Nghiên cứu tổng hợp một số Thiosemicarbazon của Quinolin-2-(1H)-on thế

Header Page of 128 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN NGUYỄN THỊ THANH NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ THIOSEMICARBAZON CỦA QUINOLIN-2-(1H)-ON THẾ LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC Hà Nội – 2015 luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Page of 128 Header Page of 128 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN NGUYỄN THỊ THANH NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ THIOSEMICARBAZON CỦA QUINOLIN-2-(1H)-ON THẾ Chuyên Ngành: Hóa Hữu Cơ Mã số:60440114 LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC Cán hướng dẫn:TS.Trần Thị Thanh Vân GS.TS Nguyễn Đình Thành Hà Nội – 2015 luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Page of 128 Header Page of 128 LỜI CẢM ƠN Nhờ có giúp đỡ động viên nhiều người mà tơi hồn thành luận văn thạc sĩ thời gian qua Tôi xin gởi lời cảm ơn sâu sắc đến: GS.TS Nguyễn Đình Thành đã dành nhiều thời gian, tận tìnhhướng dẫnvà bảo tơi suốt thời gian nghiên cứu TS Trần Thị Thanh Vân tạo điều kiện, truyền đạt kiến thức quí báu thời gian học tập Gia đình bạn bè giúp đỡ động viên thời gian học tập làm việc Cuối cùng,xin gửi lời cảm ơn cácanh chị, bạn Phòng Tổng hợp Hữu I Ttrường Đại học Khoa Học Tự Nhiên – ĐHQGHN đã tạo điều kiện, động viên, trao đổi giúp đỡnhiệt tình giúp đỡ trình thực luận văn Hà Nội, tháng năm 2015 Họcviên Nguyễn Thị Thanh luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Page of 128 Header Page of 128 CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT DMSO-d6 : Dimethyl sulfoxide deuteri hóa Đnc : Điểm nóng chảy IR : Infrared Spectroscopy (Phổ hồng ngoại) IL :Chất lỏng ion (Ionic liquid) DCM : Dicloromethan :1H H NMR Nuclear Magnetic Resonance(Phổ cộng hưởng từ hạt nhânproton) 13 C NMR :13C Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy(Phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon) :Mass spectrometry (phổ khối lượng) MS [Bmim]Br : 1-Butyl-3-methylimidazolibromide [Bmim]Cl : 1-Butyl-3-methylimidazolicloride [Bmim]OH : 1-Butyl-3-methylimidazolihydroxide [DAPmim]OAc: 1-Methyl-3-(3-dimethylamino)propyl-1H-imidazoli acetat [HEA]OAc : 2-Hydroxyethylamoniacetat δ : Độ chuyển dịch hóa học h :Hiệu suất phản ứng (%) luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Page of 128 Header Page of 128 MỞ ĐẦU Trong thời kì phát triển khoa học kỹ thuật nói chung hố học nói riêng, hố học tổng hợp hợp chất hữu ngày phát triển nhằm tạo hợp chất phục vụ cho đời sống người, đặc biệt chất có hoạt tính sinh học thể người sinh vật Các hợp chất này, ngày trở nên có ý nghĩa quan trọng áp dụng vào lĩnh vực y học chữa trị bệnh hiểm nghèo, nâng cao sức khỏe cho người động vật Như biết,2-oxo-1,2-dihydro-quinolin-4-carbaldehyd hợp chất hữu từ dẫn xuất quinolon với hoạt tính sinh học cao, hiệu làm thuốc kháng tiểu cầu, chống sốt rét, chống viêm,kháng khuẩn, chống ung thư, chống oxi hóa[9, 18,22], có thuốc chống co giật, giảm đau, kháng virus [11,16]…Ngoài dẫn xuấtcủa quinolon sử dụng chất xúc tác, chất ức chế ăn mòn, chất bảo quản.Các hợp chất quinolon nhà khoa học nghiên cứu gắn thếm nhóm khác để hợp chất có hoạt tính sinh học đa dạng phong phú.Một số dẫn xuất quinolon tổng hợp theo nhiều phương pháp khác nhằm tạo hợp chất có hoạt tính kháng khuẩn mạnh [8], phổ tác dụng rộng lên Gram âm Gram dương áp dụng tất bệnh nhiễm trùng khu trú Quinolonđược biết đến với nhiều ứng dụng quan trọng cho người điều trị viêm tuyến tiền liệt, bệnh hô hấp, bệnh lây truyền qua đường tình dục, viêm dày ruột mơ mềm Bên cạnh đó, quinolon có hoạt tính sinh học lớn kháng sinh, sốt rét, chống ung thư [9,16] Một số báo cáo thuốc kháng sinh quinolon hợp chất liên quan có khả hỗ trợ cho loại thuốc chống nấm Người ta biết thiosemicarbasen họ hợp chất quan trọng có nhiều hoạt tính sinh học đa dạng khả kháng virut, chống ung thư [9,16], chống sốt rét, ức chế ăn mòn chống gỉ sét [10].Sở dĩ họ thiosemicarbasen monosaccarid có hoạt tính sinh học có hợp phần phân cực monosaccarid làm cho hợp chất dễ hoà tan dung môi phân cực nước, luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Page of 128 Header Page of 128 ethanol…Ngoài ra, dẫn xuất thiosemicarbasen có khả tạo phức với nhiều kim loại Những phức chất có hoạt tính sinh học hoạt tính kháng khuẩn [20,24], kháng nấm, kháng virut chống ung thư [9] Ngoài ra, luận văn giới thiệu phương pháp điều chế số chất lỏng ion thường dùng tổng hợp hữu qui mơ phòng thí nghiệm, cách kinh tế, nhanh chóng, tinh khiết có hiệu suất cao phù hợp với tiêu chí Hóa học Xanh Với mục đích góp phần vào việc nghiên cứu lĩnh vực hóa học hợp chất 4-methylquinolon tiến hành Để thực mục đích này, khóa luận thực số nhiệm vụ sau: +Tổng hợp 1số chất lỏng ion [Bmim]OH,[Bmim]OAc, [DAPmim]OAc, [HEA]OAc +Khảo sát tìm xúc tác tối ưu cho phản ứng tổng hợp 4-methylquinolon + Tổng hợp số 4-methylquinolon phản ứng đóng vòng Knorr có sử dụng xúc tác chất lỏng ion + Nghiên cứu cấu trúc hợp chất tổng hợp phương pháp phổ luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Page of 128 Header Page of 128 Chương 1- TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀHỢP CHẤT QUINOLIN 1.1.1 Giới thiệu hợp chất quinolon Thuật ngữ "quinolon" đề cập tới kết hợp nhân benzen với vòng pyridon Trong đó, có hai dẫn xuất keton pyridon với khác biệt vị trí nhóm chức cacbonyl vòng dị vòng Chúng gọi benzo-α-pyridon, thường đặt tên quinolin-2-on (hoặc carbostyril coumarin-1-aza) benzo-γ-pyridon, thường gọi quinolin-4-on [3] H N   O  H N    O benzo--pyridon benzo--pyridon Hình Cơng thức cấu tạo benzopyridon Quinolon lànhóm thuốc kháng khuẩn tương đối rộngvà thú vị nhấtcótác động lớn lĩnh vực kháng sinh hóa trị liệu, quy định rộng rãi để điều trị bệnh nhiễm khuẩn nặng nguy hiểm Điều có chúng có khả cung cấp nhiều đặc tính loại kháng sinh lí tưởng, kết hợp hiệu lực cao, phổ rộng hoạt động, sinh khả dụng tốt, uống tiêm tĩnh mạch, mức độ huyết cao, khối lượng lớn phân bố cho thấy nồng độ mô tỉ lệ có tác dụng phụ thấp Nhiều nghiên cứu cố gắng để tạo nên thuộc tính tiềm quinolon [11, 22, 25] Sự phát triển