối lượng, độ nhiễm khuẩn và một số chỉ tiêu khác)
1, Chuẩn bị pha dầu, pha nước
Dược chất: KTTP ảnh hưởng đến sự đồng nhất của nhũ tương (KTTP càng
nhỏ thì DC càng dễ phân tán đều trong pha phân tán → DC đồng nhất hơn)
Tá dược: Lựa chọn TD phải thích hợp vì nó là môi trường phân tán Các chỉ
tiêu như mTD , Vd/môi, pH, độ trong ảnh hưởng sự phân tán, sự đồng nhất của DC,
độ đồng nhất và ổn định của TP
Ở giai đoạn chuẩn bị:
• Tốc độ, thời gian trộn phải thích hợp để 2 pha dầu, nước được đồng nhất nếu không sẽ ảnh hưởng đến khả năng nhũ hóa của TD → nhũ tương không đồng nhất Đồng thời thời gian, tốc độ khuấy trộn còn ảnh hưởng đến độ tan của tá dược, ảnh hưởng đến độ đồng nhất và ổn định của nhũ tương
• Nhiệt độ pha nước lớn hơn nhiệt độ pha dầu khoảng 5-10oC do PN nhanh nguội hơn Nếu nhiệt độ 2 pha bằng nhau khi phối hợp thì nhiệt
độ pha nước thấp hơn → hiện tượng phân lớp → không đảm bảo độ đồng nhất, độ DDKL, hàm lượng
2, Phối hợp 2 pha
a. Nhiệt độ phối hợp 2 pha cần thích hợp và ở mức 60-65*C
• Nhiệt độ phối hợp: ảnh hưởng gián tiếp đến chất lượng nhũ tương, làm thay đổi:
• Sức căng bề mặt phân cách 2 pha
• Độ nhớt của môi trường phân tán
• Khả năng hấp phụ của chất nhũ hóa
Khi nhiệt độ tăng -> sức căng bề mặt phân cách pha và độ nhớt giảm tạo điều kiện cho quá trình nhũ hóa xảy ra nhanh hơn và dễ hơn Nhưng ở nhiệt
độ cao hoặc thấp quá sẽ đưa đến sự ngưng kết làm giảm chất lượng nhũ tương
3, Để nguội
Sau khi phối hợp 2 pha cần khuấy liên tục đến nhiệt độ phòng để tránh tách lớp
4, Phối hợp DC không tan vào TD
Trang 7Cần kiểm soát thông số nhiệt độ, thời gian, tốc độ khuấy, độ đồng nhất (như
phân tích trên) và chỉ tiêu KTTP pha phân tán
KTTP pha phân tán càng nhỏ thì vận tốc tách của tiểu phân pha phân tán
càng nhỏ => nhũ tương càng bền vững
Tốc độ khuấy: ảnh hưởng đến độ đồng nhất, ĐDKL, hàm lượng
• Nếu khuấy nhanh hoặc khuấy trong thời gian ngắn thì dược chất không
được phân tán đều vào tá dược, đồng thời dễ bị tách ra lại khi đồng
nhất
• Nếu khuấy chậm thì hỗn dịch nguội đi, phân lớp Tá dược dần bay hơi,
mất hoạt tính → không đảm bảo độ đồng đều hàm lượng, chỉ tiêu,
không đồng nhất
5, Pha loãng:
• to, thời gian, tốc độ khuấy, thể tích pha loãng: ảnh hưởng độ đồng nhất
của thuốc
7, Đóng tuýp:
- Nguyên liệu tuýp đựng, đồ bao gói: có xảy ra tương tác với thuốc → ảnh
hưởng độ ổn định của thuốc
- Phải đạt yêu cầu theo tiêu chuẩn DĐVN 4 về các chỉ tiêu vô khuẩn, các
phần tử KL, giới hạn kích thước các phần tử
Câu 9: Sơ đồ quy trình sản xuất thuốc tiêm (dung dịch): gồm 2 quy
trình:
• Quy trình xử lý chai lọ, ống tiêm
• Quy trình sản xuất thuốc tiêm dung dịch
1 Quy trình xử lý chai lọ, ống tiêm
Đối tượng
Ống tiêm, chai lọ
2 Quy trình sản xuất thuốc tiêm dung dịch
Nguyên liệu
Dược chất
Chất phụ
Trang 8Dung môi
Sục N2
Sục N2
Câu 10: Phân tích ảnh hưởng của các thông số, chỉ tiêu kỹ thuật trong từng giai đoạn SX đến từng đến chỉ tiêu chất lượng của bán thành phẩm và thành phẩm thuốc tiêm – thuốc tiêm truyền
10.1 Quy trình xử lý chai lọ, ống tiêm
• Nhiệt độ, thời gian sấy khô, tiệt trùng: đảm bảo vô khuẩn, nếu nhiệt độ thấp, thời gian sấy ngắn không đảm bảo đến chỉ tiêu vô khuẩn khi đóng chai, ống tiêm
10.2 Quy trình sản xuất thuốc tiêm - thuốc tiêm truyền
• Chỉ tiêu chất lượng theo DĐVN 4
1 Giai đoạn chuẩn bị
a Dược chất:
- KTTP: Ảnh hưởng đến độ tan và tốc độ hòa tan của DC (KTTP càng nhỏ thì
DC càng dễ phân tán đều trong pha phân tán → DC đồng nhất hơn)
• Cần đảm bảo độ tính khiết, hàm lượng DC
• Cần cân chính xác để tránh ảnh hưởng đến hàm lượng DC ở GĐ sau
b Chất phụ, dung môi lựa chọn phải thích hợp với từng loại thuốc (tỷ lệ, hàm lượng, ) đạt các chỉ tiêu về chất lượng, đảm bảo hàm lượng và độ tinh khiết (tỷ lệ tạp chất), cân đong chính xác
vì đây là những thành phần quan trọng ảnh hưởng đến nhiều chỉ tiêu chất lượng tp và bán tp thuốc tiêm- tiêm truyền
- Độ tinh khiết, giới hạn KL đạt các chỉ tiêu chất lượng DĐVN 4 /TCCS → Ảnh hưởng 1 phần đến độ tinh khiết của bán tp/tp
- DM: Đạt chỉ tiêu chất lượng, không có tác dụng dược lí riêng, tương hợp với máu, không độc, không gây kích ứng tại nơi tiêm, duy trì được độ tan,
độ ổn định của DC ngay cả khi tiệt khuẩn ở nhiệt độ cao cũng như trong quá trình bảo quản VDM cần phù hợp và lấy chính xác nếu không sẽ không hòa tan được hoàn toàn DC
- Chất điều chỉnh pH và hệ đệm ảnh hưởng đến độ tan và độ ổn định của
DC, cần cân đong chính xác và đảm bảo chất lượng
Trang 9- Chất chống OXH ảnh hưởng đến độ ổn định của DC, nếu chất lượng và hàm lượng không đảm bảo sẽ khiến DC nhanh bị oxh, tạo ra các sản phẩm khác có thể làm giảm nồng độ DC và tạo vẩn làm đục
→ ảnh hưởng đến hàm lượng và độ trong của chế phẩm
2 Giai đoạn hòa tan:
- Khối lượng DC, TD, thể tích dung môi cần dùng với lượng chính xác → ảnh hưởng đến nồng độ, tỷ lệ DC
- Tốc độ khuấy, thời gian hòa tan, nhiệt độ hòa tan tăng → ảnh hưởng đến
độ tan và tốc độ hòa tan của DC các thành phần htan nhanh hơn
- Nhiệt độ phòng cao -> độ bền/ổn định của DC
- Cần đảm bảo pH, độ đẳng trương phù hợp
- Sục khí N2 đủ thời gian → ảnh hưởng đến độ ổn định của DC do N2 ngăn cản sự tiếp xúc của oxy làm OXH DC
3 Giai đoạn lọc
Cỡ lọc 0,2 mcm Nếu Kích thước lỗ lọc lớn hơn hoặc không đồng đều, các tiểu phân lớn, vi khuẩn sẽ lọt qua → Ảnh hưởng đến độ trong
4 Giai đoạn đóng, hàn ống
- Cần đảm bảo Vdd thuốc khi đóng ống → ảnh hưởng đến chỉ tiêu thể tích của CP
- Hàn ống cần đảm bảo độ kín, nếu không không khí (có O2) sẽ lọt vào, gây oxh làm biến đổi DC → Ảnh hưởng đến hàm lượng & độ trong của CP
5 Tiệt khuẩn:
• Nhiệt độ tiệt khuẩn, thời gian tiệt khuẩn ảnh hưởng đến độ vô khuẩn của CP
6 Đóng lọ:
- Lọ đựng, đồ bao gói thường sử dụng lọ nhựa hoặc thủy tinh, cần kiểm tra: + Độ vô khuẩn
+ Độ kín của lọ, ống → Độ bền của dd thuốc tiêm, tránh thuốc/DC bị bay hơi, thất thoát, không bị nhiễm khuẩn, nhiễm bẩn
- Máy đóng ống/lọ thuốc tiêm thủy tinh:
+ thể tích thuốc bơm ống
+ nhiệt độ ngọn lửa hàn ống → Ảnh hưởng đến DĐKL, HL, Vthuốc trong ống có đảm bảo đủ lượng y/c?
7 KN t/phẩm: thử vô khuẩn, thể tích, pH, độ trong, đtính, đlg (DĐ),
Chúc các bạn thi tốt!!!