Nghiên cứu động học giải phóng dược chất của viên cốt trơ đa lớp

Header Page of 116 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC NGUYỄN VĂN MẠNH NGHIÊN CỨU ĐỘNG HỌC GIẢI PHÓNG DƯỢC CHẤT CỦA VIÊN CỐT TRƠ ĐA LỚP KHÓA LUẬN TÔT NGHIỆP DƯỢC SỸ ĐẠI HỌC HÀ NỘI - 2017 Footer Page of 116 Header Page of 116 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC NGUYỄN VĂN MẠNH NGHIÊN CỨU ĐỘNG HỌC GIẢI PHÓNG DƯỢC CHẤT CỦA VIÊN CỐT TRƠ ĐA LỚP KHÓA LUẬN TÔT NGHIỆP DƯỢC SỸ ĐẠI HỌC KHÓA QH.2012.Y Người hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Thanh Hải Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế Công nghiệp Dược HÀ NỘI - 2017 Footer Page of 116 Header Page of 116 LỜI CẢM ƠN Với tất kính trọng biết ơn, xin bày tỏ lòng cảm ơn chân thành tới: thầy giáo PGS.TS Nguyễn Thanh Hải - Giảng viên môn Bào chế Công nghiệp Dược – Khoa Y-Dược Đại học Quốc gia Hà Nội người thầy động viên, tận tình hướng dẫn giúp đỡ đường học tập, rèn luyện nghiên cứu khoa học Tôi xin chân thành cảm ơn toàn thể thầy, cô giáo anh chị kỹ thuật viên môn Bào chế Công nghiệp Dược - người hướng dẫn, giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho trình học tập, thực nghiệm nghiên cứu để hoàn thành khóa luận Cuối cùng, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè người thân động viên, giúp đỡ suốt trình học tập rèn luyện Khoa Y-Dược Đại học Quốc gia Hà Nội Hà Nội, ngày 11 tháng 05 năm 2017 Sinh viên Nguyễn Văn Mạnh Footer Page of 116 Header Page of 116 MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG BIỂU DANH MỤC HÌNH VẼ DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU , CÁC CHỮ VIẾT TẮT ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan dạng thuốc giải phóng kéo dài 1.1.1 Khái niệm 1.1.2 Ưu nhược điểm 1.1.3 Một số dạng thuốc giải phóng kéo dài điển hình 1.2 Tổng quan mô hình Higuchi cho giải phóng từ hệ cốt trơ 1.2.1 Mô hình toán học giải phóng thuốc 1.2.2 Mô hình Higuchi Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PH ƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 2.2 Nội dung nghiên cứu 2.3 Phương pháp nghiên cứu 2.3.1 Phương pháp xây dựng mô hình động học lý thuyết giải phóng dược chất 2.3.2 Phương pháp bào chế viên cốt trơ 2.4.2 Phương pháp đánh giá số tiêu chất lượng viên 11 2.4.3 Đánh giá tốc độ giải phóng dược chất từ viên nén lớp hai lớp 11 2.4.4 Phương pháp xử lý số liệu 12 2.4.5 Các phương pháp đánh giá tương quan mô hình giải phóng dược chất .12 2.4.6 So sánh đồ thị giải phóng dược chất 13 Chương 3: KẾT QUẢ VÀ NHẬN XÉT 14 3.1 Xây dựng đường chuẩn Sunset Yellow 14 3.2 Xây dựng mô hình động học giải phóng mở rộng 15 3.2.1 Mô hình động học lý thuyết trình giải phóng dược chất từ viên lớp 15 3.2.2 Xây dựng mô hình động học lý thuyết trình giải phóng dược chất từ viên đa lớp Footer Page of 116 16 Header Page3.2.3 of 116 Khảo sát mô hình động học lý thuyết trình giải phóng dược chất 20 3.3 Khảo sát mô hình động học thực nghiệm 23 3.3.1 Khảo sát đặc điểm giải phóng viên cốt trơ lớp 23 3.3.2 Khảo