Nghiên cứu oxy hóa chọn lọc cấu trúc olefin trong eugenol với xúc tác phức kim loại

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI CẤN QUANG THÀNH MÃ SINH VIÊN: 1201535 NGHIÊN CỨU OXY HÓA CHỌN LỌC CẤU TRÚC OLEFIN TRONG EUGENOL VỚI XÚC TÁC PHỨC KIM LOẠI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2017 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI CẤN QUANG THÀNH MÃ SINH VIÊN: 1201535 NGHIÊN CỨU OXY HÓA CHỌN LỌC CẤU TRÚC OLEFIN TRONG EUGENOL VỚI XÚC TÁC PHỨC KIM LOẠI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Đình Luyện NCS Nguyễn Minh Ngọc Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược - Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI - 2017 LỜI CẢM ƠN Trước hết, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc gửi lời cảm ơn chân thành tới người thầy tôi, PGS TS Nguyễn Đình Luyện - Trưởng môn Công Nghiệp Dược, người đồng hành vượt qua bao khó khăn, ân cần quan tâm, động viên, tận tình hướng dẫn đưa định quan trọng giúp hoàn thành khóa luận Tôi vô biết ơn xin chân thành cảm ơn hai người thầy NCS Nguyễn Minh Ngọc đặc biệt TS Nguyễn Văn Hải quan tâm, động viên, bảo cho từ bước chập chững đường nghiên cứu khoa học suốt quãng thời gian thực khóa luận Tôi xin chân thành cảm ơn ThS Nguyễn Văn Giang, người thầy quan tâm sát sao, cho nhiều lời khuyên quý giá nhiều học bổ ích công việc sống Tôi xin chân thành cảm ơn Ths Đặng Vũ Lương, Ths Ngô Nhật Quang, Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam CN Phan Tiến Thành, Bộ môn Công nghiệp Dược nhiệt tình, tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ trình thực khóa luận Tôi xin cảm ơn bạn bè đồng hành suốt năm tháng học tập trường Cảm ơn bạn thực khóa luận phòng thí nghiệm Tổng hợp hóa dược, Bộ môn Công nghiệp Dược gắn bó, động viên, giúp đỡ, chia sẻ đường tìm tòi khám phá kiến thức Cuối cùng, xin dành biết ơn sâu sắc tới bố mẹ tất người thân gia đình, người yêu thương, ủng hộ để có ngày hôm nay! Hà Nội, ngày 18 tháng năm 2017 Sinh viên Cấn Quang Thành MỤC LỤC MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN .3 1.1 Tổng quan eugenol 1.2 Tổng quan phản ứng oxy hóa chọn lọc alken thành aldehyd 1.2.1 Phản ứng ozon phân 1.2.2 Phản ứng oxy hóa Lemieux - Johnson 1.2.3 Oxy hóa sử dụng chất xúc tác N-hydroxyphthalimid (NHPI) tác nhân O2 1.2.4 Oxy hóa sử dụng chất xúc tác AIBN (2, – azobis isobutyrinitril) với tác nhân O2 1.2.5 Oxy hóa chọn lọc olefin xúc tác kim loại 1.3 Ứng dụng phản ứng oxy hóa eugenol tổng hợp hữu 13 1.3.1 Tổng hợp vanillin từ eugenol 14 1.3.2 Tổng hợp hydroxytyrosol 16 1.3.3 Tổng hợp berberin 16 1.4 Lựa chọn hướng nghiên cứu .18 CHƯƠNG NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19 2.1 Nguyên liệu thiết bị 19 2.2 Nội dung nghiên cứu 21 2.3 Phương pháp nghiên cứu .21 2.3.1 Tổng hợp hóa học 21 2.3.2 Kiểm tra độ tinh khiết chất tổng hợp 22 2.3.3 Xác định cấu trúc chất tổng hợp .22 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 23 3.1 Tổng hợp hóa học 23 3.1.1 Tổng hợp phức kim loại 23 3.1.2 Oxy hóa trực tiếp eugenol với H2O2 sử