quinolon thực tế bắt nguồn từ phát acid nalidixic năm 1962.Nó sản phẩm phụ nghiên cứu sốt rét,đại diện quinolon mà tìm thấy.Có hiệu chống lại số vi khuẩn Gram âm, vi sinh vật sở hữu thuộc tính cho điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu [21] luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Page of 128 Header Page of 128 O COOH H3C N N C2 H5 Acid nalidixic Quinolon thuốc kháng sinh tổng hợp sử dụng rộng rãi thập kỷ nay, với nhiều dẫn xuất mới.Người ta biết nhiều hơn, rõ quinolon mặt cấu tạo hóa học thay đổi nhóm vào vị trí C nhân - quinolon cho dẫn xuất tính chất, tác dụng: dược động học, vi sinh học, tác dụng phụ, tính kháng thuốc nó[16] 1.1.2 Phương pháp tổng hợp Phản ứng amin thơm khác ethyl acetoacetat khám phá nhiều thời gian gần đây.Sự công amin vàocarbonyl keton ưu tiên phản ứng khởi tạo thực nhiệt độ phòng mơi trường acid, đó, cơng amin vào nhóm chức ester xảy phản ứng tiến hành nhiệt độ110-140°C, phản ứng nàyđược tạo điều kiện thuận lợi mặt nhiệt động học[4] Mặc dù, tổng hợp quinolin ghi nhận với loạt điều kiện phản ứng có sẵn,nhưng córất nhiều hạn chế ứng dụng chung Ví dụ, điều kiện có tính acid độc hại cần thiết bước thứ hai trình tổng hợp 4-methyl-2-hydroxy-quinolin tạo thành 2-methyl4-hydroxy-quinolin liên quan đến đóng vòng ethyl β-anilinocrotonat dung mơi có điểm sơi cao diphenyl ether parafin lỏng Việc tổng hợp 4-methyl-2-hydroxy 2-methyl-4-hydroxyquinolin đường quan trọng ứng dụng chúng dùng tiền chất tổng hợp dị vòng chuyển hóa hóa học [5, 16] Hợp chất 4-methyl-2-hydroxyquinolinđược tổng hợp phương pháp onepot khơng có mặt dung mơi, đó, 2-methyl-4-hydroxyquinolin luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Page of 128 Header Page of 128 KẾT LUẬN 1.Đã tổng hợp số chất lỏng ion [Bmim]OH, [Bmim]OAc, [DAPmim]OAc, [HEA]OAc 2.Đã khảo sát để tìm xúc tác tối ưu cho phản ứng tổng hợp4-methylquinolon khôngthế, nhận thấy [Bmim]OH xúc tác tốt nhất, cho hiệu suất sản phẩm cao Đã tổng hợp số 4-methylquinolon phản ứng đóng vòng Knorr có sử dụng xúc tác chất lỏng ion[Bmim]OH, tiết kiệm hóa chất, hiệu suất phản ứng cao, cô lập sản phẩm dễ dàng, sản phẩm sạch, hạn chế chất thải vào môi trường Cấu trúc sản phẩm xác nhận phổ IR, 1H NMR, 13C NMR MS luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Page of 128 Header Page 10 of 128 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt 1.Đặng Như Tại, Ngơ Thị Thuận(2008), Hóa học hữu cơ, tập 1, 2, NXB Giáo dục Việt Nam, Hà Nội 2.Nguyễn Đình Thành (2011), Các phương pháp phổ ứng dụng hóa học, NXB Khoa học Kỹ thuật, Hà Nội 3.Nguyễn Minh Thảo (2001),Tổng hợp hữu cơ, NXB Đại học Quốc Gia Hà Nội, Hà Nội Tiếng Anh A.D.Mishra(2011), “An Eco-friendly Route to Synthesis of Quinolines”, J Nepal Chem Soc, vol., 27, pp 115-119 Ambika Srivastava and R M Singh (2005), “Vilsmeier-Haack reagent: A facile synthesis of 2-chloro-3-formylquinolines from N-arylacetamides and transformation into different functionalities”, Indian Journal of Chemistry, Vol., 44B, pp.1868-1875 Anna E Taubl, Klaus Langhans, Thomas Kappe and Wolfgang Stadlbauer (2002), “Thermolytic ring closure reactions of 4-azido-3-phenylsulanyl and 4azido-3-phenylsulfonyl-2-quinolones to 12H-quinolino-[3,4b][1,4]benzothiazin6(5H)-ones”, Journal of hetherrocyclic chemistry, 39, pp.1259 Bhudevi, P Venkata Ramana, Anwita Mudiraj and A Ram Reddy (2009), “Synthesis of 4-hydroxy-3-formylideneamino-1H/methyl/phenylquinolin-2- ones”, Indian Journal of Chemistry, 48B, pp.255-260 luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Page 10 of 128 Header Page 11 of 128 8.Bhupendra Mistry., Smita Jauhari (2010), “Synthesis and characterization of some quinoline based azetidinones and thiazolidinones as antimicrobial agents”, Archives of Applied Science Research 2, pp 332-343 9.B.S.Jayashree, Manpreet Kaur and Aravinda Pai(2012), “Synthesis, characterisation, antioxidant and anticancer evaluation of novel schiff’s bases of 2-quinolones”, Elixir Org Chem, pp 11317-11322 10 Carla Prata, Nathalie Mora, Jean-Michel Lacombe, Jean-Claude Maurizis, Bernard Pucci (1999), “Synthesis and surface-active properties of glycosyl carbamates and thioureas”, Carbohydrate Research, 321, pp 4-14 11 Catherine M Oliphant, Pharm.D(2006), “Quinolones: A Comprehensive Review”, Clinical Pharmacology,Volume 65, Number 3,pp.455-460 12 Girish B Vadher and Raksha V Zala (2011), “Synthesis and analytical studies of some azo dyes as ligands and their metal chelates”, International Journal of Chemical Sciences, 9(1), pp.87-94 13 Harry Kaplan(1941), “The Use of Selenium Dioxide in the Preparation of Quinoline Aldehydes”, Harry Kaplanvol, 63, pp 2654-2655 14 Jian-Ming Xu, Bo-Kai Liu, Wei-Bo Wu, Chao Qian, Qi Wu, and Xian-Fu Lin*( 2006), “ Basic Ionic Liquid as Catalysis and Reaction Medium: A Novel and Green Protocol for the Markovnikov Addition of N-Heterocycles to Vinyl Esters, Using a Task-Specific Ionic Liquid, [Bmim]OH”, J Org Chem.2006, 71, 39913993 15 John E de Souza (1954), “The oxidation of mono-methylpyridines and 2amino-methylpyridines with selenium dioxide”,Research of McGill University, pp 1-91 16 M B Deshmukh, Savita Dhongade-Desai and S S Chavan (2004), “Synthesis, Xray diffraction study and biological activity of 7-hydroxy-4-methylquinolin2(1H)-one”, Indian Journal of Chemistry, 44B, pp.1659-1662 luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Page 11 of 128 Header Page 12 of 128 17 Mohammad Mumtaz Alam, Akranth Marella, Mymoona Akhtar, Asif Husain(2013), “Microwave assisted one pot synthesis of some pyrazole derivatives as a safer anti-inflammatory and analgesic agents”, Acta Polpniae Pharmaceutica- Drug Research 70(3), pp 435-441 18 Nagatoshi Nishiwaki (2010), “Chemistry of Nitroquinolones and Synthetic Application to Unnatural 1-methyl-2-quinolones Derivatives”,Molecules, 15, pp.5174-5196 19 Nivedita Priya, Anjali Gupta, Karam Chand, Prabhjot Singh, Abha Kathuria, Hanumantharao G Rai (2010), “Characterization of 4-methyl-2-oxo-1,2dihydroquinolin-6-yl acetate as an effective antiplatelet agent”, Bioorganic and medicial chemistry, 18(11), pp.4085-4094 20 Petherr Roschger and Wolfgang Stadlbauer (1990), “Ring closure of 3-acetyk-4azido-2-quinolones to isoxazolo[4,3-c]quinolones”, Organic Azides in Hetherrocyclic Synthesis, 11, pp.821 21.Pintilie Lucia Activity”,National “QuinolonesSynthesis (2012), Institute for and Chemical-Pharmaceutical Antibacterial Research and Development, pp.255-271 22 R H Manske (1941), “The Chemistry of Quinolines”, National Research Council of Canada, pp 123-140 23.Saeed Emami, Abbas Shafieeand Alireza Foroumadi (2005), “Quinolones: Recent Structural and Clinical Developments”, Iranian Journal of Pharmaceutical Research, pp.123-125 24 Sudharshan Madapa, Zehra Tusi and Sanjay Batra (2008), “Advances in the syntheses of quinoline and quinoline-annulated ring systems”, Current Organic Chemistry,12,pp 1-4 25 SukdolakS., et al (2005),“Synthesis and antimicrobialmactivitynof new”, Chemical Papers, 59, pp 37-40 luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Page 12 of 128 Header Page 13 of 128 26 Vetrivel Nadaraj, Senniappan Thamarai Selvi and Raju Sasi (2006), “Microwave-assisted synthesis of quinoline alkaloids: 4-Methoxy-1-methyl-2quinolinone and its analogs”, Arkivoc, pp 82-89 27 Vidya G Desai, Jyoti B Shet, Santosh G Tilve and Raghao S Mali (2003), “Intramolecular Wittig reactions A new synthesis of coumarins and 2quinolones”, Journal of Chemical Research, pp.628-629 28.V Nadaraj and S Thamarai Selvi(2007), “Microwave-asisted solvent-free synthesis of 4-methyl-2-hydroxy-and 2-methyl-4-hydroxyquinolines”, Indian Journal of Chemistry Vol., 46B, pp 1203-1207 29 Wolfgang Stadlbauer and Gerhard Hojas (2004), “Ring Closure Reactions of 3Arylhydrazonoalkyl-quinolin-2-ones to 1-Aryl-pyrazolo[4,3-c]quinolin-2-ones”, Journal of hetherrocyclic chemistry, 41, pp.681 30.Xu Liu, Xin Xin, Dexuan Xiang, Rui Zhang, Santosh Kumar, Fenguo Zhou and Dewen Dong(2012), “Facile and efficient synthesis of quinolin-2(1H)-ones via cyclization of penta-2,4-dienamides mediated by H2SO4”, Organic & Biomolecular Chemistry 10, pp 5643-5646 31 Ziyauddin S Qureshi Krishna M Deshmukh Bhalchandra M Bhanage (2013), “Appliaction of ionic liquids in organic synthesis and catalysis”, Clean Techn Environ Policy, DOI 10.1007/s10098-013-0660-0 luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Page 13 of 128 Header Page 14 of 128 P1 luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Page 14 of 128  ... TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN NGUYỄN THỊ THANH NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ THIOSEMICARBAZON CỦA QUINOLIN-2-(1H)-ON THẾ Chuyên Ngành: Hóa Hữu Cơ Mã số: 60440114 LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC Cán hướng... tối ưu cho phản ứng tổng hợp 4-methylquinolon + Tổng hợp số 4-methylquinolon phản ứng đóng vòng Knorr có sử dụng xúc tác chất lỏng ion + Nghiên cứu cấu trúc hợp chất tổng hợp phương pháp phổ... xuấtcủa quinolon sử dụng chất xúc tác, chất ức chế ăn mòn, chất bảo quản.Các hợp chất quinolon nhà khoa học nghiên cứu gắn thếm nhóm khác để hợp chất có hoạt tính sinh học đa dạng phong phú .Một số