sát đặc điểm giải phóng viên cốt trơ lớp 24 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 27 4.1 Kết luận 27 4.2 Đề xuất 27 TÀI LIỆU THAM KHẢO 28 Footer Page of 116 Header Page of 116 DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng 1: Danh mục hóa chất dung môi Bảng 2: Công thức viên viên lớp .9 Bảng 3: Công thức viên viên lớp .9 Bảng 4: Tiêu chuẩn đồng khối lượng 11 Bảng 5: Mật độ quang dung dịch Sunset Yellow 14 Bảng 6: Phần trăm giải phóng viên cốt trơ lớp theo thời gian (n=6) 23 Bảng 7: Chỉ số AIC tương quan mô hình giải phóng cho viên cốt trơ lớp 24 Bảng 8: Phần trăm giải phóng thực nghiệm mô hình viên cốt trơ hai lớp (n=6) 25 Bảng 9: Chỉ số AIC tương quan mô hình giải phóng cho viên cốt trơ hai lớp 25 Footer Page of 116 Header Page of 116 DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 1: Mô hình động học Higuchi mô tả giải phóng dược chất từ hệ cốt trơ Hình : Sơ đồ tóm tắt nội dung nghiên cứu Hình 3: Sơ đồ trình bào chế viên cốt trơ theo phương pháp xát hạt ướt 10 Hình 4: Đồ thị biểu diễn phụ thuộc nồng độ mật độ quang dung dịch Sunset Yellow ƛ = 459 nm .14 Hình 5: Mô hình viên cốt trơ hai lớp 17 Hình 6: Biểu đồ mô tả ảnh hưởng nồng độ tới tốc độ giải phóng thuốc theo thời gian A/Cs = .20 Hình 7: Biểu đồ mô tả ảnh hưởng nồng độ tới tốc độ giải phóng thuốc theo thời gian A/Cs = 50 .21 Hình 8: Biểu đồ mô tả ảnh hưởng nồng độ tới tốc độ giải phóng thuốc theo thời gian A/Cs = 500 21 Hình 9: Biểu đồ mô tả ảnh hưởng tỷ lệ dược chất hai lớp tới tốc độ giải phóng thuốc theo thời gian 22 Hình 10: Biểu đồ mô tả ảnh hưởng tỷ lệ bề dày hai lớp tới tốc độ giải phóng thuốc theo thời gian .22 Hình 11: Đồ thị biểu diễn phần trăm giải phóng viên cốt trơ lớp theo thời gian .24 Hình 12: Đồ thị mô tả phần trăm giải phóng thực nghiêm so với mô hình lý thuyết viên cốt trơ hai lớp .26 Footer Page of 116 Header Page of 116 DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU , CÁC CHỮ VIẾT TẮT: AIC : Akaike Information Criterion-Tiêu chuẩn thông tin Akaike DĐVN : Dược điển Việt Nam GPKD : Giải phóng kéo dài Footer Page of 116 Header Page of 116 ĐẶT VẤN ĐỀ Công nghệ bào chế thuốc có bước phát triển mạnh thời gian qua Các dạng thuốc giải phóng có kiểm soát ngày khắc phục nhược điểm dạng thuốc quy ước [1] Một số dạng bào chế giải phóng kéo dài viên cốt trơ, có cấu tạo viên nén chứa dược chất thành phần tạo cốt không tan Hình Động học giải phóng dược chất từ viên cốt trơ Higuchi mô tả phương trình toán học vào năm 1960 [7] Mô hình toán học (động học Higuchi) cho thấy tốc độ dược chất giải phóng từ cốt trơ tỷ lệ với bậc hai thời gian, điều đồng nghĩa với sụt giảm tốc độ giải phóng theo thời gian dược chất từ viên cốt trơ Để khắc phục nhược điểm đó, thực đề tài “Nghiên cứu động học giải phóng dược chất viên đa lớp hệ cốt trơ” nhằm đề xuất mô hình động giải phóng thuốc dựa mở rộng mô hình giải phóng Higuchi cổ điển, để đạt giải phóng dược chất động học bậc không Đề tài nghiên cứu tiến hành với hai mục tiêu nghiên cứu chính: Xây dựng