SỬ DỤNG THUỐC KHÁNG ĐÔNG TRONG THỰC HÀNH LÂM SÀNG

Dược lý học: Tiêm dưới da: dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch Tiêm truyền tĩnh mạch: điều trị huyết khối Gắn vào: - Antithrombin - Tế bào nội mạc - Đại thực bào: đồng hóa, chi

Trang 1

SỬ DỤNG THUỐC KHÁNG ĐÔNG TRONG THỰC HÀNH LÂM SÀNG

Bs Mạc Văn Hòa

I Sơ lược cơ chế đông cầm máu

II Các loại thuốc kháng đông

III Chỉ định và chống chỉ định thuốc kháng đông

IV Xử trí tai biến xuất huyết do thuốc kháng đông

Trang 2

SỬ DỤNG THUỐC KHÁNG ĐÔNG TRONG THỰC HÀNH LÂM SÀNG

Tài liệu tham khảo:

Textbook medical physiology (Guyton and Hall 2006) Harrison’s Principles of internal medicine 2008

The Washington manual of medical therapeutics 2010 Current of medical diagnosis and treatment 2011

Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh nội khoa 2011 (Bệnh viện Bạch Mai)

Trang 3

I CƠ CHẾ ĐÔNG CẦM MÁU

Bốn cơ chế:

1 Co mạch nhiều phút thậm chí hàng giờ

2 Tạo nút chặn tiểu cầu

Trang 4

CƠ CHẾ ĐÔNG CẦM MÁU

3 Tạo cục máu đông bắt đầu phát triển

+ 15-20 giây nếu tổn thương mạch máu trầm trọng + 1-2 phút nếu tổn thương mạch máu nhỏ

+ 3-6 phút tạo cục máu đông nếu tổn thương

không quá lớn

+ 20-60 phút co cục máu đông

4 Phân hủy cục máu đông bởi plasmin một vài

ngày sau khi ngưng chảy máu

Hoặc sự phát triển mô sợi 1-2 tuần vào cục

máu đông làm bít lỗ trong mạch máu lâu dài

Trang 5

Trang 6

Trang 7

CÁC YẾU TỐ ĐÔNG MÁU

YẾU TỐ TÊN

Trang 8

CÁC YẾU TỐ ĐÔNG MÁU

YẾU TỐ TÊN

IX Plasma Thromboplastin component

X Stuart Prower Factor

XI Plasma Thromboplastin anticedent XII Hageman Factor

XIII Fibrin Stabilising Factor

Trang 9

XÉT NGHIỆM ĐÔNG MÁU

PT (Prothrombin time): Đo thời gian tạo thành cục máu đông fibrin sau khi thêm thromboplastin (yếu tố mô và phospholipid) và calcium vào huyết tương có citrate.

Nhạy do thiếu đường ngoại sinh (yếu tố VII), đường chung (yếu tố X, V, Prothrombin) và fibrinogen.

Trang 10

XÉT NGHIỆM ĐÔNG MÁU

aPTT (activated Partial Thromboplastin Times):

Đo thời gian tạo thành cục máu đông fibrin sau

khi hoạt hóa huyết tương có citrate bởi calcium, phospholipid và hạt tích điện âm.

Ngoài heparin, thiếu và có chất ức chế yếu của

yếu tố đông máu đường nội sinh (ví dụ: kininogen trọng lượng phân tử lớn, prekallikrein, yếu tố XII,

XI, IX và VII), đường chung (ví dụ: yếu tố V, X, va

ø Prothrombin) và fibrinogen kéo dài aPTT.

Trang 11

Factor Deficiencies Cause Prolonged Prothrombin Time

and/or Activated Partial Thromboplastin Time

Abnormal Assay Suspected Factor Deficiencies aPTT XII, XI, IX, or VIII

PT VII

PT and aPTT II, V, X, or Fibrinogen

Trang 12

CÁC CHẤT CHỐNG ĐÔNG

TRONG MẠCH MÁU

Heparin:

Tiết ra từ tế bào mast và basophil

Thúc đẩy tương tác Antithrombin-Thrombin Tác dụng: 1,5 - 4 giờ

Phân hủy bởi men heparinaz trong máu hoặc

Trang 13

Cơ chế hoạt động Heparin

Trang 14

Trang 15

THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI

Antithrombotic Drugs

Thuốc chống kết tập tiểu cầu

Antiplatelet drugs

(Aspirin, Clopidogrel, Ticlodipine, Dipyridamole)

Thuốc kháng đông

Anticoagulants

(Heparin, Enoxaparin, Warfarin, Acenocoumarol)

