Tổng hợp một số hợp chất 4 methylquinolin 2(1h) on thế có chứa hợp phần đường

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN  ĐỖ THỊ DUNG TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT 4-METHYLQUINOLIN-2(1H)-ON THẾ CÓ CHỨA HỢP PHẦN ĐƢỜNG LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC Hà Nội – 2017 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN  ĐỖ THỊ DUNG TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT 4-METHYLQUINOLIN-2(1H)-ON THẾ CÓ CHỨA HỢP PHẦN ĐƢỜNG LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC Chuyên ngành: Hoá học Hữu Mã số: 60440114 Cán hướng dẫn: GS.TS Nguyễn Đình Thành Hà Nội – 2017 MỤC LỤC MỞ ĐẦU Chương 1- TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ QUINOLINON 1.1.1 Giới thiệu quinolinon 1.1.2.Tính chất quinolin 1.1.3 Phương pháp tổng hợp 1.1.4 Hoạt tính sinh học 1.2 TỔNG QUAN VỀ CHẤT LỎNG ION (IL) 1.2.1 Cấu trúc IL 1.2.2 Ứng dụng IL tổng hợp hữu 10 1.3 TỔNG QUAN VỀ PHẢN ỨNG CLICK 12 1.3.1 Giới thiệu 12 1.3.2 Tổng quan tình hình nghiên cứu 13 Chương 2- THỰC NGHIỆM 19 2.1 TỔNG HỢP MỘT SỐ CHẤT LỎNG ION 20 2.1.1 Tổng hợp chất lỏng ion 1-butyl-3-methyl-1H-imidazolihydroxide 20 2.1.2 Tổng hợp chất lỏng ion 1-butyl-3-methyl-1H-imidazoliacetat 20 2.1.3 Tổng hợp chất lỏng ion 3-(3-dimethylamino)propyl-1-methyl-1Himidazoli acetat [DAPmim]OAc 21 2.1.4 Tổng hợp chất lỏng ion 2-hydroxyethylamoni acetat [HOCH2CH2NH3]OAc 22 2.2 KHẢO SÁT VIỆC SỬ DỤNG MỘT SỐ XÚC TÁC CHẤT LỎNG ION ĐỂ TỔNG HỢP 4-METHYLQUINOLIN-2(1H)-ON 22 2.2.1 Phản ứng tổng hợp sử dụng xúc tác [Bmim]OH 23 2.2.2 Phản ứng tổng hợp sử dụng xúc tác [Bmim]OAc 23 2.2.3 Phản ứng tổng hợp sử dụng xúc tác [DAPmim]OAc 24 2.2.4 Phản ứng tổng hợp sử dụng xúc tác [HOCH2CH2NH3]OAc 24 2.3 TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-METHYLQUINOLIN-2(1H)-ON THẾ 24 2.3.1 Qui trình tổng hợp chung cho 4-methylquinolin-2(1H)-on (3a-h)24 2.3.2 Các hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-onthế (3a-h) tổng hợp 25 2.4 TỔNG HỢPMỘT SỐ HỢP CHẤT 2-CLORO-4-METHYLQUINOLIN THẾ28 2.4.1 Qui trình tổng hợp chung cho hợp chất 2-cloro-4-methylquinolin (4a,b,d,f) 28 2.4.2 Các hợp chất 2-cloro-4-methylquinolin (4a,b,d,f) tổng hợp 29 2.5 CHUYỂN HOÁ CÁC 2-CLORO-4-METHYLQUINOLIN THẾ VỚI NATRI AZIDE THÀNH 5-METHYLTETRAZOLO[1,5-a]QUINOLIN 30 2.5.1 Qui trình chuyển hoá chung cho hợp chất 2-cloro-4-methylquinolin (4a,b,f) với natri azide 30 i 2.5.2 Các dị vòng 5-methyltetrazolo[1,5-a]quinolin (5a,b,f) tổng hợp 31 2.6 PHẢN ỨNG CỦA HỢP CHẤT 5f VỚI PROPARGYL TETRA-OACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSIDE 32 Chương 3- KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 35 3.1 TỔNG HỢP MỘT SỐ CHẤT LỎNG ION DÙNG LÀM CHẤT XÚC TÁC 35 3.2 KHẢO SÁT XÚC TÁC CHẤT LỎNG ION CHO PHẢN ỨNG TẠO THÀNH 4-METHYLQUINOLIN-2(1H)-ON KHÔNG THẾ 36 3.3 TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 4-METHYL-QUINOLIN-2(1H)-ON THẾ 41 3.4 TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT 2-CLORO-4-METHYLQUINOLIN THẾ 49 3.5 CHUYỂN HOÁ CÁC 2-CLORO-4-METHYLQUINOLIN