mô hình động học lý thuyết trình giải phóng dược chất từ viên đa lớp Thực nghiệm để chứng minh mô hình lý thuyết xây dựng Hình 1: Mô hình động học Higuchi mô tả giải phóng dược chất từ hệ cốt trơ Footer Page of 116 Header Page 10 of 116 Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan dạng thuốc giải phóng kéo dài 1.1.1 Khái niệm Thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) chế phẩm có khả kéo dài trình giải phóng từ dạng thuốc nhằm trì nồng độ dược chất máu vùng điều trị thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu điều trị thuốc Theo tài liệu, thuốc GPKD chia thành loại sau: - Thuốc giải phóng kéo dài quy ước (sustained – release, prolonged – release, extended – release): chung chế phẩm có khả giải phóng dược chất khoảng thời gian mong muốn để trì nồng độ dược chất máu vùng điều trị - Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled – release): Cũng thuốc GPKD mức hoàn thiện hơn, “kiểm soát” hàm ý trì nồng độ dược chất định máu vùng điều trị - Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed – release, time – release): tương tự thuốc giải phóng có kiểm soát, tốc độ giải phóng dược chất kiểm soát chặt theo chương trình thời gian định sẵn - Thuốc giải phóng nhắc lại (repeat- release): chế phẩm chứa liều dược chất giải phóng ngắt quãng sau khoảng thời gian định, nồng độ dược chất máu trì vùng điều trị không định - Thuốc giải phóng đích (targeted release, side – specific release): chế phẩm GPKD, giải phóng phần lớn dược chất nơi điều trị, tập trung nồng độ dược chất cao đích, phát huy tối đa hiệu điều trị [8] Footer Page 10 of 116 Header Page 22 of 116 Chương 3: KẾT QUẢ VÀ NHẬN XÉT 3.1 Xây dựng đường chuẩn Sunset Yellow Tiến hành pha dãy dung dịch Sunset Yellow môi trường nước cất tới nồng độ 1, 2, 4, 8, 10µg/ml, đo hấp thụ quang bước sóng 459mm, với mẫu trắng nước cất Kết trình bày Bảng Hình Bảng 5: Mật độ quang dung dịch Sunset Yellow Nồng độ (µg/ml) Mật đô quang (abs) 10 0,035 0,073 0,151 0,298 0,373 Hình 4: Đồ thị biểu diễn phụ thuộc nồng độ mật độ quang dung dịch Sunset Yellow ƛ = 459 nm Nhân xét : Hệ số tương quan R2=0,999 > 0,995, nên có phụ thuộc tuyến tính nồng độ Sunset Yellow phạm vi khảo sát với mật độ quang ƛ=459 nm Vì định lượng Sunset Yellow khoảng 1-10 µg/ml môi trường nước cất phương pháp đo quang bước sóng 459 nm 14 Footer Page 22 of 116 Header Page 23 of 116 3.2 Xây dựng mô hình động học giải phóng mở rộng 3.2.1 Mô hình động học lý thuyết trình giải phóng dược chất từ viên lớp Trong mô hình Higuchi, thuốc coi giải phóng theo lớp, lớp hết tới lớp Như ta phân vùng giả định Hình 1: Dòng chất lỏng thấm vào hòa tan dược chất, với độ tan thuốc khoảng < x < (trong khoảng thuốc hòa tan hoàn toàn) C = Theo chênh lệch gradient nồng độ, nồng độ chất tan giảm đạt C = liên bề mặt viên môi trường hòa tan Trong khoảng thể tích < x < L, lượng nước thấm vào chưa đủ khả hòa tan hoàn toàn chất tan, tồn hạt chất rắn chưa bị phân rã hoàn toàn Trong khoảng thể tích x > L, chưa có nước thấm vào, chưa