2.1. Chuẩn bị nguyên liệu: • Giai đoạn nghiền: Kiểu thiết bị, phương pháp nghiền → ảnh hưởng đến thành phần phân đoạn và KTTP • Dược chất: + KTTP: Ảnh hưởng đến độ đồng nhất (ĐDKL, hàm lượng), tính hút ẩm và độ rã, độ hòa tan. + KTTP càng nhỏ: DC phân bố càng đều → đảm bảo ĐDKL, hàm lượng và tăng vhòa tan do tăng Stiếp xúc với môi trường hòa tan → tăng SKD. + KTTP quá nhỏ → có xu hướng kết tụ lại làm cho khối bột khó thấm nước → không ĐĐHL → giảm SKD. + Thành phần phân đoạn ảnh hưởng đến tỷ trọng, độ trơn chảy của khối bột. Các thành phần có tỷ trọng càng tương tự nhau thì khối bột sẽ khó bị tách lớp, độ đồng nhất cao hơn → Đảm bảo độ DĐKL, hàm lượng. • Tá dược: Độ tan, KTTP, đặc tính, khối lượng của tá dược ảnh hưởng đến độ rã, độ hòa tan của nang cứng.
Câu 1: Sơ đồ quy trình sản xuất thuốc nang cứng Nguyên phụ liệu Dược chất Tá dược Câu Phân tích ảnh hưởng thông số, tiêu kỹ thuật giai đoạn sản xuất đến tiêu chất lượng bán thành phẩm thành phẩm nang cứng • Chỉ tiêu chất lượng theo DĐVN4: đồng hàm lượng, đồng khối lượng, độ rã, độ hòa tan số tiêu khác 2.1 Chuẩn bị nguyên liệu: • Giai đoạn nghiền: Kiểu thiết bị, phương pháp nghiền → ảnh hưởng đến thành phần phân đoạn KTTP • Dược chất: + KTTP: Ảnh hưởng đến độ đồng (ĐDKL, hàm lượng), tính hút ẩm độ rã, độ hòa tan + KTTP nhỏ: DC phân bố → đảm bảo ĐDKL, hàm lượng tăng v tăng S với môi trường hòa tan → tăng SKD + KTTP nhỏ → có xu hướng kết tụ lại làm cho khối bột khó thấm nước → không ĐĐHL → giảm SKD + Thành phần phân đoạn ảnh hưởng đến tỷ trọng, độ trơn chảy khối bột Các thành phần có tỷ trọng tương tự khối bột khó bị tách lớp, độ đồng cao → Đảm bảo độ DĐKL, hàm lượng • Tá dược: Độ tan, KTTP, đặc tính, khối lượng tá dược ảnh hưởng đến độ rã, độ hòa tan nang cứng - Giai đoạn rây: kiểu rây, cỡ mắt rây ảnh hưởng đến KTTP → Ảnh hưởng đến độ đồng bột đóng nang → Ảnh hưởng đến độ đồng khối lượng, hàm lượng hòa tan tiếp xúc 2.2 Trộn: Kiểu thiết bị, phương pháp trộn, thời gian tốc độ trộn ảnh hưởng đến độ đồng phân bố dược chất • Tốc độ: • Trộn chậm DC phân lớp, không đồng • Trộn nhanh DC đồng lại tách lớp → không đảm bảo độ đồng nhất, ổn định, ĐĐKL, hàm lượng • Thời gian: t trộn phụ thuộc vào tính chất loại bột, phải xđ t trộn phù hợp • Thời gian ngắn: không đảm bảo độ ổn định, đồng DC, TD • Thời gian lâu: TD dễ bay hơi, không bền, TD cần trộn nhiệt độ cao không ổn định.