THẾ VỚI NATRI AZIDE THÀNH 5-METHYLTETRAZOLO[1,5-a]QUINOLIN 57 3.6 PHẢN ỨNG CỦA HỢP CHẤT 5f VỚI PROPARGYL TETRA-OACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSIDE 65 KẾT LUẬN 68 TÀI LIỆU THAM KHẢO 69 ii DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1 Mô tả chất lỏng ion tổng hợp 36 Bảng 3.2 Hiệu suất phản ứng tổng hợp 4-methylquinolin-2(1H)-on 38 Bảng 3.3 Một số hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-on 42 Bảng 3.4 Một số hợp chất 2-cloro-4-methylquinolin 49 Bảng 3.5 Một số hợp chất 5-methyltetrazolo[1,5-a]quinolin 58 iii DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ Sơ đồ 3.1 Các phản ứng tổng hợp chất lỏng ion 36 Sơ đồ 3.2 Tổng hợp chuyển hoá acetoacetanilide thành 4-methylquinolin-2(1H)on (3a) 37 Hình 3.1 Phổ IR (KBr) hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-on (3a) 38 Hình 3.2 Phổ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) của4-methyl-quinolin-2(1H)-on (3a) 40 Hình 3.3 Phổ 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) 4-methylquinolin-2(1H)-on (3a) 40 Sơ đồ 3.3 Phản ứng tổng hợp 4-methylquinolin-2(1H)-on (3ah)……………… 41 Sơ đồ 3.4 Cơ chế đề xuất vòng hoá acetoacetanilide có mặt [Bmim]HSO4 42 Hình 3.4 Phổ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 4,7-dimethylquinolin (3c) 44 Hình 3.5 Phổ 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6)của 4,7-dimethylquinolin (3c) 45 Hình 3.6 Phổ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 4,6,8-trimethylquinolin-2(1H)on (3e) 46 Hình 3.7 Phổ 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6)của 4,6,8-trimethylquinolin-2(1H)on (3e) 47 Hình 3.8 Phổ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6-ethoxy-4-methylquinolin2(1H)-on (3h) 48 Hình 3.9 Phổ 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6)của 6-ethoxy-4-methylquinolin2(1H)-on (3h) 48 Hình 3.10 Phổ IR (KBr) 2-cloro-4-methylquinolin (4a) 50 Hình 3.11 Phổ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2-cloro-4-methylquinolin (4a).51 Hình 3.12 Phổ 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6)của 2-cloro-4-methylquinolin (4a).52 Hình 3.13 Phổ ESI-MS 2-cloro-4-methylquinolin (4a) 53 Hình 3.14 Phổ 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 2-cloro-4,6-dimethylquinolin (4b).54 Hình 3.15 Phổ 13C NMR (125 MHz, CDCl3) 2-cloro-4,6-dimethylquinolin (4b) 55 Hình 3.16 Phổ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2-cloro-4,8-dimethylquinolin (4d) 56 Hình 3.17 Phổ 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6)của 2-cloro-4,8-dimethylquinolin (4d) 56 Sơ đồ 3.5 Sự chuyển hoá 2-cloro-4-methylquinolin thành tetrazolo[1,5a]quinolin tương ứng thông qua 2-azido-4-methylquinolin 57 Hình 3.18 Phổ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5-methyltetrazolo[1,5a]quinolin (5a) 59 Hình 3.19 Phổ 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) 5-methyltetrazolo[1,5a]quinolin (5a) 60 iv Hình 3.20 Phổ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5,7-dimethyltetrazolo[1,5a]quinolin (5b) 61 Hình 3.21 Phổ 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) 5,7-dimethyltetrazolo[1,5a]quinolin (5b) 62 Hình 3.22 Phổ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 7-methoxy-5methyltetrazolo[1,5-a]quinolin (5d) 63 Hình 3.23 Phổ 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) 7-methoxy-5methyltetrazolo[1,5-a]quinolin (5d) 64 Sơ đồ 3.6 Phản ứng hợp chất 5f với propargyl tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranoside 65 Hình 3.24 Phổ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) sản phẩm 6f (Vùng thơm, phổ trên), so sánh với phổ 1H NMR hợp chất 5f (phổ dưới) 66 Hình 3.25 Phổ 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) sản phẩm 6f (Vùng thơm, phổ trên), so sánh với phổ 13C NMR hợp chất 5f (phổ dưới) 67 v CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT DMSO-d6 Đnc IR IL DCM H NMR Dimethyl sulfoxide deuteri hóa Điểm nóng chảy Infrared Spectroscopy (Phổ hồng ngoại) Chất lỏng ion (Ionic liquid) Dicloromethan H Nuclear Magnetic Resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton) 13 13 C NMR C Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon-13) MS Mass spectrometry (phổ khối lượng) [Bmim]Br 1-Butyl-3-methyl-1H-imidazoli bromid [Bmim]Cl 1-Butyl-3-methyl-1H-imidazoli clorid [Bmim]OH 1-Butyl-3-methyl-1H-imidazoli hydroxid [DAPmim]OAc 1-Methyl-3-(3-dimethylamino)propyl-1H 1H-imidazoli acetat [HEA]OAc 2-Hydroxyethylamoni acetat δ Độ chuyển dịch hóa học h Hiệu suất phản ứng (%) vi LỜI CẢM ƠN Nhờ có giúp đỡ động viên nhiều người mà hoàn thành luận văn thạc sĩ thời gian qua Tôi xin gởi lời cảm ơn sâu sắc đến: GS.TS Nguyễn Đình Thành đã dành nhiều thời gian, tận tình hướng dẫn bảo suốt thời gian nghiên cứu TS Trần Thị Thanh Vân tạo điều kiện, truyền đạt kiến thức quí báu thời gian học tập Gia đình bạn bè giúp đỡ động viên thời gian học tập làm việc Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn anh chị, bạn Phòng Tổng hợp Hữu I Ttrường Đại học Khoa Học Tự Nhiên – ĐHQGHN đã tạo điều kiện, động viên, trao đổi giúp đỡ nhiệt tình giúp đỡ trình thực luận văn Hà Nội, tháng 04 năm 2017 Học viên Đỗ Thị Dung MỞ ĐẦU Như biết nhân quinolin lớp hợp chất dị vòng quan trọng nhiều sản phẩm tổng hợp thiên nhiên Một số dẫn xuất quinolone phân lập từ nguồn thiên nhiên có đường tổng hợp quan trọng hóa y học y sinh học ứng dụng [15,26] Thực dẫn xuất quinolin nằm số hợp chất lâu đời sử dụng để điều trị loạt bệnh Vỏ canh ki na chứa hoạt chất quinine sử dụng để điều trị bệnh tim đập nhanh bệnh sốt rét từ 200 năm trước [32] Vào đầu kỉ 20, quinidine, đồng phân dia quinine công nhận hợp chất chống loạn nhịp tim mạnh phân lập từ canh ki na [51] Bộ khung quinolin thường sử dụng việc thiết kế nhiều hợp chất tổng hợp với tính đa dạng dược lí, chẳng hạn như, chống bệnh sốt rét [17,25,33], chống viêm [16], chống ung thư, diệt khối u [27,28,31], kháng virus [21], kháng khuẩn [4,37,39], chống nấm [25], trừ giun sán [42], trợ tim [8,10], chống co giật [30], giảm đau [22], chống béo phì [50],…Ngoài ra, dẫn xuất quinolin sử dụng tổng hợp thuốc diệt nấm, thuốc diệt virus, thuốc kháng sinh, ancaloid, hóa chất cao su hương liệu [29] Chúng sử dụng polymer, chất xúc tác, chất ức chế ăn mòn, chất bảo quản, dung môi cho nhựa terpene Ngoài ra, hợp chất ứng dụng làm chất xúc tác kim loại chuyển tiếp cho đồng trùng hợp hoá học phát quang [45] Dẫn xuất quinolin hoạt động chất chống tạo bọt nhà máy lọc dầu [11] Do tầm quan trọng đề cập, việc tổng hợp quinolin chủ đề quan tâm lớn hóa học hữu Có nhiều phương pháp có sẵn để tổng hợp quinolin vòng ngưng tụ, phương pháp tiếp cận VilsmeierHaack Katritzky công tác khám phá gần Hiện nay, việc tổng hợp quinolin chất tương tự benzo/dị vòng ngưng tụ có mang nhóm chức thực từ phản ứng α-oxoketen-N,S-acetal với tác nhân VilsmeierHaack Đây phương pháp tổng hợp vòng quinolin ý chất thuốc kháng vi trùng mạnh ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin có cấu phần quinolin cấu trúc Trong thực tế, hợp chất 2-cloroquinolin-3-carbaldehyd, hợp chất trung gian chính, chất đầu tốt cho việc điều chế dẫn xuấtquinolin khác [3,5,6,35,36,40,47] Hoá học carbohydrate ngành khoa học phát triển mạnh mẽ Phổ 1H NMR hợp chất 4,6,8-trimetylquinolin-2-(1H)-on 78 Phổ 13C NMR hợp chất 4,6,8-trimetylquinolin-2-(1H)-on 79 Phổ 1H NMR hợp chất 6-ethoxy-4-metylquinolin-2-(1H)-on Phổ 13C NMR hợp chất 6-ethoxy-4-metylquinolin-2-(1H)-on 80 Phổ IR hợp chất 2-cloro-4-metyl-quinolin (3a) 81 Phổ IR hợp chất 2-cloro-4,8-dimetyl-quinolin (3b) Phổ IR hợp chất 2-cloro-4,6-dimetyl-quinolin (3c) 82 Phổ IR hợp chất 2-cloro-4-metyl-6-metoxyl-quinolin (3d) 83 Phổ 1H NMR hợp chất chất 2-cloro-4-metyl-quinolin 84 Phổ 1H NMR hợp chất 2-cloro-4,6-dimetyl-quinolin CH3 10 N Cl Phổ 13C NMR hợp chất 2-cloro-4-metyl-quinolin 85 Phổ 13C NMR hợp chất 2-cloro-4,6-dimetyl-quinolin 86 Phổ MS hợp chất 2-cloro-4-metyl-quinolin Phổ MS hợp chất 2-cloro-4,6-dimetyl-quinolin 87 Phổ 1H NMR (500,13 MHz, DMSO-d6)của 5-methyltetrazolo[1,5-a]quinolin (5a) Phổ 13C NMR (125,75 MHz, DMSO-d6)của 5-methyltetrazolo[1,5-a]quinolin (5a) 88 Phổ 1H NMR (500,13 MHz, DMSO-d6)của 5,7-dimethyltetrazolo[1,5-a]quinolin (5b) Phổ 13C NMR (125,75 MHz, DMSO-d6)của 5,7-dimethyltetrazolo[1,5-a]quinolin (5b) 89 Phổ 1H NMR (500,13 MHz, DMSO-d6)của 7-methoxy-5-methyltetrazolo[1,5a]quinolin (5d) Phổ 13C NMR(125,75 MHz, DMSO-d6)của 7-methoxy-5-methyltetrazolo[1,5a]quinolin (5d) 90 Phổ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) sản phẩm 6f 91 Phổ 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-d6) sản phẩm 6f 92 ... 24 2.2 .4 Phn ng tng hp s dng xỳc tỏc [HOCH2CH2NH3]OAc 24 2.3 TNG HP MT S 4- METHYLQUINOLIN- 2(1H)- ON TH 24 2.3.1 Qui trỡnh tng hp chung cho cỏc 4- methylquinolin- 2(1H)- on th (3a-h) 24 2.3.2... cht lng ion ó tng hp 36 Bng 3.2 Hiu sut cỏc phn ng tng hp 4- methylquinolin- 2(1H)- on 38 Bng 3.3 Mt s hp cht 4- methylquinolin- 2(1H)- on th 42 Bng 3 .4 Mt s hp cht 2-cloro -4- methylquinolin. .. ca 4- methylquinolin- 2(1H)- on (3a) 40 S 3.3 Phn ng tng hp cỏc 4- methylquinolin- 2(1H)- on th (3ah) 41 S 3 .4 C ch xut i vi s vũng hoỏ ca acetoacetanilide s cú mt ca [Bmim]HSO4