có hòa tan chất tan Phân tích hình vẽ, biến thiên nồng độ đơn vị thể tích, dM, với biến thiên độ dày vùng mà phân tử thuốc chưa bị hòa tan hoàn toàn, dh, cho : Lấy tích phân phương trình (1) thay giá trị h thu được: Đây phương trình Higuchi, với K số Higuchi, tốc độ giải phóng tỷ lệ với bậc hai thời gian (t) Để thiết lập phương trình ta phải chấp nhận số điều kiện gần sau – điều kiện giả ổn định Higuchi: - Nồng độ thuốc đơn vị thể tích matrix phải lớn đáng kể so với nồng độ thuốc bão hòa - Các phân tử thuốc hòa tan đươc coi nhỏ nhiều so với khoảng cách khuếch tán 15 Footer Page 23 of 116 Header Page 24 of 116 - Môi trường lỏng mà mà thuốc khuếch tán vào, coi có nồng độ thuốc không đáng kể - Hằng số khuếch tán chất tan coi định - Không có tương tác đáng kể thuốc matrix [7] Như với điều kiện ta sử dụng phương trình (2) với sai số nhỏ [5], với mô hình động học giải phóng thuốc hệ cốt dạng cổ điển ta thu tốc độ giải phóng tỷ lệ với bậc hai theo thời gian Trong số trường hợp cần phân tích xác, phải xử lý số liệu mà đó, nồng độ chất cốt tiến tới nhỏ Cs Sự khuếch tán thuốc lúc tiếp cận cách chặt chẽ theo định luật Fick [5] 3.2.2 Xây dựng mô hình động học lý thuyết trình giải phóng dược chất từ viên đa lớp Từ phương trình (1) mục 3.2.1, viên dạng cốt lớp có tốc độ giải phóng dược chất giảm dần theo thời gian tăng dần khoảng cách khuếch tán nồng độ thuốc giữ nguyên Mô hình động học giải phóng dược chất từ viên cốt đa lớp từ ý tưởng, nồng độ dược chất không đồng nhất, vào tâm nồng độ cao, điều giúp bù lại khoảng cách khuếch tán dược chất, làm cho giải phóng thuốc tiến tới động học bậc không Bằng cách xây dựng mô hình động học giải phóng cho hệ cốt hai lớp ba lớp từ mô hình Higuchi, với lớp có nồng độ dược chất khác nhau, lớp có nồng độ dược chất cao lớp ngoài, sử dụng phương trình thu kết hợp thuật toán hồi quy mở rộng trường hợp tổng quát với n lớp 16 Footer Page 24 of 116 Header Page 25 of 116 a) Hệ cốt hai lớp (b) Các giai đoạn giải phóng dược chất từ hệ cốt hai với nồng độ thuốc lớp với nồng độ tương ứng lớp thứ lớp thứ hai ban đầu lớp A1, A2 bề dày tương ứng l1 l2 khác Hình 5: Mô hình viên cốt trơ hai lớp Theo mô hình Higuchi cổ điển phân bố chất tan đồng nhất, phân bố chất tan tuân theo phương trình: Với Mt : lượng chất tan giải phóng qua đơn vị diện tích bề mặt thời gian t : tốc độ giải phóng chất tan Để thể rõ mối tương quan lượng thuốc giải phóng theo thời gian, từ chứng minh tính ưu việt mô hình mở rộng so với mô hình Higuchi cổ điển, sử dụng đại lượng không thứ nguyên Đặt: Khi đại lượng thời gian không thứ nguyên tốc độ giải phóng không thứ nguyên với : bề dày lớp chất ban đầu theo mô hình 17 Footer Page 25 of 116 Header Page 26 of 116 Từ (1) (2) ta có: (3) Với thời gian để giải phóng hoàn toàn hết chất tan mà điều kiện giả định Higuchi tồn Từ phương trình Higuchi chứng minh: Từ mối tương quan mô hình Higuchi cổ điển mở rộng với hệ cốt hai lớp Trường hợp minh họa Hình mô hình viên cốt trơ gồm lớp đối xứng có bề dày , nửa chứa hàm