Thuốc tiêu sợi huyết

Fibrinolytic agents

(streptokinase, urokinase, rt-PA:alteplase or activase)

Trang 16

II CÁC LOẠI THUỐC KHÁNG ĐÔNG

A.Thuốc kháng đông đường tiêm truyền:

1 Heparin không phân đoạn

(UHF: UnFractionated Heparin)

2 Heparin trọng lượng phân tử thấp

(LMWH: Low Molecular Weight Heparin)

Trang 17

CÁC LOẠI THUỐC KHÁNG ĐÔNG

Cơ chế hoạt động

v

Trang 18

HEPARIN KHÔNG PHÂN ĐOẠN

C

Trang 19

1 Đặc điểm:

Năm 1916, Mc Lean phân lập chất chống đông gan chó Năm 1935, thử nghiệm thành công trên người

Polysaccharide phân lập từ tế bào mast

Heparin thương mại chiết xuất từ niêm mạc ruột heo Trọng lượng : 12.000 – 15.000 dalton

2 Cơ chế hoạt động:

Hoạt hóa Antithrombin gây ức chế enzym đông máu Thrombin và Xa

Chuỗi pentasaccharide-Antithrombin-Thrombin

Chuỗi pentasaccharide-Antithrombin-Xa

Trang 20

Trang 21

3 Dược lý học:

Tiêm dưới da: dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch Tiêm truyền tĩnh mạch: điều trị huyết khối

Gắn vào:

- Antithrombin

- Tế bào nội mạc

- Đại thực bào: đồng hóa, chia đơn phân

(thanh thải phụ thuộc liều, ngoài thận)

- PF4 tiểu cầu

- Protein huyết tương (thay đổi tùy theo người)

+ Tiêm mạch 25-100UI/kg có thời gian bán hủy 30-60 phút + Không thể đoán liều cố định hay điều chỉnh theo cân nặng Phải làm xét nghiệm theo dõi đông máu aPTT

Trang 22

4 Theo dõi hiệu quả kháng đông:

- a PPT

- Mức kháng yếu tố Xa

5 Liều lượng:

Dự phòng: 5000 UI 2-3 lần / ngày tiêm dưới da

Không làm xét nghiệm theo dõi đông máu

Trang 23

(¹): bệnh nhân nhồi máu cơ tim ST chênh lên:

Bolus 60 UI / kg (tối đa 5000 UI)

Liều truyền khởi đầu 12 UI / kg / h (tối đa 1.000 UI / h)

Trang 24

Điều chỉnh :

aPTT < 40 Bolus 80 UI / kg; tăng truyền 3 UI / kg / h aPTT 40-50 Bolus 40 UI / kg; tăng truyền 2 UI / kg / h aPTT 51-59 Tăng truyền 2 UI / kg / h

aPTT 60-94 Không thay đổi

aPTT 95-104 Giảm truyền 1 UI / kg / h

aPTT 105-114 Ngưng 0,5 h; giảm truyền 2 UI / kg / h

aPTT 115 Ngưng 1 h; giảm truyền 3 UI / kg / h

Trang 25

- Làm aPTT mỗi 6 giờ trong 24 giờ đầu

- Nếu aPTT trong phạm vi điều trị sau 24 giờ

thì kiểm tra lại aPTT mỗi buổi sáng

- Nếu aPTT ngoài phạm vi điều trị thì kiểm tra lại aPTT mỗi 6 giờ sau bất kì bolus hoặc thay

đổi tốc độ truyền cho đến khi aPTT trong phạm

vi điều trị

- Nếu aPTT trong phạm vi điều trị sau 24 giờ

thì kiểm tra lại aPTT mỗi buổi sáng

Trang 26

6 Hạn chế dược động học và lý sinh

Hạn chế Cơ chế Sinh khả dụng kém ở liều thấp Gắn protein trong vị trí dưới da Độ thanh thải phụ thuộc vào liều Gắn đại thực bào

Đáp ứng kháng đông thay đổi Gắn protein huyết tương tùy theo

người Giảm tác dụng trong vùng xung

quanh huyết khối giàu tiểu cầu

Trung hòa bởi PF4 tiểu cầu Tác động hạn chế chống yếu tố Xa Giảm khả năng phức hợp heparin-

antithrombin ức chế Xa

Trang 27

7 Tác dụng phụ:

1 Chảy máu:

- Dùng liều cao

- Phối hợp chống kết tập tiểu cầu hay tiêu sợi huyết

- Phẩu thuật hoặc chấn thương gần

Xử trí:

- Ngưng Heparin

- Protamine sulfate 1mg IV trung hòa 100 UI Heparin

Trang 28

2 Giảm tiểu cầu do Heparin

Dịch tễ học

+ Tần suất 0,1 – 1% ở bệnh nhân nội khoa và sản khoa dự phòng và điều trị Heparin không đoạn

+ Tần suất 1 – 5% bệnh nhân sau thay khớp gối,

khớp háng toàn phần và phẫu thuật tim dự

phòng bằng Heparin không phân đoạn

(Chest 2008;133:340S).

Trang 29

2 Giảm tiểu cầu do Heparin (HIT: Heparin-induced

Thrombocytopenia)

- Heparin gắn PF4 tiểu cầu

- Tạo kháng thể gắn Heparin-PF4 tiểu cầu

- Hoạt hóa tiểu cầu tạo mảnh nhỏ tiểu cầu: chất gây

huyết khối (prothrombic) thúc đẩy hình thành thrombin

Trang 30

Trang 31

Trang 32

Đặc điểm giảm tiểu cầu do Heparin

- Điển hình: xảy ra vào ngày 5 – 14 sau điều trị heparin

- Ngoại lệ:

+ Khởi phát sớm trong 24 giờ dùng heparin ở bệnh

nhân trước đó có dùng heparin

+ Khởi phát trễ xảy ra sau ngưng heparin

(Chest 2008;133:340S)

Trang 33

Đặc điểm giảm tiểu cầu do Heparin

Đặc điểm Cụ thể

Giảm tiểu cầu < 100.000/ml hoặc giảm 50% < 100.000/ml hoặc giảm 50% ≥50% ≥50%

Thời gian 5-10 ngày sau dùng heparin

Loại Heparin Thường gặp heparin không phân đoạn >

heparin trọng lượng phân tử thấp Loại bệnh nhân Phẫu thuật > nội khoa, nữ > nam

Huyết khối Tĩnh mạch > động mạch 30% – 75%

Tĩnh mạch: DVT và hoặc PE Động mạch: Stroke, MI, limb ischemic

Trang 34

Chẩn đoán giảm tiểu cầu do Heparin Làm xét nghiệm:

- Kháng thể kháng heparin-PF4

- Hoạt hóa tiểu cầu

- Phóng thích seretonin

Trang 35

Digital Ischemia in a Patient with

Heparin-Induced Thrombocytopenia

Trang 36

Trang 37

HEPARIN KHÔNG PHÂN ĐOẠN Xử trí giảm tiểu cầu do Heparin

- Ngưng tất cả Heparin

- Dùng kháng đông khác:

+ ức chế trực tiếp thrombin: lepirudin, argatroban

+ ức chế Xa: fondaparinux

- Không truyền tiểu cầu

- Không dùng Warfarin cho đến khi tiểu cầu bình thường

- Đánh giá huyết khối, đặc biệt DVT

Trang 38

3 Loãng xương:

- Điều trị heparin > 1 tháng gây loãng xương

- 30% bệnh nhân điều trị heparin lâu dài

- Cơ chế tác đọâng: osteoblast giảm tạo xương osteoclast tăng hủy xương

4 Tăng men gan không tăng Billirubin

- Không rõ cơ chế, giảm khi ngưng heparin

Trang 39

HEPARIN TRỌNG LƯỢNG PHÂN TỬ THẤP

ENOXAPARIN (LOVENOX)

Trang 40

- Điều chế từ heparin không phân đoạn

- Trọng lượng phân tử 5000 dalton

- Có nhiều ưu điểm hơn heparin không phân đoạn

- Thay thế heparin không phân đoạn trong hầu hết

các chỉ định

Trang 41

- Hoạt hóa antithrombin

- Quá ngắn tạo cầu nối antithrombin và thrombin

- Ức chế Xa hơn thrombin

- Tỉ lệ ưÙc chế Xa / Thrombin 2:1 hoặc 4:1 tùy chế phẩm

Trang 42

Trang 43

Tiêm dưới da: thường dùng, 90% sinh khả dụng

Tiêm mạch: tác dụng nhanh

Ít gắn:

- Tế bào nội mạc

- Đại thực bào

- Protein huyết tương

+ Thời gian bán hủy: 4 giờ

+ Thải chủ yếu qua thận

+ Chống chỉ định: độ lọc cầu thận < 30 ml / phút

Không làm xét nghiệm theo dõi đông máu

Trang 44

4 Theo dõi đông máu:

Xét nghiệm kháng yếu tố Xa: không cần

Theo dõi: khi độ lọc cầu thận 50ml / phút Theo dõi: khi độ lọc cầu thận 50ml / phút ≤ 50ml / phút ≤ 50ml / phút

hoặc 100 UI / kg, 2 lần / ngày

- Cơn đau thắt ngực không ổn định:

100-120 UI / kg, 2 lần / ngày

Trang 45

1 Chảy máu:

- Phối hợp chống kết tập tiểu cầu hay tiêu sợi huyết

- Phẩu thuật hoặc chấn thương gần

2 Giảm tiểu cầu do heaprin

- 0, 4%

- Nguy cơ giảm tiểu cầu do heparin trọng lượng

phân tử thấp < 5 lần so với heparin không phân đoạn

3 Loãng xương:

- Thấp hơn so với heparin không phân đoạn

Trang 46

ƯU ĐIỂM HEPARIN TRỌNG LƯỢNG PHÂN TỬ THẤP SO VỚI HEPARIN KHÔNG PHÂN ĐOẠN

Thuận lợi Kết quả

Sinh khả dụng tốt hơn và thời

gian bán hủy dài hơn

Tiêm dưới da 1-2 lần/ ngày cho dự phòng và điều trị

Đáp ứng kháng đông có thể dự

đoán được

Không cần theo dõi kháng đông hầu hết bệnh nhân Nguy cơ thấp giảm tiểu cầu do

Trang 47

FONDAPARINUX

Trang 48

Chất tổng hợp tương tự chuỗi pentasaccharide gắn antithrombin

Trọng lượng phân tử 1728

Chấp nhận sử dụng:

Dự phòng huyết khối

Điều trị huyết khối tắc mạch Hội chứng vành cấp

Trang 49

- Quá ngắn để tạo cầu nối Antithrombin-Thrombin

- Chỉ gắn Xa

- Xúc tác ức chế yếu tố Xa bởi Antithrombin

- Không làm tăng tốc độ ức chế Thrombin

Trang 50

FONDAPARINUX

Trang 51

- Tiêm dưới da: sinh khả dụng hoàn toàn

1 lần / ngày

- Không gắn: tế bào nội mạc

protein huyết tương

- Thời gian bán hủy: 17 h

- Độ thanh thải phụ thuộc vào liều

- Thải qua thận

- Thận trọng: độ lọc cầu thận < 50 ml / h

- Chống chỉ định: độ lọc cầu thận < 30 ml / h

Trang 52

Đáp ứng kháng đông có thể dự đoán

Hiệu quả tương đương UFH hoặc LMWH

Hội chứng mạch vành cấp: 2,5 mg SC

Trang 53

- Không gây giảm tiểu cầu (HIT) do không gắn PF4

- Không có phản ứng chéo với kháng thể HIT

- Dùng bệnh nhân giảm tiểu cầu do heparin

- Gây chảy máu

Trang 54

SO SÁNH LMWH VÀ FONDAPARINUX

ĐẶC ĐIỂM LMWH FONDAPARINUX

Số đơn vị saccharide 15-17 5

Xúc tác ức chế Xa Có Có

Xúc tác ức chế Thrombin Có Không

Sinh khả dụng sau tiêm dưới da 90% 100%

Thời gian bán hủy 4 h 17 h

Bài tiết qua thận Có Có

Trung hòa bởi protamin Một phần Không

Trang 55

WARFARIN

Trang 56

- Vitamin K được tổng hợp trong đường ruột bởi

vi khuẩn

- Vitamin K được hấp thu cùng mỡ

- Kháng vitamin K tan trong nước

- Chất diệt động vật gặm nhấm

- Dẫn xuất của Coumarin

- Thường dùng khu vực Bắc Mỹ

- Ngăn cản yếu tố phụ thuộc Vitamin K: II, VII, IX, X yếu tố chống đông: Protein S, Protein C

Trang 57

- Ức chế men Vitamin K epixode reductase (VKER)

- Ngăn cản quá trình y-carboxylation

- Gây giảm các yếu tố đông máu: II, VII, IX, X

- Tác động chống đông phụ thuộc giảm mức chức năng + yếu tố VII: thời gian bán hủy 3,5 giờ

+ yếu tố II ((prothrombin) : thời gian bán hủy 24 h + yếu tố X thời gian bán hủy 72 h

- Phối hợp chống đông tác dụng nhanh:

+ bệnh nhân có huyết khối

+ nguy cơ huyết khối cao

Trang 58

Cơ chế hoạt động:

Trang 59

- Đồng phân R và S

- Hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa

- Nồng độ đỉnh sau 90 phút

- Thời gian bán hủy 36-42 h

- 97% tuần hoàn gắn Albumin

- Một phần nhỏ không gắn Albumin có hoạt tính sinh học

- Chuyển hóa ở gan bởi CYP2C9

- Aûnh hưởng: + Thức ăn có vitamin K

+ Thuốc thay đổi hấp thu chuyển hòa và thải + Bệnh khác

Không chỉnh liều theo chức năng thận

Trang 60

4 Theo dõi:

PT (Prothrombin Time): nhạy giảm II (Prothrombin),VII,X INR: 2 - 3

Van tim cơ học: 2,5 – 3,5

Bệnh nhân rung nhĩ

- Nguy cơ Huyết khối do tim khi INR < 1,7

- Tăng chảy máu khi INR > 4,5

Trang 61

5 Liều dùng:

- Bắt đầu 5-10 mg

- Chỉnh liều để đạt INR mục tiêu

- Khởi phát tác dụng trì hoãn, phối hợp kháng đông tác dụng nhanh: UFH, LMWH, Fondaparinux ở bệnh nhân có huyết khối hoặc có nguy cơ huyết khối cao

- INR giảm khởi đầu do giảm yếu tố VII

- Tiếp tục kháng đông đường tiêm INR mục tiêu ít nhất 2 ngày ngày

- Warfarin ít nhất 5 ngày

- Xét nghiệm 2 – 3 tuần

Trang 62

WARFARIN DÙNG PHỐI HỢP KHÁNG ĐÔNG ĐƯỜNG TIÊM TRUYỀN

Ngày đầu uống 1 viên 5 mg

NGÀY INR LIỀU (mg)

2

< 1,5 1,5 – 1,9

2 – 2,5 > 2,5

5 2,5

1 - 2,5 0

3

< 1,5 1,5 – 1,9

2 – 3 > 3

5 - 10 2,5 – 5

0 - 2,5 0

Trang 63

WARFARIN DÙNG PHỐI HỢP KHÁNG ĐÔNG ĐƯỜNG TIÊM TRUYỀN

Ngày đầu uống 1 viên 5 mg

NGÀY INR LIỀU (mg)

4 < 1,5

1,5 – 1,9

2 – 3 > 3

10 5

1 - 3 0

5 < 1,5

1,5 – 1,9

2 – 3 > 3

10 7,5 – 10

0 - 5 0

Trang 64

1 Chảy máu:

- Ít nhất 50% chảy máu dùng Warfarin có

INR > ngưỡng điều trị

+ Nhẹ: chảy máu mũi, tiểu máu

+ Nặng hơn: xuất huyết sau phúc mạc, dạ dày ruột

+ Đe dọa tính mạng: xuất huyết nội sọ

Giảm nguy cơ chảy máu duy trì INR ngưỡng điều trị

- Bệnh nhân có INR trong ngưỡng điều trị có chảy máu: + Dạ dày ruột do: loét dạ dày hay u

+Tiểu máu hay âm đạo: u đường niệu dục

Trang 65

1 Chảy máu:

Trang 66

2 Hoại tử da:

Thường xảy ra ngày 2 - 5 sau điều trị

Hồng ban có ranh giới rõ: vú, mông, đùi, ngón chân

Trung tâm hoại tử

Sinh thiết bờ tổn thương: huyết khối vi mạch

Xảy ra bệnh nhân thiếu Protein S, Protein C bẩm sinh Wafarin làm giảm tổng hợp Protein S, Protein C

(15 phút) trước khi làm giảm VII (3,5h), II (24h), X (72h) Không rõ cơ chế huyết khối vi mạch mô mỡ

Trang 67

CÔ CHEÁ CHOÁNG ÑOÂNG

CUÛA PROTEIN C, PROTEIN S

Trang 68

2 Hoại tử da

Trang 69

3 Thai kỳ:

Chống chỉ định trong thai kỳ

Qua nhau thai gây bất thường và chảy máu

Không qua sữa, có thể an toàn mẹ nuôi con bằng sữa mẹ

4 Vấn đề đặc biệt:

Bệnh nhân cần phẫu thuật ngưng Warfarin 5 ngày

Bệnh nhân nguy cơ huyết khối cao bắc cầu LMWH

Trang 70

ACENOCOUMAROL (SINTROM)

- Kháng vitamin K tan trong nước

- Dẫn xuất của Coumarin

- Thường dùng khu vực Châu Âu

- Ngăn cản yếu tố phụ thuộc Vitamin K: II, VII, IX, X yếu tố chống đông: Protein S, Protein C

Trang 71

ACENOCOUMAROL (SINTROM)

- Ức chế men Vitamin K epixode reductase (VKER)

- Ngăn cản quá trình y-carboxylation

- Gây giảm các yếu tố đông máu: II, VII, IX, X

Định dạng
Số trang	120
Dung lượng	2,37 MB