Đồng thời sau bột ohaan tán đồng nhất, kéo dài t trộn bột phân lớp trở lại 2.3 Đóng thuốc vào thân nang: a, Trong quy trình đóng nang chứa thuốc bột, thuốc cốm: • Độ trơn chảy, tính chịu nén: ảnh hưởng đến ĐĐKL nang cứng • Ảnh hưởng đến khả phân phối bột vào nang cứng, độ hòa tan => Ảnh hưởng đến hàm lượng, khối lượng DC • • Tốc độ đóng nang: tốc độ không ổn định lượng thuốc vào nang không → không đảm bảo ĐĐKL, hàm lượng Lực đẩy: ảnh hưởng đến chất lượng viên nang, lực đẩy không gây móp cạnh, vỡ nang → ảnh hưởng đến độ ĐĐKL,hàm lượng b, Trong quy trình đóng nang vi hạt, vi nang, vi cầu, dung dịch, hỗn dịch, • Các dạng bào chế có yêu cầu chất lượng riêng, thường áp dụng với mục đích kiểm soát giải phóng, giải phóng kéo dài => Các thông số kĩ thuật đóng nang ảnh hưởng khác tùy theo dạng bào chế 2.4 Làm sạch: Nang phải đảm bảo độ vô trùng giới hạn theo tiêu chuẩn DDVN Câu Sơ đồ quy trình sản xuất thuốc nang mềm Nguyên phụ liệu DC TD dịch thuốc Gelatin tá dược Câu Phân tích ảnh hưởng thông số, tiêu kĩ thuật giai đoạn sản xuất đến tiêu chất lượng bán thành phẩm, thành phẩm thuốc nang mềm Chỉ tiêu chất lượng theo DĐVN4 nang mềm : DDKL, hàm lượng, độ hòa tan, độ rã số tiêu khác 4.1 Giai đoạn pha chế dịch thuốc a KTTP • Đối với dịch thuốc dạng dung dịch: Ảnh hưởng đến độ tan → ảnh hưởng đến độ ổn định, độ DDKL, hàm lượng (Nếu KTTP nhỏ → tăng độ hòa tan tiểu phân phân bố đều) - Đối với dịch thuốc dạng hỗn dịch: ảnh hưởng đến độ ổn định: KTTP lớn không đảm bảo khả treo hỗn dịch, dễ bị tách lớp → Ảnh hưởng đến độ ổn định → DDKL, hàm lượng b Độ ổn định: Đảm bảo độ DDKL, hàm lượng • pH dịch đóng nang nên khoảng 2,5 – 7,5 (Nếu pH thấp làm thủy phân gelatin, cao làm vỏ nang cứng lại) • Dịch đóng nang cần có độ nhớt thích hợp để chảy vào nang (Nếu độ nhớt cao dịch thuốc chảy chậm ngược lại không đảm bảo lượng dịch thuốc vào nang) • 4.2 Giai đoạn pha chế dịch vỏ nang a Gelatin: định khả tạo màng → ảnh hưởng đến độ DDKL, hàm lượng • Cần đảm bảo tiêu giới hạn kim loại nặng, asen, mức độ nhiễm vô cơ, không gây ảnh hưởng đến chất lượng thuốc, đến ĐDKL, hàm lượng có kim loại • Cần có độ bền gel thích hợp phương pháp điều chế • Độ nhớt: ảnh hưởng độ cứng vỏ thông số trình bào chế (chủ yếu pp ép khuôn): độ nhớt thấp vỏ nang mỏng, thời gian sấy khô lâu; nhiệt độ cao vỏ nang dày, cứng, nhiệt độ đóng nang cao b Chất hóa dẻo: định độ dẻo dai màng, phụ thuộc vào thành phần chất đóng nang Nếu chất đóng nang thân nước mà tỷ lệ chất hóa dẻo thấp màng dễ vỡ ngược lại → ảnh hưởng đến độ DDKL, hàm lượng 4.3 Tạo màng gelatin • Nhiệt độ trống quay: Ảnh hưởng đến độ DDKL, hàm lượng (Nếu nhiệt độ trống quay cao làm màng gelatin không đủ độ bền để kéo màng vào khuôn để đóng thuốc hàn vỏ nang →có thể tạo nang nhỏ, gây vỡ nang…) → không đảm bảo độ DDKL, hàm lượng 4.4 Giai đoạn phân liều, đóng thuốc, ép khuôn • Thể tích ép khuôn, áp suất đóng thuốc, nhiệt độ,thể tích khuôn quay, nhiệt độ bình chứa dịch