Kỹ thuật Hóa dược Tập 1 Nguyễn Đình Luyện

Kỹ thuật Hóa dược Tập 1 Nguyễn Đình Luyện Kỹ thuật Hóa dược Tập 1 Nguyễn Đình Luyện Kỹ thuật Hóa dược Tập 1 Nguyễn Đình Luyện Kỹ thuật Hóa dược Tập 1 Nguyễn Đình Luyện Kỹ thuật Hóa dược Tập 1 Nguyễn Đình Luyện

Cao Đàng Y té Phil Tlip - Tim viện KM.006734 TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI BỘ MÔN CÕNG NGHIỆP Dược KỸ THUẬT HÓA DƯỢC ■ ■ TẬ P Biên soạn: TS Nguyễn Đình Luyện Hà Nội - 2009 TRƯỜNG ĐẠI HỌC ■ ■ Dược HÀ NỘI ■ ■ Bộ môn Công nghiệp^ Dược KỸ THUẬT HOÁ DƯỢC ■ ■ Tập r r — Tc !c;Á; 'vẦh ị y TÊ ị PHU Tí-C ỊmHƯ I'ih ii &.MầỊ ị oWA) B i ê n s o rt : T S N g u y ễ n Đ ì n h L u y ệ n Hà nội-2009 u N Ó I ĐẦU K ỹ th u ậ t h o dư ợ c m ô n h ọ c n g h iê n u c c q u tr ìn h k ỹ thuật, c c p h u n g p h p tổng h ợ p đ ể sả n x u ấ t r a c c h ợ p c h ấ t d ù n g m th u ố c K ỹ th u ậ t h o dư ợ c c ó liê n q u a n ch ặ t c h ẽ v i c ô n g n g h ệ h o h ọ c, k ỹ th u ậ t tổ n g h ợ p hữu c p h t triể n dự a c s c ủ a c c n g n h k h o a h ọ c N g o i , k ỹ thu ật h o dư ợ c c ò n c ó q u a n h ệ v i n h iề u m ôn k h o a h ọ c k h c n h s in h h ọ c , dư ợc lý, b ệ n h h ọ c , dư ợ c lâ m sàng, b o c h ế N ó tạ o n g u n n g u yên liệ u c h o c ô n g n g h ệ b o c h ế đ ể s ả n x u ấ t c c th u ố c d ù n g đ ể đ iề u t r ị bệnh C c th u ố c đư ợc d ù n g tro n g đ iề u t r ị h iệ n n a y c h ủ y ế u c c s ả n p h ẩ m c ủ a k ỹ th u ậ í h ó a dược P h tĩg p h p sả n x u ấ t c c th u ố c k o dư ợ c liê n tụ c đư ợ c thay đ ổ i tố i ưu h óa , b ê n c n h đ ố c c h o dư ợc m i c ũ n g liê n tụ c x u ấ t h iê n trê n thị trường V ì vậy, m ôn h ọ c n y đư ợc q u a n tâm rấ t n h iề u tro n g ch n g trìn h đ o tạ o c c T rư n g Đ i h ọ c D ợ c c c T rư n g Đ i h ọ c c ó liê n q u a n đ ế n th u ố c trê n t h ế g iớ i K ỹ thuật h o dư ợc c u n g c ấ p nhữ ng k iế n thứ c c b ả n v ề c c p h ả n ứng, c c lo i tác nh ân , c c d u n g m ô i thư ờng d ù n g tro n g tổ n g hợ p h o dư ợ c, c c q u y trìn h k ỹ thuật, c c p h n g p h p tổ n g h ợ p th u ố c q u i m ô p h ò n g th í n g h iệ m v q u i m ô c ô n g n g hiệp M ô n h ọ c n y đ ã đư ợ c b ộ m ô n C ô n g n g h iệ p D ợ c g iả n g c h o s in h v iê n ch u y ê n ngành C ô n g n g h iệ p D ợ c c ủ a T rư n g Đ i h ọ c D ợ c -H n ộ i tro n g n h iề u năm G iá o trìn h “K ỹ thuật h o dư ợc " xuất b ả n lầ n đ ầ u tiên d o GS L ê Q u a n g T o n v iết N h x u ấ t b ả n Y h o c in n ă m Đ ế n nay, k ỹ thuật h o dư ợ c đ ã c ó bước tiế n đ n g kể, c ù n g v i s ự p h t triể n k h ô n g ngừ ng c ủ k ỹ thu ật tổ n g h ợ p hữu c c ủ a k h o a h ọ c c ô n g n g h ệ D ợ c p h ẩ m t h ế g iớ i N ă m 0 , N h trường m lạ i ch u y ê n ng ành C ô n g n g h iệ p D ợ c, ch ú n g tô i b iê n s o n lạ i c u ố n “K ỹ thuật h o dược " để c ó tà i liệ u h ọ c tập ch o s in h v iê n c h u y ê n n g n h T r o n g đ ó n h iề u p h ầ n v iế t m i , n h iề u k iế n thức v k ỹ thuật m i ĩb tợ c b ổ s u n g c h o p h ù hợp vớ i tình h ìn h p h t triể n c ủ a K H K T chư ơng trìn h đ o tạo h iệ n G iá o trìn h gồm p h ầ n đư ợ c c h ia m tập T ậ p trìn h b y ch ủ y ế u v ề c c q u trìn h hoá h ọ c c b ả n c ủ a k ỹ thuật h o dư ợc p h n g p h p s ả n x u ấ t m ột s ố h o dư ợ c vô T ậ p trìn h b y v ề k ỹ thuật sả n x u ấ t c c h o dược hữ u C h ú n g tô i hy v ọ n g tà i liệ u s ẽ đ p ứng y ê u c ầ u h ọ c tập c ủ a s in h v iê n ỉà tà i liệ u tham k h ả o hữu íc h ch o c c b n đ n g n g h iệ p T ro n g q u trìn h b iê n soạn , c h ắ c chắn k h ô n g trá n h k h ỏ i nhữ ng th iế u sót, c h ú n g tô i m o n g n h ậ n đư ợc ý k iế n đ ó n g g ó p củ a bạn đ ọ c đ ể lầ n tá i b ả n sa u đư ợ c h o n th iện Tác giả MỤC LỤC PHẦN 1: CÁC QUÁ TRÌNH HOÁ HỌC c BẢN CỦA KỸ THUẬT HOÁ DƯỢC Chương 1: Một số kiến thức chung công nghiệp hoá dược Đại cương Đặc điểm công nghiệp hoá dược Phương pháp nghiên cứu để đưa hoá dược vào sản xuất Nguồn nguyên liệu công nghiệp hoá dược 4.1 Nguồn nguyên liệu từ biển khoáng sản 4.2 Các nguyên liệu động vật thực vật Một số qui ước kí hiệu dừng kỹ thuật hóa dược 5.1 Sơ đồ phản ứng 5.2 Quy trình kỹ thuật Chương 2: Nitro hoá Đại cương CỚ chế phản úng 1.Thế điện từ 2.2 Thế gốc tự Tác nhân nitro hoá 3.1 Acid nitric 3.2 Hỗn hợp sulfonitric 3.3 Muối nitrat acid sulfuric 3.4 Acyl nitrat Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng 4.1 Ảnh hưởng nhiệt độ 4.2 Tác dụng khuấy trộn 4.3 Dung lượng khử nước Cách tiên hành phản ứng Nitroso hoá Thiết bị phản ứng an toàn lao động Một số ví dụ 8.1 Sản xuất nitrobenzen phương pháp liên tục 8.2 Tổng hợp thuốc hạ nhiệt giảm đau paracetamol Chương 3: Sulfo hoá Đại cương Cơ chế phản ứng 2.1 Phản ứng điện tử 2.2 Phản ứng gốc tự 1 9 15 16 16 18 22 22 22 22 23 24 24 24 25 25 25 25 26 26 26 27 27 28 28 28 30 30 31 32 32 Tác nhân sulfo hóa 3.1 Trioxyd lưu huỳnh (ập3) phức hợp ná 3.1.1 Trioxyd lưu huỳnh (S03) 3.1.2 Các phức hợp SO3 3.1.3 Các acid halogen sulfuric 3.1.4 Acid sulfamic (NH2 -S0 H) 3.2 Các dẫn chất S0 3.2.1 Các muối suifit, bisulíỉt 3.2.2 Suưonyl clorid (S02C12) 3.2.3 Hỗn hợp khí S0 2và CI2 Điều kiện trình suỉfo hóa Khả ứng dụng phản ứng 5.1 Sulfo hóa hợp chất mạch thẳng: 32 32 32 33 34 35 35 35 35 ' 35 35 36 36 5.2 Sulfo hóa hợp chất thơm 37 Cách tiến hành phản ứng 6.1 Sulfo hóa hợp chất thơm 38 38 38 38 6.2 Sulfo hóa hợp chất mạch thẳng Tách acid sulfonic từ hỗn hợp phản ứng T c h b ằ n g m u ố i ăn 38 7.2 Tách cách tạo muối vói kim loạikiềm thổ 7.3 Tách nước đá 38 