dụng xúc tác phức LCu 24 3.1.3 Bảo vệ OH phenol eugenol .25 3.1.4 Oxy hóa dẫn chất acyl H2O2 sử dụng xúc tác phức LCu .27 3.1.5 Oxy hóa dẫn chất acyl H2O2 sử dụng xúc tác phức sắt(III) acetylacetonat 30 3.1.6 Gỡ nhóm bảo vệ acyl 31 3.2 Kiểm tra độ tinh khiết 32 3.3 Xác định cấu trúc 33 3.3.1 Kết phân tích phổ khối lượng (MS) 33 3.3.2 Kết phân tích phổ hồng ngoại (IR) 34 3.3.3 Kết phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân 35 3.4 Bàn luận 38 3.4.1 Về tổng hợp hóa học .38 3.4.2 Về cấu trúc sản phẩm 45 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 53 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT δ Độ chuyển dịch hóa học νmax Số sóng tương ứng với cực đại hấp thụ xạ hồng ngoại dao động hóa trị H-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (Proton nuclear magnetic resonance) 13 C-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13 (Carbon 13 nuclear magnetic resonance) Ac Acetyl acac Acetylacetonat AIBN 2, 2-azobis isobutyrinitril CTCT Công thức cấu tạo CTPT Công thức phân tử DCE Dicloroethan DMA Dimethyl acetamid DMAP 4-Dimethylaminopyridin DMSO Dimethyl sulfoxid KLPT Khối lượng phân tử IR Phổ hồng ngoại (Infrared spectroscopy) LCu Phức đồng (II) 5, 7, 12, 14-tetramethyl-1, 4, 8, 11-tetraazacyclo tetradeca-4, 7, 11, 14-tetraen m/z Tỷ số số khối điện tích ion MS Phổ khối lượng (Mass spectrometry) NHPI N-Hydroxyphthalimid Rf Hệ số lưu giữ (Retention factor) SKLM Sắc ký lớp mỏng STT Số thứ tự TBAI Tetrabutylammonium iodid THF Tetrahydrofuran Ts Tosyl (p-toluenesulfonyl) Tonc Nhiệt độ nóng chảy tt/tt Tỷ lệ (thể tích: thể tích) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Tính chọn lọc (%) hiệu suất (%) phản ứng oxy hóa phân cắt nối đôi đầu mạch sử dụng tác nhân H2O2 xúc tác LCu .12 Bảng 2.1 Danh mục dung môi, hóa chất 19 Bảng 2.2 Danh mục dụng cụ, thiết bị 20 Bảng 3.1 Kết khảo sát loại dung môi phản ứng oxy hóa II .28 Bảng 3.2 Kết khảo sát ảnh hưởng nhiệt độ phản ứng oxy hóa II 28 Bảng 3.3 Kết khảo sát ảnh hưởng nồng độ phức chất sử dụng 30 Bảng 3.4 Kết khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ mol H2O2 II 30 Bảng 3.5 Rf sản phẩm I, II, III, IV, V, VI hệ khai triển 33 Bảng 3.6 Kết phân tích phổ khối lượng chất I, II, III, IV, V, VI 33 Bảng 3.7 Kết phân tích phổ hồng ngoại (IR) chất II, III, VI 34 Bảng 3.8 Kết phân tích phổ NMR chất I, II, III, IV, V, VI 35 Bảng 3.9 So sánh tín hiệu proton ba chất IV, V, VI 51 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 1.1 Mô hình chưng cất lôi nước Hình 1.2 Phản ứng ozon phân nối đôi Hình 1.3 Phản ứng oxy hóa Lemieux – Johnson .5 Hình 1.4 Oxy hóa cắt mạch nối đôi dùng NHPI O2 Hình 1.5 Cơ chế phản ứng oxy hóa cắt mạch nối đôi dùng NHPI O2 Hình 1.6 Phản ứng oxy hóa cắt mạch nối đôi dùng AIBN O2 Hình 1.7 Cơ chế phản ứng oxy hóa phân cắt mạch nối đôi dùng AIBN O2 Hình 1.8 Ứng dụng xúc tác muối RuCl3 oxy hóa cắt mạch nối đôi Hình 1.9 Oxy hóa sử dụng xúc tác [cis-Ru(II)(dmp)2(H2O)2]2+ 10 Hình 1.10 Oxy hóa styren theo phương pháp Dhakshinamoorthy 10 Hình 1.11 Oxy hóa nối đôi theo