thuốc nhiệt độ trống tạo màng cần phù hợp để đảm bảo hình dạng, độ đồng khối lượng 4.5 Sấy khô đóng gói Sấy khô Ảnh hưởng đến độ DDKL, hàm lượng nang • Thường sấy t 20–25 C độ ẩm 25-30% để bay hết dung môi • Nếu t độ ẩm thấp, thời gian sấy lâu không làm bay hết dung môi Nếu cao làm chảy vỏ nang, dính nang ảnh hưởng đến hình dạng, chất lượng nang Câu 5: Sơ đồ quy trình sản xuất thuốc mỡ hỗn dịch o o o Nguyên liệu Dược chất Tá dược Câu 6: Phân tích ảnh hưởng thông số, tiêu kỹ thuật giai đoạn SX đến tiêu chất lượng bán thành phẩm thành phẩm thuốc mỡ hỗn dịch Đạt tiêu chất lượng thuốc mỡ theo DĐVN 1, Giai đoạn chuẩn bị DC - Dược chất: KTTP ảnh hưởng đến độ DDKL, hàm lượng KTTP nhỏ → thuốc phân bố → tăng độ đồng nhất, ĐDKL, hàm lượng • 2, Chuẩn bị tá dược: • Lựa chọn TD phải thích hợp môi trường phân tán Các tiêu m , V pH, độ ảnh hưởng phân tán, đồng DC, độ đồng ổn định TP 3, Tiệt Khuẩn: - Cỡ rây 0,2mcm Nếu kích thước lớn vi khuẩn chất nội sinh qua → ảnh hưởng đến độ vô khuẩn, độ TD d/môi, 4, Để nguội: • Khuấy liên tục đến t phòng → tránh tách lớp, tránh tách riêng chất, sáp ong & parafin kết tinh (không nên khuấy lúc nóng để tránh chất rắn – chất lỏng tách riêng) → Giúp phân tán DC, TD => đảm bảo độ đồng o 5, Phân tán DC vào TD: a Tốc độ khuấy: ảnh hưởng đến độ đồng nhất, ĐDKL, hàm lượng • Nếu khuấy nhanh khuấy thời gian ngắn dược chất không phân tán vào tá dược, đồng thời dễ bị tách lại đồng • Nếu khuấy chậm hỗn dịch nguội đi, phân lớp Tá dược dần bay hơi, hoạt tính → không đảm bảo độ đồng hàm lượng, độ đồng 6, Pha loãng: • t , thời gian, tốc độ khuấy, thể tích pha loãng: ảnh hưởng độ đồng thuốc 7, Đóng tuýp: - Nguyên liệu tuýp đựng, đồ bao gói: có xảy tương tác với thuốc → ảnh hưởng độ ổn định thuốc - Phải đạt yêu cầu theo tiêu chuẩn DĐVN tiêu vô khuẩn, phần tử KL, giới hạn kích thước phần tử o Câu 7: Sơ đồ quy trình sản xuất thuốc mỡ nhũ tương Nguyên liệu Thành phần pha dầu Thành phần pha nước Câu 8: Phân tích ảnh hưởng thông số, tiêu kỹ thuật giai đoạn SX đến đến tiêu chất lượng bán thành phẩm thành phẩm thuốc mỡ nhũ tương Chỉ tiêu chất lượng thuốc mỡ nhũ tương theo DĐVN (Độ đồng nhất, độ đồng khối lượng, độ nhiễm khuẩn số tiêu khác) 1, Chuẩn bị pha dầu, pha nước Dược chất: KTTP ảnh hưởng đến đồng nhũ tương (KTTP nhỏ DC dễ phân tán pha phân tán → DC đồng hơn) Tá dược: Lựa chọn TD phải thích hợp môi trường phân tán Các tiêu m , V pH, độ ảnh hưởng phân tán, đồng DC, độ đồng ổn định TP Ở giai đoạn chuẩn bị: • Tốc độ, thời gian trộn phải thích hợp để pha dầu, nước đồng không ảnh hưởng đến khả nhũ hóa TD → nhũ tương không đồng Đồng thời thời gian, tốc độ khuấy trộn ảnh hưởng đến độ tan tá dược, ảnh hưởng đến độ đồng ổn định nhũ tương • Nhiệt độ pha nước lớn nhiệt độ pha dầu khoảng 5-10 C PN nhanh nguội Nếu nhiệt độ pha phối hợp nhiệt độ pha nước thấp → tượng phân lớp → không đảm bảo độ đồng nhất, độ DDKL, hàm lượng • TD d/môi, o 2, Phối hợp pha a Nhiệt độ phối hợp pha cần thích hợp mức 60-65*C • Nhiệt độ phối hợp: ảnh hưởng gián tiếp đến chất lượng nhũ tương, làm thay đổi: • Sức căng bề mặt phân cách pha • Độ nhớt môi trường phân tán • Khả hấp phụ chất nhũ hóa Khi nhiệt độ tăng -> sức căng bề mặt phân cách pha độ nhớt giảm tạo điều kiện cho trình nhũ hóa xảy nhanh dễ Nhưng nhiệt độ cao thấp đưa đến ngưng kết làm giảm chất lượng nhũ tương 3, Để nguội Sau phối hợp pha cần khuấy liên tục đến nhiệt độ phòng để tránh tách lớp 4, Phối hợp DC không tan vào TD Cần kiểm soát thông số nhiệt độ, thời gian, tốc độ khuấy, độ đồng (như phân tích trên) tiêu KTTP pha phân tán KTTP pha phân tán nhỏ vận tốc tách tiểu phân pha phân tán nhỏ => nhũ tương bền vững Tốc độ khuấy: ảnh hưởng đến độ đồng nhất, ĐDKL, hàm lượng • Nếu khuấy nhanh khuấy thời gian ngắn dược chất không phân tán vào tá dược, đồng thời dễ bị tách lại đồng • Nếu khuấy chậm hỗn dịch nguội đi, phân lớp Tá dược dần bay hơi, hoạt tính → không đảm bảo độ đồng hàm lượng, tiêu, không đồng 5, Pha loãng: • t , thời gian, tốc độ khuấy, thể tích pha loãng: ảnh hưởng độ đồng thuốc 7, Đóng tuýp: - Nguyên liệu tuýp đựng, đồ bao gói: có xảy tương tác với thuốc → ảnh hưởng độ ổn định thuốc - Phải đạt yêu cầu theo tiêu chuẩn DĐVN tiêu vô khuẩn, phần tử KL, giới hạn kích thước phần tử o Câu 9: Sơ đồ quy trình sản xuất thuốc tiêm (dung dịch): gồm quy trình: • Quy trình xử lý chai lọ, ống tiêm • Quy trình sản xuất thuốc tiêm dung dịch Quy trình xử lý chai lọ, ống tiêm Đối tượng Ống tiêm, chai lọ Quy trình sản xuất thuốc tiêm dung dịch Nguyên liệu Dược chất Chất phụ Dung môi Sục N2 Sục N2 Câu 10: Phân tích ảnh hưởng thông số, tiêu kỹ thuật giai đoạn SX đến đến tiêu chất lượng bán thành phẩm thành phẩm thuốc tiêm – thuốc tiêm truyền 10.1 Quy trình xử lý chai lọ, ống tiêm • Nhiệt độ, thời gian sấy khô, tiệt trùng: đảm bảo vô khuẩn, nhiệt độ thấp, thời gian sấy ngắn không đảm bảo đến tiêu vô khuẩn đóng chai, ống tiêm 10.2 Quy trình sản xuất thuốc tiêm - thuốc tiêm truyền • Chỉ tiêu chất lượng theo DĐVN Giai đoạn chuẩn bị a Dược chất: - KTTP: Ảnh hưởng đến độ tan tốc độ hòa tan DC (KTTP nhỏ DC dễ phân tán pha phân tán → DC đồng hơn) • Cần đảm bảo độ tính khiết, hàm lượng DC • Cần cân xác để tránh ảnh hưởng đến hàm lượng DC GĐ sau b Chất phụ, dung môi lựa chọn phải thích hợp với loại thuốc (tỷ lệ, hàm lượng, ) đạt tiêu chất lượng, đảm bảo hàm lượng độ tinh khiết (tỷ lệ tạp chất), cân đong xác thành phần quan trọng ảnh hưởng đến nhiều tiêu chất lượng bán thuốc tiêm- tiêm truyền - Độ tinh khiết, giới hạn KL đạt tiêu chất lượng DĐVN /TCCS → Ảnh hưởng phần đến độ tinh khiết bán tp/tp - DM: Đạt tiêu chất lượng, tác dụng dược lí riêng, tương hợp với máu, không độc, không gây kích ứng nơi tiêm, trì độ tan, độ ổn định DC tiệt khuẩn nhiệt độ cao trình bảo quản V cần phù hợp lấy xác không không hòa tan hoàn toàn DC - Chất điều chỉnh pH hệ đệm ảnh hưởng đến độ tan độ ổn định DC, cần cân đong xác đảm bảo chất lượng DM - Chất chống OXH ảnh hưởng đến độ ổn định DC, chất lượng hàm lượng không đảm bảo khiến DC nhanh bị oxh, tạo sản phẩm khác làm giảm nồng độ DC tạo vẩn làm đục → ảnh hưởng đến hàm lượng độ chế phẩm Giai đoạn hòa tan: - Khối lượng DC, TD, thể tích dung môi cần dùng với lượng xác → ảnh hưởng đến nồng độ, tỷ lệ DC - Tốc độ khuấy, thời gian hòa tan, nhiệt độ hòa tan tăng → ảnh hưởng đến độ tan tốc độ hòa tan DC thành phần htan nhanh - Nhiệt độ phòng cao -> độ bền/ổn định DC - Cần đảm bảo pH, độ đẳng trương phù hợp - Sục khí N đủ thời gian → ảnh hưởng đến độ ổn định DC N2 ngăn cản tiếp xúc oxy làm OXH DC Giai đoạn lọc Cỡ lọc 0,2 mcm Nếu Kích thước lỗ lọc lớn không đồng đều, tiểu phân lớn, vi khuẩn lọt qua → Ảnh hưởng đến độ Giai đoạn đóng, hàn ống - Cần đảm bảo V thuốc đóng ống → ảnh hưởng đến tiêu thể tích CP - Hàn ống cần đảm bảo độ kín, không không khí (có O ) lọt vào, gây oxh làm biến đổi DC → Ảnh hưởng đến hàm lượng & độ CP Tiệt khuẩn: • Nhiệt độ tiệt khuẩn, thời gian tiệt khuẩn ảnh hưởng đến độ vô khuẩn CP Đóng lọ: - Lọ đựng, đồ bao gói thường sử dụng lọ nhựa thủy tinh, cần kiểm tra: + Độ vô khuẩn + Độ kín lọ, ống → Độ bền dd thuốc tiêm, tránh thuốc/DC bị bay hơi, thất thoát, không bị nhiễm khuẩn, nhiễm bẩn - Máy đóng ống/lọ thuốc tiêm thủy tinh: + thể tích thuốc bơm ống + nhiệt độ lửa hàn ống → Ảnh hưởng đến DĐKL, HL, V ống có đảm bảo đủ lượng y/c? KN t/phẩm: thử vô khuẩn, thể tích, pH, độ trong, đtính, đlg (DĐ), dd thuốc Chúc bạn thi tốt!!! ... chuẩn DDVN Câu Sơ đồ quy trình sản xuất thuốc nang mềm Nguyên phụ liệu DC TD dịch thuốc Gelatin tá dược Câu Phân tích ảnh hưởng thông số, tiêu kĩ thuật giai đoạn sản xuất đến tiêu chất lượng bán... nang ảnh hưởng đến hình dạng, chất lượng nang Câu 5: Sơ đồ quy trình sản xuất thuốc mỡ hỗn dịch o o o Nguyên liệu Dược chất Tá dược Câu 6: Phân tích ảnh hưởng thông số, tiêu kỹ thuật giai đoạn SX... hạn kích thước phần tử o Câu 9: Sơ đồ quy trình sản xuất thuốc tiêm (dung dịch): gồm quy trình: • Quy trình xử lý chai lọ, ống tiêm • Quy trình sản xuất thuốc tiêm dung dịch Quy trình xử lý chai