lượng chất tan A1 A2 tương ứng Với điều kiện vật liệu cốt lớp giống nhau, thông số không đổi suốt trình; lượng chất tan lớp bên A1 thấp so với lớp bên trong, ta chia trình giải phóng thành giai đoạn Hình 5(b) Từ (1) (2) ta có: Phương trình (6) thể mối quan hệ hai đại lượng không thứ nguyên tốc độ giải phóng thời gian Tương tự ta tìm mối liên hệ hai đại lượng kì thời gian khác ❖ Trong khoảng thời gian t1 < t < t2 tương ứng với < < : 18 Footer Page 26 of 116 Header Page 27 of 116 Ở thời điểm t > t2 toàn lượng chất tan lại giải phóng, hiển nhiên, lúc tốc độ giải phóng đồng không phụ thuộc vào phân bố chất tan ban đầu Giải phương trình đạo hàm bậc hai theo định luật Fick ta thu phương trình: (8) Khi mở rộng với lớp n lớp, tiếp tục ta thu được: ❖ Trong khoảng thời gian tương ứng với Từ phương trình (5) với A = A3, lấy tích phân vế sử dụng điều kiện , t = t2 Với biến đổi tương tự, thu biểu thức tốc độ giải phóng không thứ nguyên (9) Theo cách chứng minh hồi quy ta tính toán tìm mối quan hệ thời gian tốc độ giải phóng thuốc giai đoạn mà điều kiện giả ổn định trì Mở rộng cho trường hợp n lớp: (10) 19 Footer Page 27 of 116 Header Page 28 of 116 3.2.3 Khảo sát mô hình động học lý thuyết trình giải phóng dược chất Tiến hành đánh giá mô hình lý thuyết xây dựng phần mềm MathCad 2002 để khảo sát mối tương quan đại lượng ảnh hưởng tới tốc độ giải phóng thuốc theo thời gian thiết kế viên cốt khác Với chất tan cốt cụ thể, đại lượng D cố định nhiệt độ xác định Bằng việc sử dụng đại lượng thời gian tốc độ không thứ nguyên trình bày mục 2.3.2, giải phóng chất tan phụ thuộc thông số: Bề dày tương ứng lớp: Tổng lượng chất tan, với Sự phân bố chất tan, biểu thị tỉ lệ Hình 6: Biểu đồ mô tả ảnh hưởng nồng độ tới tốc độ giải phóng thuốc theo thời gian A/Cs = 20 Footer Page 28 of 116 Header Page 29 of 116 Hình 7: Biểu đồ mô tả ảnh hưởng nồng độ tới tốc độ giải phóng thuốc theo thời gian A/Cs = 50 Hình 8: Biểu đồ mô tả ảnh hưởng nồng độ tới tốc độ giải phóng thuốc theo thời gian A/Cs = 500 21 Footer Page 29 of 116 Header Page 30 of 116 Hình 9: Biểu đồ mô tả ảnh hưởng tỷ lệ dược chất hai lớp tới tốc độ giải phóng thuốc theo thời gian Hình 10: Biểu đồ mô tả ảnh hưởng tỷ lệ bề dày hai lớp tới tốc độ giải phóng thuốc theo thời gian Nhận xét : Hình 6, Hình Hình mô tả ảnh hưởng tổng lượng chất tan A/Cs mô hình giải phóng thuốc hai đại lượng lại giữ nguyên Giá trị A1/Cs chọn 2, giá trị thấp để tối ưu hiệu 22 Footer Page 30 of 116 Header Page 31 of 116 chứng minh mà cách xa khỏi điểm mà phân tích giả định gặp sai số đáng kể đề cập trước mục 3.2.1 Ở biểu đồ cho thấy kiểu động học quen thuộc mô hình Higuchi với tốc độ giải phóng dược chất tỷ lệ với bậc hai với thời gian Bên cạnh sụt giảm nhanh chóng tốc độ giải phóng theo thời gian mô hình cổ điển lớp đồng nhất, đường cong mô hình hai lớp thể hện rõ kì giải phóng mô tả mục 3.2.2, tốc độ giả phóng giảm nhanh đến chậm dần , sau , thời điểm nồng độ chất tan giảm giá trị Cs nguyên nhân làm giảm nhanh chóng tốc độ giải phóng Tốc độ giải phóng có xu hướng định tính bất đồng lớp tăng, thể qua Hình Hình 10 3.3 Khảo sát mô hình động học thực nghiệm 3.3.1 Khảo sát đặc điểm giải phóng viên cốt trơ lớp Để đánh giá mức độ phù hợp giải phóng dược chất từ viên cốt trơ với mô hình động học Higuchi, bào chế 50 viên với công thức bảng 2.2, sau kiểm viên bào chế đạt số tiêu chất lượng viên theo mục 2.4.2, tiến hành thử hòa tan viên theo phương pháp ghi mục 2.4.3, lấy giá trị trung bình, tính số AIC theo mục 2.4.5 Kết trình bày Bảng 6, Bảng Hình 11 Bảng 6: Phần trăm giải phóng viên cốt trơ lớp theo thời gian (n=6) Thời gian (h) Lượng 0,5 giải 15,3 phóng (%) ±0,3 26,5 41,7 52,9 61,1 74,7 85,9 ± 0,7 ±0,1 ±1,2 ±1,7 ±0,7 ±0,2 ±0,3 23 Footer Page 31 of 116 97,1 105,1 ±0,1 Header Page 32 of 116 Hình 11: Đồ thị biểu diễn phần trăm giải phóng viên cốt trơ lớp theo thời gian Bảng 7: Chỉ số AIC tương quan mô hình giải phóng cho viên cốt trơ lớp Mô hình Động học Động học bậc bậc 165,3 132,9 Weibull Higuchi 193,0 112,2 Hixson Korsmeyer Crowell Peppas 141,1 200,8 Hopfenberg 177,2 Nhận xét : Đánh giá động học giải phóng viên theo phương pháp ghi mục 2.4.6, nhận thấy: viên giải phóng dược chất theo mô hình Higuchi (AIC =112,216), nghĩa tuyến tính theo bậc hai thời gian, khó đạt tốc độ định Những đầu viên giải phóng nhanh (26,5% sau lh), đến 8h viên giải phóng hết dược chất 3.3.2 Khảo sát đặc điểm giải phóng viên cốt trơ lớp Nhằm đánh giá phù hợp mô hình lý thuyết cho viên đa lớp xây dựng thực ngiệm, bào chế 50 viên với công thức bảng 2.3, với đặc điểm hàm lượng Sunset Yellow, thành phần tá dược, độ cứng, 24 Footer Page 32 of 116 Header Page 33 of 116 độ đồng khối lượng viên cốt trơ lớp, khác phân bố hàm lượng Các tiêu chất lượng đánh giá theo 2.4.2 Tiến hành thử hòa tan viên theo phương pháp ghi mục 2.4.3, lấy giá trị trung bình, tính số AIC theo mục 2.4.5, so sánh với giá trị dự báo từ mô hình lý thuyết xây dựng 3.2.2, Kết thể Bảng 8, Bảng Hình 12 Bảng 8: Phần trăm giải phóng thực nghiệm mô hình viên cốt trơ hai lớp (n=6) Thời gian (h) 0,5 % giải phóng thực 9,5 12,3 17,7 33,4 49,3 66,3 80,1 92,2 98,4 nghiệm ±0,2 ±0,5 ±1,0 ±0,4 ±0,1 ±1,1 ±0,3 ±0,2 ±0,2 8,0 11,1 15,5 33,9 51,2 % giải phóng dự báo mô hình lý thuyết 68,1 83,3 97,8 99,6 Bảng 9: Chỉ số AIC tương quan mô hình giải phóng cho viên cốt trơ hai lớp Mô hình Động học Động học bậc bậc 180,3 95,6 Weibull Higuchi 230,7 200,0 25 Footer Page 33 of 116 Hixson Korsmeyer Crowell Peppas 145,5 188,5 Hopfenberg 177,1 Header Page 34 of 116 Hình 12: Đồ thị mô tả phần trăm giải phóng thực nghiêm so với mô hình lý thuyết viên cốt trơ hai lớp Nhân xét: Nhìn đồ thị thấy, khác biệt rõ ràng kết dự báo kết thực nghiệm Giá trị ƒ2 đánh giá giống hai đường cong hoà tan (tính theo công thức ghi phần 2.4.7) có giá trị 92,76 > 50 Như vậy, có phù hợp thực nghiệm mô hình Đồng thời đánh giá động học giải phóng viên hai lớp, nhận thấy: viên giải phóng theo mô hình động học bậc không (giá trị AIC 95,623) Chứng tỏ tác dụng việc phân bố dược chất không đồng làm cho động học giải phóng viên cốt thay đổi Nồng độ thấp lớp có tác dụng tránh cho viên giải phóng dược chất ạt đầu, nồng độ cao lớp viên bù lại cho khoảng cách khuếch tán khiến tốc độ giải phóng dược chất không bị sụt giảm Tất điều khiến viên cốt hai lớp giải phóng cách đặn theo thời gian đạt động học bậc không mô hình mở rộng xây dựng mục 3.2.2 chứng minh 26 Footer Page 34 of 116 Header Page 35 of 116 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 4.1 Kết luận Sau thời gian tính toán lý thuyết tiến hành thực nghiệm, thu số kết sau: 1) Đi từ việc mở rộng mô hình Higuchi cổ điển, xây dựng mô hình động học giải phóng dược chất cho viên cốt trơ đa lớp 2) Chứng minh mô hình lý thuyết khả trì tốc độ giải phóng viên cốt trơ đa lớp tốt so với viên cốt trơ lớp 3) Chứng minh thành công thực nghiệm viên cốt trơ hai lớp với dược chất tượng trưng Sunset Yellow, giải phóng dược chất tuân theo với mô hình động học giải phóng lý thuyết xây dựng 4.2 Đề xuất 1) Tiến hành mở rộng khảo sát thực nghiệm với công thức ba nhiều lớp 2) Ứng dụng mô hình xây dựng với nghiên cứu bào chế dược chất cụ thể dạng viên giải phóng kéo dài 27 Footer Page 35 of 116 Header Page 36 of 116 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt Bộ môn Bào chế (2005), Một số chuyên đề bào chế đại, Nhà xuất Y học, Trường Đại học Dược Hà Nội tr 132-157 Bộ Y tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, Trung tâm Dược điển Dược điển Việt Nam, phụ lục 11.3 Từ Minh Koóng (2009), Kỹ thuật sản xuất dược phẩm, Nhà xuất Y học, tr.104-126 Tài liệu tiếng nước Bonny, J.D., Leuenberger, H., (1991) Matrix type controlled release systems I Effect of percolation on drug dissolution kinetics Pharm Acta Helv 66, 160–164 Bunde, A., Havlin, S., Nossal, R., Stanley, H.E., Weiss, G.H (1985), On controlled diffusion-limited drug release from a leaky matrix J Chem Phys 83, 5909–5913 J.Siepmann (2013), Mathematical modeling of drug dissolution J Pharm Sci.453, 12-24 Higuchi, T (1963), Mechanism of sustained-action medication: theoretical analysis of rate of release of solid drugs dispersed in solid matrices J Pharm Sci 52, 1145–1149 Langer R.S., Wise D.L Eds (1984), Medical applications of controlled release applications and evaluation, , Vol I and II, CRC Press Paulo Costa, Jose’ Manuel Sousa Lobo (2001); “Modeling and comparison of dissolution profiles”, E J Pharm Sci., 13, p 123-133 28 Footer Page 36 of 116 ... Nghiên cứu động học giải phóng dược chất viên đa lớp hệ cốt trơ nhằm đề xuất mô hình động giải phóng thuốc dựa mở rộng mô hình giải phóng Higuchi cổ điển, để đạt giải phóng dược chất động học. .. bào chế giải phóng kéo dài viên cốt trơ, có cấu tạo viên nén chứa dược chất thành phần tạo cốt không tan Hình Động học giải phóng dược chất từ viên cốt trơ Higuchi mô tả phương trình toán học vào... học giải phóng mở rộng 15 3.2.1 Mô hình động học lý thuyết trình giải phóng dược chất từ viên lớp 15 3.2.2 Xây dựng mô hình động học lý thuyết trình giải phóng dược chất từ viên đa lớp