phương pháp Ray 10 Hình 1.12 Oxy hóa styren theo phương pháp Angela Gonzalez-de-Castro 11 Hình 1.13 Các phản ứng oxy hóa sử dụng phức acetylacetonat làm xúc tác 11 Hình 1.14 Sơ đồ phản ứng oxy hóa cắt nối đôi đầu mạch dùng phức LCu .12 Hình 1.15 Tổng hợp vanillin từ eugenol theo Aoyama Otake 14 Hình 1.16 Tổng hợp vanillin từ eugenol theo Lưu Thị Xuân 15 Hình 1.17 Tổng hợp hydroxytyrosol ứng dụng phản ứng ozon phân eugenol 16 Hình 1.18 Cấu trúc trung gian homopiperonyl amin 25 tổng hợp berberin 17 Hình 1.19 Tổng hợp berberin 30 từ eugenol (cách 1) 17 Hình 1.20 Tổng hợp berberin 30 từ eugenol (cách 2) 18 Hình 2.1 Sơ đồ phản ứng trình nghiên cứu oxy hóa trực tiếp eugenol dẫn chất acyl xúc tác phức kim loại 21 Hình 3.1 Sơ đồ tổng hợp phức LCu 23 Hình 3.2 Sơ đồ phản ứng oxy hóa trực tiếp eugenol với H2O2 xúc tác LCu 24 Hình 3.3 Sơ đồ phản ứng acetyl hóa eugenol 25 Hình 3.4 Sơ đồ phản ứng tosyl hóa eugenol 26 Hình 3.5 Sơ đồ phản ứng oxy hóa acetyleugenol H2O2 xúc tác LCu 27 Hình 3.6 Sơ đồ phản ứng oxy hóa tosyleugenol H2O2 xúc tác LCu .29 Hình 3.7 Sơ đồ phản ứng thủy phân dẫn chất IV .31 Hình 3.8 Sơ đồ phản ứng thủy phân V .32 Hình 3.9 Cơ chế gốc tự hình thành dime eugenol .38 Hình 3.10 Minh họa chế xúc tác DMAP phản ứng .39 Hình 3.11 Sản phẩm dự kiến (trái) sản phẩm thực tế (phải) oxy hóa II III H2O2 xúc tác LCu .41 Hình 3.12 Tóm tắt chế oxy hóa có chuyển vị II, III thành sản phẩm IV, V .42 Hình 3.13 Cơ chế phản ứng oxy hóa alken sử dụng xúc tác phức LCu (đầy đủ) 42 Hình 3.14 Cơ chế phản ứng oxy hóa alken sử dụng xúc tác phức LCu (tóm tắt) 42 Hình 3.15 Vòng thơm làm bền hóa gốc tự sinh 43 Hình 3.16 Phản ứng hình thành gốc tự II, III LCu-.OOH 43 Hình 3.17 So sánh cấu trúc chất 16g chất II, III 44 Hình 3.18 Sơ đồ trình tạo gốc tự chuyển vị (A B.) 44 Phụ lục 20 Phổ 1H-NMR chất V Phụ lục 21 Phổ 1H-NMR chất V Phụ lục 22 Phổ 13C-NMR chất V Phụ lục 23 Phổ 13C-NMR giãn chất V Phụ lục 24 Phổ 13C-NMR giãn chất V (tiếp) Phụ lục 25 Phổ MS Negative chất VI Phụ lục 26 Phổ IR chất VI 100 95 90 551.62cm-1 1371.68cm-1 85 2861.07cm-1 1397.11cm-1 80 1452.76cm-1 %T 75 589.26cm-1 3177.31cm-1 70 1465.14cm-1 812.66cm-1 65 1509.78cm-1 1200.00cm-1 60 1299.91cm-1 55 632.08cm-1 859.17cm-1 1588.34cm-1 1028.86cm-1 1429.93cm-1 1171.55cm-1 1124.24cm-1 732.88cm-1 1665.80cm-1 50 47 4000 3500 3000 2500 2000 cm-1 1154.09cm-1 1266.01cm-1 1500 1000 500450 Phụ lục 27: Phổ 1H-NMR chất VI Phụ lục 28: Phổ 1H-NMR giãn chất VI Phụ lục 29: Phổ 13C-NMR chất VI ... mà có oxy hóa chọn lọc nối đôi [13], [22], [40], [45] Xuất phát từ ba vấn đề nói trên, định thực đề tài: "Nghiên cứu oxy hóa chọn lọc cấu trúc olefin eugenol với xúc tác phức kim loại" với hai... tài "Nghiên cứu oxy hóa chọn lọc cấu trúc olefin eugenol với xúc tác phức kim loại" 18 CHƯƠNG NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên liệu thiết bị Để thực khóa luận,... HỌC DƯỢC HÀ NỘI CẤN QUANG THÀNH MÃ SINH VIÊN: 1201535 NGHIÊN CỨU OXY HÓA CHỌN LỌC CẤU TRÚC OLEFIN TRONG EUGENOL VỚI XÚC TÁC PHỨC KIM LOẠI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn