Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc kháng đông đường uống thế hệ mới tại bệnh viện đa khoa xanh pôn

Trang 1

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

BỆNH VIỆN ĐA KHOA XANH PÔN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC

Trang 2

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

KHOA Y DƯỢC

ĐỖ LẬP

KHẢO SÁT THỰC TRẠNG SỬ DỤNG

THUỐC KHÁNG ĐÔNG ĐƯỜNG UỐNG THẾ HỆ MỚI TẠI

BỆNH VIỆN ĐA KHOA XANH PÔN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC

Khóa : QH.2013.Y

Giảng viên hướng dẫn: Ths HOÀNG THỊ LAN ANH

PGS.TS BÙI THANH TÙNG

HÀ NỘI - 2018

Trang 3

LỜI CẢM ƠN

Đầu tiên em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến Ths.Hoàng Thị Lan Anh – Khoa Dược - Bệnh viện Xanh Pôn, PGS.TS.Bùi Thanh Tùng - Phó trưởng phòng Quản lý khoa học và hợp tác phát triển - Khoa Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội là những người đã trực tiếp hướng dẫn và giúp đỡ em trong quá trình học tập và làm khóa luận tốt nghiệp Nhờ có sự giúp đỡ của thầy và cô

mà em đã hoàn thành và học hỏi được nhiều kiến thức mới từ việc làm khóa luận này

Em xin chân thành cảm ơn tới Ban chủ nhiệm Khoa, các thầy cô trong Khoa Y Dược đã tạo điều kiện và giúp đỡ em trong quá trình làm khóa luận

Em cũng xin chân thành cảm ơn tới toàn bộ các bác sĩ, điều dưỡng, cán

bộ nhân viên bệnh viện đa khoa Xanh Pôn đã giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi nhất để em hoàn thành khóa luận này

Cuối cùng con xin cảm ơn gia đình, người thân đã luôn động viên, giúp

đỡ con trong quá trình học tập và rèn luyện

Hà Nội, tháng 5 năm 2018

Đỗ Lập

Trang 4

DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

ADR Adverse Drug Reaction - Phản ứng có hại của thuốc

AVK Antivitamin K - Thuốc chống đông kháng Vitamin K

BN Bệnh nhân

Clcr Clearance Creatinin – Độ thanh thải Creatinin

DVT Deep Venous Thrombosis - Huyết khối tĩnh mạch sâu

INR International Normalized Ratio- Chỉ số bình thường hóa quốc

tế

NOACS Novel anticoagulants - Thuốc kháng đông đường uống thế hệ

mới VTE Venous ThromboEmbolism –Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch

XH Xuất huyết

Trang 5

MỤC LỤC

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH VẼ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 - TỔNG QUAN 2

1.1 Tổng quan quá trình đông máu 3

1.1.1 Định nghĩa 3

1.1.2 Khái quát về cơ chế đông máu 3

1.1.3 Các giai đoạn đông máu huyết tương 4

1.2 Tổng quan về quá trình tăng đông huyết khối 5

1.2.1 Sinh bệnh học tăng đông máu 5

1.2.2 Bệnh sinh huyết khối 7

1.3 Tổng quan về thuốc chống đông máu 8

1.3.1 Định nghĩa 8

1.3.2 Thuốc chống đông kháng vitamin K 9

1.3.3 Thuốc chống đông đường uống thế hệ mới 13

CHƯƠNG 2 - ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20

2.1 Đối tượng nghiên cứu 20

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 20

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 20

2.2 Phương pháp nghiên cứu 20

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 20

2.2.2 Phương pháp lấy mẫu 20

Trang 6

2.3 Nội dung nghiên cứu 20

2.3.1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 20

2.3.2 Đánh giá tính hợp lý trong sử dụng NOACS 20

2.3.3 Đánh giá tính an toàn trong sử dụng NOACS 21

2.4 Tiêu chuẩn đánh giá việc sử dụng NOACS 21

2.4.1 Đánh giá tính hợp lý 21

2.4.1.1 Chỉ định 21

2.5 Xử lý số liệu 23

CHƯƠNG 3 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 25

3.1 Đặc điểm bệnh nhân 25

3.1.1 Tuổi, giới tính 25

3.1.2 Phân loại sử dụng thuốc theo khoa 26

3.1.3 Phân loại bệnh theo chẩn đoán 26

3.1.4 Phân loại bệnh nhân theo thuốc sử dụng 27

3.2 Đánh giá tính hợp lý trong sử dụng NOACS 27

3.2.1 Chỉ định dùng kháng đông đường uống 27

3.2.2 Chế độ liều dùng NOACS 28

3.2.3 Đánh giá liều dùng NOACS 29

3.2.4 Thời điểm dùng NOACS đối với bệnh nhân sau phẫu thuật khớp háng/gối 30

3.3 Đánh giá tính an toàn trong sử dụng NOACS 31

3.3.1 Nồng độ creatinin máu 31

3.3.2 Giám sát tương tác thuốc 32

CHƯƠNG 4 - BÀN LUẬN 35

Trang 7

4.1 Đặc điểm bệnh nhân 35

4.1.1 Tuổi, giới tính 35

4.1.2 Phân loại sử dụng thuốc theo khoa 36

4.1.3 Phân loại theo bệnh chẩn đoán 37

4.1.4 Phân loại bệnh nhân theo thuốc sử dụng 37

4.2 Đánh giá tính hợp lý trong sử dụng NOACS 38

4.2.1 Chỉ định dùng kháng đông đường uống 38

4.2.2 Chế độ liều dùng NOACS 38

4.2.3 Đánh giá liều dùng NOACS 38

4.2.4 Thời điểm dùng NOACS đối với bệnh nhân sau phẫu thuật khớp háng/gối 39

4.3 Đánh giá tính an toàn trong sử dụng NOACS 40

4.3.1 Nồng độ creatinin máu 40

4.3.2 Giám sát tương tác thuốc 40

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Trang 8

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Tình trạng tăng đông tiên phát 6

Bảng 1.2 Tình trạng tăng đông thứ phát 7

Bảng 1.3 Tương tác của NOACS với các thuốc khác 16

Bảng 1.4 Những BN có lợi với điều trị thuốc kháng đông mới 18

Bảng 1.5 Những BN ít có lợi khi điều trị với thuốc kháng đông mới 18

Bảng 2.1 Phân loại mức độ suy thận 21

Bảng 2.2 Liều dùng Dabidatran và Rivaroxaban theo khuyến cáo của nhà sản xuất 22

Bảng 2.3 Liều dùng Dabidatran và Rivaroxaban cho bệnh nhân suy thận 23

Bảng 3.1 Đặc điểm bệnh nhân 25

Bảng 3.2 Phân loại bệnh nhân theo thuốc sử dụng 27

Bảng 3.3 Chỉ định dùng kháng đông đường uống 27

Bảng 3.4 Chế độ liều dùng NOACS 28

Bảng 3.5 Đánh giá liều dùng bệnh nhân trong trường hợp suy thận 29

Bảng 3.6 Thời điểm dùng NOACS 30

Bảng 3.7 Nồng độ creatinin máu 32

Bảng 3.8 Kết quả giám sát tương tác thuốc Dabigatran 32

Bảng 3.9 Kết quả giám sát tương tác thuốc Rivaroxaban 32

Bảng 4.1 Thang điểm Well của các tiêu chuẩn lâm sàng 36

Bảng 4.2 Phẫu thuật thay khớp háng, khớp gối có làm tăng nguy cơ DVT 37

Trang 9

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1 Các giai đoạn của quá trình đông máu 4

Hình 1.2 Cơ chế tác động của thuốc chống đông 13

Hình 1.3 Tóm tắt cơ chế và đặc điểm thuốc kháng đông mới so với warfarin 14

Hình 3.1 Đặc điểm bệnh nhân theo tuổi 26

Hình 3.2 Phân loại sử dụng thuốc theo khoa điều trị 26

Hình 3.3 Phân loại bệnh theo chẩn đoán 27

Hình 3.4 Chỉ định dùng kháng đông đường uống 28

Hình 3.5 Thời điểm dùng thuốc sau phẫu thuật 31

Hình 3.6 Tần suất gặp tương tác thuốc 32

Hình 3.7 Tương tác giữa Dabigatran với các thuốc 33

Hình 3.8 Tương tác của Rivaroxaban với các thuốc 34

Trang 10

ĐẶT VẤN ĐỀ Trong một số năm gần đây thuốc chống đông máu đường uống mới (NOACS) được sử dụng rộng rãi tại Việt Nam như liệu pháp thay thể cho kháng Vitamin K để để phòng ngừa và điều trị các bệnh huyết khối tắc mạch

Thực tế cho thấy việc điều trị bằng thuốc kháng vitamin K có nhiều hạn chế gây khó khăn trong thực hành lâm sàng như: khó dự đoán đáp ứng, cửa sổ điều trị hẹp, phải theo dõi và chỉnh liều thường xuyên, tương tác với nhiều thuốc do cùng chuyển hóa qua P450 ở gan, và ảnh hưởng của thức ăn lên hấp thu thuốc, nên có thể làm tăng hoặc giảm nồng độ thuốc, tỉ lệ xuất huyết (XH) cao Bên cạnh đó, thuốc có thời gian khởi phát và chấm dứt tác dụng chậm nên lâu đạt hiệu quả điều trị và kéo dài xử trí khi quá liều Trong thực tế lâm sàng, chỉ có khoảng 25% BN có chỉ định là được dùng kháng vitamin K Do

đó, các thuốc kháng đông đường uống mới là cần thiết để có thể khắc phục được những nhược điểm của thuốc kháng vitamin K [1,4]

Các thuốc kháng đông đường uống mới (NOACS) đã được chứng minh hiệu quả trong điều trị bệnh tim mạch như: rung nhĩ, van tim cơ học, thuyên tắc tĩnh mạch, huyết khối trong tim Các NOACS bao gồm dabigatran, rivaroxaban, apixapan, edoxaban…ngày càng được sử dụng rộng rãi nhằm mục đích dự phòng và điều trị bệnh lý huyết khối gây tắc mạch trong các bệnh như: rung nhĩ, huyết khối tĩnh mạch và thuyên tắc phổi, hay các bệnh van tim [14] Tại Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn, thuốc chống đông đường uống thế hệ mới được đưa vào sử dụng với biệt dược là Rivaroxaban và Dabigatran với các hàm lượng tương ứng là 10mg, 15mg, 20mg và 75mg, 110mg [8]

Các nghiên cứu về việc sử dụng nhóm thuốc này trong thực tế lâm sàng

tại Việt Nam chưa nhiều, chính vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài: “Khảo sát hình sử dụng thuốc chống đông đường uống thế hệ mới tại Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn” nhằm mục tiêu:

1 Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc chống đông đường uống thế hệ mới trên các đối tượng bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Trang 11

Nghiên cứu nhằm cung cấp tư liệu về tình hình sử dụng thuốc chống đông đường uống thế hệ mới tại bệnh viện đa khoa Xanh Pôn, từ đó rút ra các

ý kiến đóng góp để việc sử dụng thuốc an toàn và hiệu quả hơn

Trang 12

CHƯƠNG 1 - TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan quá trình đông máu

1.1.1 Định nghĩa

Sự đông máu là một quá trình phức tạp và là một cơ chế quan trọng trong quá trình cầm máu Khi thành mạch máu bị tổn thương, máu được cầm nhờ chỗ tổn thương được che phủ bởi cục máu đông chứa tiểu cầu và sợi huyết Rối loạn đông máu có thể làm tăng nguy cơ chảy máu và/hoặc tạo cục máu đông và huyết tắc

Cơ chế đông máu được bảo tồn khá chắc trong tiến hóa; ở lớp thú, hệ thống đông máu bao gồm hai thành phần: tế bào (tiểu cầu) và protein (các yếu

tố đông máu)

Phản ứng đông máu được kích hoạt ngay sau chấn thương làm tổn hại đến nội mạc mạch máu Tiểu cầu lập tức tạo nút chặn cầm máu tại vết thương, đây chính là quá trình cầm máu ban đầu Quá trình cầm máu thứ phát diễn ra đồng thời, các yếu tố đông máu trong huyết tương đáp ứng trong một chuỗi phản ứng để tạo các sợi huyết có vai trò củng cố nút chặn tiểu cầu [34]

1.1.2 Khái quát về cơ chế đông máu

Quá trình đông máu gồm các giai đoạn:

- Cầm máu nguyên phát

- Đông máu huyết tương

- Tiêu cục máu đông

Cầm máu nguyên phát (cầm máu ban đầu), diễn ra ngay lập tức, có hai yếu tố quan trọng là tiểu cầu (kết hợp thành nút chặn tiểu cầu) và thành mạch (hiện tượng co mạch) Tiểu cầu kết dính vào nơi thành mạch bị tổn thương trực tiếp hay thông qua yếu tố von Willebrand

Cầm máu thứ phát (đông máu huyết tương) diễn ra chậm hơn (vài phút tới giờ), dẫn tới việc hình thành cục máu đông Sau khi ra khỏi lòng mạch 2 –

4 phút, máu bắt đầu đông lại Đông máu nghĩa là chuyển máu từ thể lỏng sang thể đặc nhờ chuyển fibrinogen hòa tan trong huyết tương thành fibrin không hòa tan dưới xúc tác của thrombin Các fibrin kết dính lại với nhau thành mạng lưới giam giữ các tế bào máu và huyết tương tạo thành cục máu đông [2,20]

Trang 13

1.1.3 Các giai đoạn đông máu huyết tương

Quá trình đông máu huyết tương gồm 3 giai đoạn chính:

- Giai đoạn 1: Hình thành prothrombinase

- Giai đoạn 2: Hình thành thrombin

- Giai đoạn 3: Hình thành fibrin từ fibrinogen

Hình 1.1 Các giai đoạn của quá trình đông máu

Giai đoạn 1: Là giai đoạn tạo thành phức hợp prothrombinase (cũng được gọi là giai đoạn thromboplastin hoạt động hoặc yếu tố chuyển prothrombin), là quá trình phức tạp và kéo dài nhất thông qua hai cơ chế nội sinh (nếu máu bị tổn thương) và ngoại sinh (nếu có chấn thương của thành mạch hoặc các mô bị tổn thương)

Đông máu ngoại sinh: Khi mô bị tổn thương, giải phóng thromboplastin (yếu tố III) và phospholipid của mô Hai yếu tố trên kết hợp với Ca2+ hoạt hóa yếu tố VII Yếu tố VII hoạt hóa kết hợp với Ca2+ hoạt hóa yếu tố IX Yếu tố

Trang 14

IX kết hợp với Ca2+ hoạt hóa yếu tố V Yếu tố V hoạt hóa tạo thrombokinase ngoại sinh

Đông máu nội sinh (chất hoạt hóa ở máu), khi thành mạch bị tổn thương, các sợi collagen hoạt hóa yếu tố XII trong máu Yếu tố XII hoạt hóa

IX Yếu tố IX hoạt hóa VIII; phospholipid tiểu cầu hoạt hóa XI, yếu tố IX hoạt hóa X Yếu tố X hoạt hóa V Yếu tố V hoạt hóa kết hợp với Ca2+ tạo thrombokinase nội sinh

Giai đoạn 2: Giai đoạn chuyển prothrombin (yếu tố II) thành thrombin Với sự có mặt ion Ca2+, prothrombinkinase sẽ chuyển prothrombin thành thrombin Lúc đầu, sự chuyển prothrombin xảy ra rất chậm để tạo ra một lượng thrombin cần thiết cho máu đông Sau đó, thrombin sẽ làm tăng tốc

độ của quá trình tạo ra bản thân nó bằng cách hoạt hóa yếu tố V và yếu tố VIII Yếu tố VIII hoạt hóa là thành phần của phức hợp enzyme hoạt hóa yếu

tố X Yếu tố V hoạt hóa là thành phần của prothrombinase Cả hai yếu tố trên góp phần làm tăng quá trình chuyển prothrombin thành thrombin Thrombin cũng hoạt hóa yếu tố XIII để ổn định mạng lưới fibrin

Giai đoạn 3: Giai đoạn chuyển fibrinogen thành fibrin Dưới tác dụng của thrombin, fibrinogen chuyển thành fibrin đơn phân Sau đó các fibrin tự trùng hợp tạo thành mạng lưới fibrin không hòa tan Thrombin cũng hoạt hóa yếu tố VIII Yếu tố VIII hoạt hóa với sự có mặt của ion Ca2+ làm mạng lưới fibrin trở nên ổn định nhờ các dây nối đồng hóa trị giữa các sợi fibrin [2,20]

1.2 Tổng quan về quá trình tăng đông huyết khối

1.2.1 Sinh bệnh học tăng đông máu

Tình trạng tăng đông máu xảy ra khi mất cân bằng giữa hệ thống hoạt hóa và ức chế đông máu do tăng hoạt hóa đông máu hoặc do giảm ức chế đông máu, tiêu sợi huyết dẫn đến cục máu đông lan rộng quá giới hạn cần thiết, gây tắc nghẽn mạch Tăng đông máu được chia thành hai nhóm: Tăng đông tiên phát và tăng đông thứ phát [13,20] Tình trạng tăng đông tiên phát thường gây nên bởi những bất thường về số lượng hoặc chất lượng các yếu tố tham gia vào quá trình ức chế đông máu Hầu hết những bất thường này là do quá trình đột biến gen gây nên Tình trạng tăng đông tiên phát rất dễ gây huyết khối khi còn trẻ tuổi, tái phát nhiều lần Bệnh nhân có

Trang 15

tình trạng tăng đông tiên phát sẽ dễ dàng bị huyết khối, huyết khối nặng lên khi có một yếu tố gây nên tình trạng tăng đông mắc phải kết hợp như: có thai, nhiễm trùng, bất động lâu

Bảng 1.1 Tình trạng tăng đông tiên phát

STT Tình trạng

1 Thiếu hụt Antithrombin (AT) III

2 Thiếu hụt heparin cofactor II

8 Thiếu hụt chất hoạt hóa plasminogen

9 Tăng chất ức chế hoạt hóa plasminogen

Tăng đông thứ phát là tình trạng tăng đông gây nên bởi sự kết hợp nhiều yếu tố mắc phải, có xu hướng hình thành huyết khối bởi những cơ chế phức tạp và thường là đa yếu tố như tiểu cầu, thành mạch, hoạt tính các yếu tố đông máu, hệ thống tiêu sợi huyết Được chia làm ba nhóm chính, dựa vào nguyên nhân gây nên tình trạng tăng đông theo tam chứng Virchow gồm có:

- Bất thường dòng chảy: Mọi tình trạng gây ứ trệ dòng chảy của máu như bất động lâu ngày, chèn ép do khối u, shock…sự ứ trệ sẽ làm tăng nồng độ tiểu cầu và các yếu tố đông máu

- Bất thường thành mạch: do sự hiện diện của một bề mặt bất thường tiếp xúc với máu do tổn thường hoặc có vật liệu lạ như van tim nhân tạo

- Tăng nồng độ hoặc mức độ hoạt hóa các yếu tố tham gia đông – cầm máu

Trang 16

Bảng 1.2 Tình trạng tăng đông thứ phát

STT Tình trạng

1 Sau phẫu thuật

2 Tăng homocystein máu

3 Đa hồng cầu

4 Tăng độ nhớt máu

5 Xuất huyết giảm tiểu cầu tắc mạch

6 Các bề mặt nhân tạo (van tim nhân tạo)

7 Tăng tiểu cầu tiên phát hoặc rối loạn tăng sinh tủy khác

8 Tăng lipid máu

14 Chất kháng đông lupus (LA)

15 Tăng fibrinogen, yếu tố VII, yếu tố vonWillebrand

1.2.2 Bệnh sinh huyết khối

Huyết khối là một quá trình dẫn đến sự hình thành cục máu đông trong

cơ thể Các yếu tố đóng vai trò xác định trong cơ chế bệnh sinh gồm:

- Yếu tố thành mạch: sự không toàn vẹn của lớp nội mô

Từ các thương tổn có bản chất tự nhiên khác nhau (chấn thương, viêm,

dị ứng, nhiễm độc, do nguyên nhân dinh dưỡng), các thương tổn nội mạc giải phóng ra thromboplastin tổ chức Dưới tác động của 3 yếu tố huyết tương: yếu tố VII, yếu tố X, yếu tố V, thromboplastine tổ chức chuyển thành prothrombinase (tức thromboplastine hoạt hóa) Các tiểu cầu sẽ cố định trên các mép vết thương để tạo thành cục huyết khối trắng (nút tiểu cầu), tiếp theo

là cục tắc có thành phần fibrin-máu hay huyết khối đỏ [13]

Do vậy, vết loét của lớp nội mạc động mạch do các mảng xơ vữa có thể khởi phát một hệ thống hình thành cục máu đông ngoại sinh gây ra huyết khối động mạch

Trang 17

- Yếu tố máu

Máu tăng đông có thể do tăng thời gian hình thành thromboplastine ngoại sinh, do suy giảm cơ chế ức chế, nhất là antithrombine do rối loạn fibrinogen Đa hồng cầu, tăng tiểu cầu, rối loạn chuyển hóa lipid cũng là các yếu tố thuận lợi cho sự hình thành huyết khối

 Quá trình bảo vệ sinh lý chống lại huyết khối

- Prostaglandin (PGI2): được tổng hợp bởi thành mạch bình thường, chống lại hiện tượng kết dính tiểu cầu, nó phân tán các tiểu cầu đã kết dính lại

- Dòng chảy của máu tuần hoàn cuốn đi và làm phân tán các đám tiểu cầu, nó hòa tan thrombine ở bề mặt huyết khối

- Gan và hệ thống liên võng nội mạc, một mặt sản xuất ra các chất ức chế

tự nhiên (đặc biệt là antithrombin), mặt khác phá hủy và trung hòa các yếu tố đông máu hoạt hóa

- Sự tiêu thụ fibrin sinh lý làm hòa tan các mảnh fibrin [14]

1.3 Tổng quan về thuốc chống đông máu

1.3.1 Định nghĩa

Thuốc chống đông là thuốc giúp làm giảm quá trình hình thành các cục máu đông (huyết khối) trong hệ tuần hoàn Trong một số bệnh lý, cơ thể dễ tạo ra các cục máu đông (huyết khối) không cần thiết Các cục máu đông này

có thể gây ra hậu quả nghiêm trọng tại chỗ và có thể di chuyển đến các phần khác nhau của cơ thể, ví dụ di chuyển đến não có thể làm liệt nửa người, hôn mê Các thuốc chống đông được sử dụng để phòng ngừa sự hình thành của

Trang 18

tim to, suy tim nhiều; loạn nhịp hoàn toàn (rung nhĩ); có hiện tượng tăng đông trong các buồng tim; suy tĩnh mạch hoặc huyết khối tĩnh mạch; được thay van tim nhân tạo [33] Thuốc chống đông nhóm đối kháng vitamin K là một loại thuốc chống đông được sử dụng nhiều nhất Thuốc chỉ cần dùng một lần duy nhất trong ngày nhưng vẫn duy trì được tình trạng chống đông ổn định do được hấp thu tốt qua đường uống và có thời gian bán hủy khá dài (khoảng 37 giờ) Hiện nay do một số tác dụng phụ của thuốc chống đông kháng vitamin

K như xuất huyết não mà thuốc chống đông thế hệ mới đang được sử dụng dần để thay thế [9,11]

1.3.2 Thuốc chống đông kháng vitamin K

Thuốc kháng vitamin K đã được tìm ra từ hơn 60 năm và đã được dùng

để điều trị chống đông từ hơn 40 năm nay [39] Các thuốc kháng vitamin K là những dẫn xuất coumarin gồm warfarin, acenocoumarol, phenprocoumon và ethylbiscoumacetat Các thuốc kháng vitamin K ức chế enzym vitamin K-epoxide-reductase và vitamin Kreductase, qua đó ức chế sự chuyển vitamin K dạng oxy-hóa thành vitamin K dạng khử Hậu quả của sự thiếu hụt vitamin K dạng khử là suy giảm phản ứng carboxyl-hóa biến tiền yếu tố đông máu (chưa

có hoạt tính) thành yếu tố đông máu có hoạt tính [21] Như vậy, cơ chế tác dụng của thuốc kháng vitamin K là ức chế sự tổng hợp dạng có hoạt tính của các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K (gồm yếu tố II, VII, IX và X)

1.3.2.1 Cơ chế

Các kháng vitamin K tác dụng cạnh tranh với vitamin K trong tế bào gan mà các tế bào này tổng hợp nên các yếu tố đông máu của huyết tương: II, VII, IX, X Vitamin K có khả năng tác động như một nhóm prosthetic của enzym cần thiết cho sự tổng hợp này Tác động của thuốc kéo theo sự thiếu hụt dần dần của các yếu tố khác nhau và làm giảm nhiều nhất là tỷ lệ prothrombin Gan lúc này sẽ tổng hợp nên các protein không hoàn chỉnh gọi

là PIAVK (protein induced by vitamin K absence or antagonists) Đặc điểm của các protein này không có một số lượng lớn các vị trí của acid carboxy-glutamine cần thiết để gắn calci [21,48]

Vì có khả năng làm giảm tỷ lệ thrombin và làm chậm sự hình thành thrombine, tạo thuận lợi cho tác dụng antithrombine sinh lý nên các AVK có tác dụng phòng ngừa sự hình thành huyết khối

Trang 19

Hiệu quả điều trị không có ngay tức thì Để tác động trên tỷ lệ prothrombine thời gian cần thiết là 5 ngày, 36 giờ đối với yếu tố X, 24h đối với yếu tố IX, 4 giờ đối với yếu tố VII Điều trị lâu dài là cần thiết để có được một sự giảm đông ổn định [10]

Tác dụng của các AVK không những bị ảnh hưởng bởi các yếu tố đông máu khác (yếu tố V, VII, tiểu cầu, antithrombine huyết tương) mà còn chịu ảnh hưởng của những yếu tố tham gia vào sự chuyển hóa protein: tác dụng chống đông được tăng cường khi gan giảm tổng hợp protein trong trường hợp suy gan, suy kiệt nặng hoặc trong trường hợp tăng cường chuyển hóa protein (cường giáp, nhiễm trùng, điều trị bằng corticoid)

1.3.2.2 Dược động học

Các AVK được hấp thu nhanh chóng trong đường tiêu hóa (dưới 24h nếu như không có các rối loạn tiêu hóa) [48] Nó được vận chuyển bởi albumin huyết tương và sẽ cố định chủ yếu trong gan Thuốc được đào thải theo mật dưới dạng các chất chuyển hóa không hoạt động, tái hấp thu theo chu trình ruột gan và bài tiết theo đường thận [43]

Tác dụng chống đông thay đổi tùy thuộc từng cá thể và thay đổi ngay trên cùng một cá thể Chuyển hóa AVK có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố: thức ăn có nhiều hay ít vitamin K, có uống rượu hay không, tình trạng hấp thu

ở ruột, các thuốc: salycylat (nhất là aspirin), noramidopyrine, phenylbutazone

và các dẫn xuất của nó, clofibrate, probenecide, các sulfamid và kháng sinh có phổ rộng, cimetidine, thyroxin, các thuốc chống động kinh dẫn xuất của hydantonin, quinine, quinidine, tolbutamid, allopurinol, amiodarone, cephalosporin… làm tăng cường tác dụng của AVK Ngược lại các bacbiturate, meprobamate, ethinyl oetradiol, rifampicine, thuốc lợi tiểu, digitalis các kháng giáp tổng hợp làm giảm tác dụng của AVK Suy thận làm tăng cường tác dụng của AVK, đặc biệt là sintrom [3,21]

Các AVK qua được hàng rào nhau thai và sữa mẹ Thuốc chống chỉ định trong 3 tháng đầu và 3 tháng cuối của thời kỳ mang thai và trong giai đoạn nuôi con bằng sữa mẹ [3]

1.3.2.3 Chỉ định

Trang 20

Điều trị bệnh chủ yếu dành cho các trường hợp huyết khối sắp xảy ra hay huyết khối vừa mới hình thành: viêm tắc tĩnh mạch, nhồi máu phổi, tắc các động mạch ngoại biên có đường kính nhỏ, đợt huyết khối mới của bệnh động mạch chi dưới, huyết khối mạch vành, tắc mạch não mà cơ chế của tai biến mạch rõ ràng [2]

 Điều trị phòng ngừa

Dự phòng đột quỵ do huyết khối ở tất cả các bệnh nhân rung nhĩ, trừ trường hợp rung nhĩ đơn độc có nguy cơ đột quỵ thấp hoặc chống chỉ định với các AVK Nếu bệnh nhân chỉ có một trong số các yếu tố nguy cơ C, H, A, D thì có thể chọn lựa giữa aspirin 75–325 mg/ngày hoặc thuốc kháng vitamin K (INR = 2–3) Còn nếu bệnh nhân có nhiều hơn một yếu tố nguy cơ (trong số các yếu tố nguy cơ C, H, A, D) hoặc có tiền sử đột quỵ/cơn thiếu máu não thoáng qua (S2) thì nên dùng thuốc kháng vitamin K (INR = 2–3) [5,9]

Điều trị chống đông dài ngày bằng kháng vitamin K phải được tiến hành một cách hệ thống:

- Trong những trường hợp van tim nhân tạo (3 tháng đối với van sinh học, cả đời đối với van cơ học); nguy cơ huyết khối là 40% trong trường hợp không điều trị chống đông, 5% trong trường hợp mặc dù đã được chống đông một cách hiệu quả [4,9]

- Trong các bệnh van tim nhất là van 2 lá có biến chứng loạn nhịp tim hay suy tim [9]

- Trong bệnh lý cơ tim nguyên phát có tim to hoặc suy tim

- Trong rung nhĩ kịch phát hay rung nhĩ mạn tính khi có những yếu tố nguy cơ về huyết khối phối hợp (tiền sử tai biến mạch não, bệnh lý mạch vành, suy tim, tiểu đường, tăng huyết áp, bệnh van tim, cường giáp) INR nằm trong khoảng 2-3 [5]

1.3.2.4 Chống chỉ định

- Cơ địa chảy máu (chảy máu tiêu hóa, suy gan nặng, bệnh máu)

- Loét đường tiêu hóa tiến triển

- Tăng huyết áp nặng với các tổn thương quan trọng ở đáy mắt

- Viêm màng ngoài tim cấp

- Phình tách thành động mạch chủ

Trang 21

- Xơ vữa động mạch não tiến triển, nhất là khi trong tiền sử có tai biến mạch não

- Suy thận nặng (độ thanh thải creatinine < 20 ml/phút)

- Giãn tĩnh mạch thực quản

- Phối hợp với các thuốc aspirin liều cao, thuốc chống viêm không steroid có nhân pyrazol, miconazol dùng đường toàn thân, âm đạo, phenylbutazon, chloramphenicol [2,3]

1.3.2.5 Tác dụng phụ

Chảy máu là tác dụng phụ hay gặp nhất (ADR > 1/100) có thể xảy ra trên nhiều nơi của cơ thể: hệ thần kinh trung ương, các chi, phủ tạng, trong ổ bụng, nhãn cầu [3]

Các yếu tố dự đoán mức độ xuất huyết [21,43,47]:

- Vấn đề điều trị: là yếu tố quan trọng nhất ảnh hưởng đến nguy cơ chảy máu INR>5 được báo cáo là có nguy cơ chảy máu do thừa thuốc chống đông [3]

- Các đặc điểm khác của bệnh nhân bao gồm: tiền sử chảy máu (đặc biệt

là xuất huyết tiêu hóa), tiền sử đột quỵ, hoặc các bệnh nặng mắc kèm khác như suy thận nặng, thiếu máu, ung thư hoặc tăng huyết áp

Đôi khi biểu hiện bằng một hội chứng chảy máu nặng Trường hợp này gặp nhiều trong điều trị bằng AVK Các dấu hiệu lâm sàng thường bao gồm chảy máu nội tạng kết hợp với chảy máu mũi, các nốt chảy máu và tụ máu khắp nơi

Cũng có thể chảy máu chỉ khu trú nhưng không kém phần nguy hiểm:

- Chảy máu não-màng não

- Chảy máu tiêu hóa, tiết niệu, chảy máu trong ổ bụng

- Chảy máu bao hoạt dịch, chảy máu trong cơ, tụ máu quanh thận, tụ máu trong ruột gây hội chúng tắc hay bán tắc ruột

- Chảy máu nhãn cầu, mê đạo [7,8]

Trang 22

1.3.3 Thuốc chống đông đường uống thế hệ mới

1.3.3.1 Cơ chế tác động của thuốc

Trên dòng thác đông máu, yếu tố Xa là nơi gặp gỡ của 2 con đường đông máu nội sinh và ngoại sinh, và yếu tố IIa là khâu cuối cùng của tiến trình này Vì vậy, các thuốc NOACS hiện tại có 2 đích nhắm trên dòng thác này với chỉ ức chế một khâu quan trọng nhất trong quá trình đông máu là Xa (rivaroxaban, apixaban) hoặc IIa (dabigatran) (hình 1.2) Điều này khác hẳn với AVK (warfarin, acenocumarol) ức chế nhiều khâu trong quá trình đông máu do nó làm giảm tổng hợp các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K [35,38]

Hình 1.2 Cơ chế tác động của thuốc

Trang 23

1.3.3.2 Dược lực học

Đặc điểm chung của các thuống kháng đông đường uống mới là có hiệu quả chống huyết khối tương đương kháng vitamin K, nguy cơ chảy máu (đặc biệt XH nội sọ) thấp hơn, ít tác dụng phụ khác hơn, dùng đường uống liều cố định 1-2 lần/ngày, không tương tác với thức ăn hoặc thuốc khác, cửa sổ điều trị rộng với liều chuẩn, hiệu quả chống đông ổn định không cần theo dõi thường xuyên, BN chấp nhận tốt và dung nạp khi dùng dài hạn Nhược điểm chung của nhóm là chưa có thuốc đối kháng (antidote) nên khi có biến chứng chảy máu chỉ có thể điều trị triệu chứng Hình 1.3 giới thiệu tóm tắt cơ chế và đặc điểm thuốc kháng đông mới so với warfarin [5-8]

Hình 1.3 Tóm tắt cơ chế và đặc điểm thuốc kháng đông mới so với warfarin

 Dabigatran etexilate:

Dabigatran etexilate là peptid trong lượng phân tử thấp gắn trực tiếp và đảo ngược được tại vị trí catalytic của thrombin, là tiền chất của Dabigatran Thuốc có sinh khả dụng 6,5%, bắt đầu tác dụng 0,5-2h sau khi uống, đào thải chủ yếu qua thận với thời gian bán hủy 12-17h [21] Dabigatran có những ưu điểm sau so với thuốc kháng vitamin K: khởi phát tác dụng sớm (0,5-2 giờ) sau khi uống, không tương tác với thức ăn, không chuyển hóa bởi hệ CYP450

ở gan (do đó nguy cơ tương tác thuốc được giảm thiểu), dùng với liều cố định

mà không cần phải theo dõi xét nghiệm đông máu [29] Thận trọng khi dùng

Trang 24

chưa có nghiên cứu trên thai kỳ và phụ nữ cho con bú nên không dùng cho các đối tượng này [1,4]

Thuốc đã được chỉ định để dự phòng thuyên tắc tĩnh mạch (VTE) ở BN sau phẫu thuật khớp háng và khớp gối, điều trị VTE và dự phòng thuyên tắc mạch máu não ở BN rung nhĩ không do bệnh van tim [25]

Độ an toàn và hiệu quả của dabigatran uống lần đầu tiên được đánh giá trong các nghiên cứu pha II theo liều với 2300 BN thay khớp háng và gối [32] Liều thuốc sử dụng thay đổi từ 12,5mg tới 300mg 2 lần/ngày, hay 150mg và 300mg 1lần/ngày Thuốc đã được chứng minh an toàn ở liều thay đổi từ 12,5mg tới 300mg Cũng có các nghiên cứu so sánh hiệu quả và độ an toàn của thuốc từ liều 50-150mg 2 lần/ngày, hoặc 225mg và 300mg 1 lần/ngày với enoxaparin 40mg 1 lần/ngày tiêm dưới da ở BN tạo hình khớp gối Tiêu chí tiên phát là tỉ lệ VTE được xác định hoặc bằng chụp tĩnh mạch hay BN có triệu chứng Kết quả cho thấy BN với các liều dabigatran cao hơn

có tỉ lệ biến cố huyết khối thấp hơn (p thay đổi từ 0,04 tới 0,0001) so với enoxaparin Biến cố chảy máu nặng thấp hơn có ý nghĩa ở nhóm dùng dabigatran liều thấp hơn (50mg/ngày) so với enoxaparin nhưng cao hơn

ở nhóm BN dùng thuốc liều cao hơn (300mg/ngày) [2].Độ an toàn và hiệu quả của dabigatran uống cũng được đánh giá trong các nghiên cứu pha III ở

BN thay khớp háng và khớp gối

Sử dụng dabigatran trên lâm sàng: Khi dùng dabigatran nên nuốt trọn viên cùng bữa ăn, không nên mở viên nang hoặc nhai Nên uống nhiều nước nếu được, không nằm trong 30 phút sau khi uống thuốc để giảm tác dụng phụ trên đường tiêu hóa

Chống chỉ định sử dụng dabigatran ở BN đang dùng toàn thân các thuốc ketoconazole, itraconazole, tacrolimus, và cyclosporine

 Rivaroxaban

Rivaroxaban là một thuốc kháng đông uống ức chế yếu tố Xa đầu tiên

Cơ chế tác dụng của thuốc là ức chế trực tiếp yếu tố Xa, một mắt xích quan trọng của dòng thác đông máu trong việc hình thành huyết khối Rivaroxaban tác dụng chọn lọc với yếu tố Xa ở cơ thể người và ức chế Xa phụ thuộc nồng

độ Đây là một dẫn xuất của Oxazolidone, có thể ức chế Xa tự do và hoặc Xa

Trang 25

đã gắn với prothrombinase [30] Việc ức chế này làm phá vỡ con đường đông máu nội sinh và ngoại sinh của dòng thác đông máu, từ đó ngăn chặn việc hình thành thrombin và huyết khối Thuốc được chuyển hóa ở gan và bài tiết trong nước tiểu Các đặc điểm dược động học có lợi của thuốc là: khởi phát tác dụng nhanh (đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương 2,5-4 giờ sau khi uống), sinh khả dụng (>80%), có thể tiên đoán được liều lượng, đáp ứng, không tương tác nhiều với thức ăn hoặc các thuốc khác và không cần theo dõi chức năng đông máu khi dùng thuốc Tương tự như dabigatran, sử dụng thận trọng

ở BN có có Clcr 15-30 ml/ph, và không dùng cho BN có Clcr < 15 ml/ph [1,4]

1.3.3.3 Tương tác của NOACS với các thuốc khác

Bảng 1.3 Tương tác của NOACS với các thuốc khác [6,23,40]

Dabigatran Rivaroxaban Atorvastatin P-gp/CYP3A4 +18% Không ảnh hưởng Digoxin P-gp Không ảnh hưởng Không ảnh hưởng Verapamil P-gp/CYP3A4 +12–180% Tương tác mức độ

nhẹ Diltiazem P-gp/CYP3A4 Không ảnh hưởng Tương tác mức độ

nhẹ

Amiodarone P-gp +12–60% Tương tác mức độ

nhẹ Dronedarone P-gp/CYP3A4 +70–100% Chưa có dữ liệu

Trang 26

Các thuốc kháng đông đường uống mới chứng tỏ thuận tiện hơn rất nhiều so với warfarin Có thể dự đoán được hiệu quả dược động học, ở liều chuẩn của các nghiên cứu thuốc có hiệu quả tốt và rất an toàn, cũng như không cần phải theo dõi kháng đông và chỉnh liều thuốc thường xuyên Tất cả các thuốc đều có khởi phát tác dụng nhanh và thời gian bán hủy tương đối ngắn

- Chỉ định trong rung nhĩ không do bệnh van tim để phòng ngừa đột quỵ [22,26]

+ Dabigatran: 150mg -2 lần/ngày or 110mg -2 lần/ngày cho BN >75 tuổi và

BN có Clcr 30-49ml/ph 75mg-2lần/ngày cho bệnh nhân có Clcr 15-29ml/ph + Rivaroxaban: 20mg/ngày cho người chức năng thận bình thường, 15mg/ngày cho bệnh nhân có Clcr 30-50ml/ph

- Dự phòng DVT ở BN phẫu thuật thay khớp [28]

BN thay khớp gối:

+ Dabigatran :110mg hoặc 150mg - 2 lần/ ngày x 14 ngày

+ Rivaroxaban: 10mg,1viên/ngày x14 ngày

BN thay khớp háng:

+ Dabigatran : 110mg hoặc 150mg - 2 lần/ ngày x 35 ngày

+ Rivaroxaban 10mg,1 viên/ngày x 35 ngày

* Lựa chọn BN chỉ định thuốc kháng đông đường uống mới:

Trang 27

Do thuốc có một số hạn chế như: chưa có antidote, chưa có xét nghiệm đơn giản, phổ biến đánh giá hiệu quả cũng như tình trạng quá liều thuốc, khó khăn khi phải mổ cấp cứu khẩn, giá cao và nhiều vấn đề chưa được nghiên cứu (rung nhĩ bệnh van tim, rung nhĩ sau shock điện, suy thận nặng…) nên cần lựa chọn những BN thích hợp nhất cho việc sử dụng các thuốc mới này Lựa chọn BN dùng và không nên dùng nêu ở bảng 1.4 và 1.5 [33]

Bảng 1.4 Những BN có lợi với điều trị thuốc kháng đông mới [33]

- Những BN với thời gian để đạt nồng độ thuốc điều trị (time in therapeutic range) kéo dài và kiểm soát INR kém do:

Chuyển hóa của thuốc kháng đông (liên quan đến gene) Không có khả năng theo dõi

- BN với nguy cơ chảy máu tiêu hóa thấp và không có suy thận nặng

- BN vẫn bị đột quỵ thiếu máu dù đang dùng kháng vitamin K đã đạt ngưỡng điều trị

- BN từ chối điều trị kháng vitamin K

- Những BN phải dùng thuốc tương tác với kháng vitamin K

Bảng 1.5 Những BN ít có lợi khi điều trị với thuốc kháng đông mới [33]

- BN nặng, đặc biệt những BN cần thiết điều trị nhiều thuốc và có nhiều bệnh kết hợp

- BN với chức nănng thận suy giảm đáng kể (độ IV-V) Thuốc chỉ có lợi nhất khi suy chức năng thận ≤ độ III

- BN với tiền sử xuất huyết tiêu hóa

- BN nguy cơ cao tiến triển suy thận sau này

- BN có bệnh mạch vành cần can thiệp đặt stent (vì hiện chưa có dữ liệu cho phép phối hợp thuốc với các thuốc chống tiểu cầu)

- Những BN với thời gian để đạt nồng độ thuốc điều trị (time in therapeutic range) kéo dài do không tuân trị

1.3.3.5 Chống chỉ định và thận trọng

 Chống chỉ định:

Trang 28

- Chảy máu bệnh lý đang tiến triển

Trang 29

CHƯƠNG 2 - ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu bao gồm tất cả các bệnh án có chỉ định NOACS tại Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn từ tháng 5/2016 đến 4/2017 Tất cả các bệnh

án này được lấy theo trình tự thời gian

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Hình thức điều trị nội trú

2.1.2 Tiêu chuẩn loại tr

- Các bệnh nhân đang có bệnh nặng, hoặc đang phải điều trị nhiều thuốc ảnh hưởng tới kết quả đông máu

- Bệnh nhân bỏ dở điều trị

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Mô tả, hồi cứu

2.2.2 Phương pháp lấy mẫu

Căn cứ vào danh sách bệnh nhân của khoa và bệnh án nằm viện của các bệnh nhân, lấy mẫu theo tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ nói trên

2.2.3 Thu thập thông tin

Thu thập thông tin dựa trên bệnh án của bệnh nhân theo phiếu thu thập

số liệu có sẵn (phụ lục)

2.3 Nội dung nghiên cứu

2.3.1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

 Tỷ lệ bệnh nhân phân theo nhóm tuổi, giới tính

 Phân loại sử dụng thuốc theo khoa

 Phân loại bệnh nhân theo chẩn đoán

 Phân loại bệnh nhân theo thuốc sử dụng

2.3.2 Đánh giá tính hợp lý trong sử dụng NOACS

 Chỉ định dùng kháng đông đường uống

 Liều dùng NOACS

 Đánh giá liều dùng NOACS

Theo công thức của Cockroft và Gault để tính hệ số thanh thải

Định dạng
Số trang	59
Dung lượng	1,2 MB