38 Một số ví dụ 8.1 Điều chế acid benzensulfonic 8.2 Sản xuất thuốc sulfamid Chương 4: Halogen hoá Đại cương Cơ chế phản ứng 2.1 Halogen hoá theo chế ion 2.1.1 Thế điện tử 2.1.2 Cộng hợp điộn tử 2.1.3 Thế nhân 2.2 Halogen hoá theo chế gốc 2.2.1 Phản ứng gốc hydrocarbon no mạch thẳng 2.2.2 Phản ứng cộng hợp halogen vào hydrocarbon thơm 2.2.3 Phản ứng cộng hợp halogen vào olefin Tác nhân halogen hóa 3.1 Các halogen phân tử 3.2 Các acid hydro-halogenid 3.3 Các hipohalogenid muối chúng 3.4 Các clorid acid vô 39 39 39 41 41 41 41 41 42 42 43 43 43 43 44 44 44 44 45 3.5 Các muối halogen với kim loại kiềm 3.6 Các tác nhân halogen hóa khác Mpt số ví dụ 4.1 o r hoá toluen 4.2 Điều chế chất cản quang ưrokon Chương 5: Alkyl hóa Đại cương Các tác nhân alkyỉ hóa 2.1 Các alcol (R-OH) 2.2 Các alkyl halogenid (R-X) 2.3 Các arakyl halogenid (Ar-(CH2)n X) 2.4 Các ester acid vô chứa oxy 2.5 Các ester acid sulfonic 2.6 Các muối amino bậc 2.7 Các tác nhân alkyl hóa khác Các loại alkyl hóa 3.1 C-alkylhóa 3.2 O-alkyl hóa 3.3 N-Alkyl hóa 3.4 S-alkyĩ hóa Các yếu tố ảnh hưởng đếnquá trình alkyl hóa 4.1 Nhiệt độ 4.2 Áp suất 4.3 Ty lệ mol chất phản ứng Cách tiến hành phản ứng 5.1 Phương pháp gián đoạn 5.2 Phương pháp liên tục Một số ví dụ Sản xuất thuốc gây ngủ diethyl barbituric 6.2 Sản xuất thuốc giảm ho, giảm đau codein phương pháp alkyl hoá morphữi Chương 6: Acyl hóa Đại cương 1.1 Định nghĩa 1.2 Phân loại phản ứng acyl hóa Tác nhân acyl hoá: 2.1 Các acid carboxylic 2.2 Các ester 2.3 Các amid 45 45 46 46 46 48 48 49 49 49 49 49 49 50 50 50 50 51 51 52 52 52 52 52 53 53 53 53 53 53 54 55 55 56 56 57 57 57 2.4 Các anhydrid acid 2.5 Các halogenid acid 2.6 Xeten 'v Cơ chế phản ứng 3.1 Acyl hoá theo chế gốc 3.2 Acyl hoá theo c chế điện tử 3.3 Acyl hoá theo chế nhân Các yếu tố cần ỷ trình acyl hoá 4.1 Xúc tác 4.2 Dung môi 4.3 Nhiệt độ Một số ví dụ 5.1 Điều chế thuốc hạ nhiệt giảm đau aspirin 5.2 Bán tổng hợp thuốc sốt rét artesunat 5.3 Điều chế acetanilid Chương 7: Ester hoá Đại cương 1.1 Điều chế ester phương pháp acyl hoá: 1.2 Điều chế ester phương pháp alkyl hoá 1.3 Điều chế ester phương phápoxy hoá-khử Cơ chế phản ứng 2.1 Ester hoá với alcol bậc bậc 2.2 Ester hoá với alcoi bậc 3 Các yếu tố ảnh hưởng đến trình ester hoá 3.1 Xúc tác 3.2 Dung môi 3.3 Nhiệt độ 3.4 Điều kiện cân phản ứng 3.4.1.Hằng số cân phản ứng ester hoá 3.4.2 Ảnh hưởng cấu trúc alcol tói vận tốc ester hoá nồng độ ester điểm cân 3.4.3 Ảiứi hưởng cấu trúc acid tới vận tốc ester hoá nồng độ ester điểm cân bằnạ Các phương pháp chuyên dịch cân cho phản ứng ester hoá Một số ví dụ 5.1 Điều chế thuốc chữa ghẻ diethylphtalat 5.2 Điều chế thuốc giảm đau methylsalixylat Chương 8: Phản ứng thuỷ phân 57 58 58 58 59 59 59 60 60 60 60 60 60 60 61 63 63 63 64 64 65 65 66 66 66 66 66 66 67 67 68 68 69 69 70 71 Đại cương Cơ chế phản ứng thuỷ phân Cậc tác nhân thuỷ phân 3.1 Thuỷ phân nước 3.1.1 Thuỷ phân với tạo thành sản phẩm phụ base 3.1.2 Thuỷ phân với tạo thành sản phẩm phụ acid 3.2 Thuỷ phân với xúc tác acid kiềm 3.2.1 Xúc tác acid 3.2.2 Xúc tác kiềm 3.3 Phản ứng nung kiềm Các phản ứng thuỷ phân chế phản ứng nổ 4.1 Thuỷ phân alkyl aryl halogenid 4.2 Thuỷ phân dẫn xuất acid carboxylic 4.2.1 Thuỷ phân ester 4.2.2 Thuỷ phân halogenid acid 4.2.3 Thuy phân anhydrid 4.2.4 Thiiỷ phân nitrii amid 4.3 Thuỷ phân ether, acetal, cetaỉ 4.4 Thuỷ phân hợp chất chứa liên kết carbon-carbon phân cực 4.5 Thuy phân amin Thiết bị phản ứng thuỷ phân Kỹ thuật an toàn lao động Một số ví dụ 7.1 Điều chế sulfanylamid 7.2 Các phương pháp điều chế phenol 7.2.1 Phương pháp nung kiềm 7.2.2 Thuỷ phân clorobenzen (phương pháp Dow) 7.2.3 Thúy phân clorobenzen theo phưctig phápcủa Raschig 7.2.4 Phương pháp Hock Chương 9: Oxy hoá Đại cương Cơ chế phản ứng uxy hoá: 2.1 Cơ chế phản ứng tự oxy hóa 2.2 Cơ chế oxy hoá có xúc tác 2.3 Cơ chế oxy hoá tác nhân hoá học 2.3.1 Cơ chế phản ứng hợp chất kim loại có hoá ữị thay đổi 2.3.2 Cơ chế phản ứng hợp chất chứa oxy hoạt động Các tác nhân oxy hoá 71 71 71 71 71 72 72 72 73 73 73 73 74 75 76 77 77 77 78 79 79 79 80 80 80 80 80 80 81 82 82 83 83 83 84 84 85 85 3.1 Không khí khí oxy 3.2 Các hợp chất chứa oxy hoạt động 3.2.1 Nhóm peroxyd V •' 3.2.2 Nhóm hypoclorid 3.3 Các hợp chất kim loại có hoá trị thay đổi 3.3.1 Các hợp chất Crom 3.3.2 Các hợp chất Mangan Các phản ứng oxy hoá 4.1 Oxy hoá alcol 4.2 Oxy hoá hợp chất carbonyl 4.3 Oxy hoá hợp chất thơm 4.4 Dehydro hoá Thiết bị phản úng oxy hoá Kỹ thuật an toàn trình oxy hóa Một số ví dụ 7*1 Điều chế anhydrid phthalic 7.2 Điều chế acid acetic cách oxy hoá aldehyd acetic 7.3 M u chế formaldehyd từ methanol Chương 10: Khử hoá Đại cương Tác nhân khử hoá 2.1 Tác nhân khử hoá hoá học 2.1.1 Kim loại môi trường acid, kiềm 2.1.2 Hỗn hống kim loại 2.1.3 Kim loại kiềm alcol 2.1.4 Kim loại amoniac 2.1.5 Kim loại amin 2.1.6 Các hydrid kim loại 2.1.7 Hydrazin (NH2-NH2) 2.1.8 Các hợp chất lưu huỳnh 2.2 Khử hóa hydro phân tử với xúc tác 2.2.1 Các xúc lác cho phản ứng 2.2.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng hydro hoá 2.2.3 Kỹ thuật an toàn phản ứng hydro hoá xúc tác ứng dụng phản ứng khử hoá 3.1 Khử hoá liên kết carbon-carbon không no 3.2 Khử hoá hợp chất nitro 3.2.1 Khử hoá với Fe môi trường acid 3.2.2 Khử hoá với kim loại (Fe, Zn) môi trường kiềm 85 86 86 87 87 87 87 88 88 89 89 90 91 91 91 91 92 92 94 94 94 95 95 96 97 97 97 98 99 99 100 101 102 103 103 103 105 105 106 1.3.1 TừMgCOs thiên nhiên (Giobersừ): MgC03 + H2S0 = MgS04 + H20 + C0 150 kg magie caíỊponat khuấy thành hỗn dịch 500 lít nước Vừa khuấy, vừa đổ từ từ vào hỗn dịch dung dịch có chứa 160 kg H2S0 (d = 1,84) 200 lít nước Khí carbonic giải phóng mãnh liệt, cần ý để hỗn hợp khỏi trào khỏi thiết bị phản ứng Khi cho hết acid, pH dung dịch không nhỏ (nếu cẩn điều chỉnh lại pH MgC03) Khuấy thêm nửa để lắng Gạn lấy dung dịch, dùng sữa vôi 1/5 để điềụ chỉnh pH dung dịch 8-9 (mục đích loại tạp Fe AI có nguyên liệu) Không vượt pH=9 để không tạo aluminat hoà tan Để lắng qua đêm, gạn bỏ tủa sắt nhôm hydroxyd lắng Lọc, kiểm tra hết sắt cô đặc dịch lọc đến tỷ trọng 1,32-1,35 Lọc nóng để dịch lọc qua đêm cho kết tinh Li tâm lấy tinh thể hong khô không khí đóng gói Hiệu suất 97% 1.3.2 Từ quặng dolomi: Dolomi carbonat kép magie calci [MgC03.CaC03] Hàm lượng CaO 30,44% MgO 21,73% Dolomi mỏ thường có tỷ lệ MgO CaO gần với tỷ lộ lý thuyết Ngoài có khoảng 0,05-0,09% nhôm (tính A120 3), 0,05% sắt oxyd, 47% chất nung Dolomi đem nung chuyển thành magie hydroxyd, sau tác dụng với acid sulfuric để tạo MgS04 Cũng xử lý trực tiếp sau: 20kg dolomi tán thành bột, cho vào 50 ưt nước, khuấy thành hỗn dịch Vừa khuấy vừa cho từ từ 12 lít H2S04 98% pha loãng Ngâm 48 giờ, khuấy Sau để lắng, gạn lọc lấy dung dịch magie sulfat, cặn lại chủ yếu calci sulfat: M gC 03.C aC 03 + 2H2S + 5H20 = C aS04ị + M gS04.7H20 + C 2T Cặn rửa nước, nước rửa gộp với dung dịch MgS04ở (khoảng 50 lít) xử lý cách sục H2S đến hết Fe Lọc, dịch lọc cô đặc khoảng 40 lít, sau lọc lại kỹ Dịch lọc cô tiếp đến tỷ trọng 1,40 để qua đêm cho kết tinh Hiệu suất thu khoảng 70%, 1.3.3 Từ nước ót: Sau phơi lấy muối ăn, nước lại đồng muối gọi nước ót, tỷ trọng d = 1,2650 Nước ót có thành phần sau: NaCl: 10,42% MgS04: 0,89% Mga 2: 9,67% KC1: 1,82% Nước ót cô đặc nhiệt độ 118°-120°c, NaCl MgS04liên tục tách vớt cô đặc Khi nhiệt độ hỗn hợp đạt tới 123- 125°c ngừng cô đặc, gạn lấy dung dịch trong, bảo ôn giữ nhiệt nhằm lấy riêng triệt để muối đắng (MgS04và Naơ) Cần bảo ôn cô đặc MgS04tách dạng tinh thể nhỏ, gặp dòng đối lưu không lắng Nên bảo ôn 90°c 4-5 tách hầu hết muối đắng Dung dịch lại làm lạnh để kết tinh cacnalít (MgG2+KG) Hỗn hợp muối đắng đem hoà tan để kết tinh + 5°c phân đoạn riêng MgS04và NaCl -Có thể sản xuất MgS04từ nước ót qua trung gian MgO theo phương pháp sau: Điều chế dung dịch sữa vôi (5kg vôi sống 25 lít nước), gạn lọc loại tạp học Đổ dung dịch sữa vôi vào 50 lít nước ót 30° B, khuấy Magie hydroxyd calci sulfat kết tủa, ly tâm lấy tủa, sấy khô nung 500-600°C để lấy MgO Magie oxyd thu đem tán nhỏ, rửa đến hết phản ứng cloiid Sơ đồ qui trình điều chếMgS04.7H20 dược dụng từ nước ót: Từ 50 lít nước ót thu 10kg MgSC>4.7H20 Magie oxyd tạo hỗn địch nước cất thêm H2S0 4vào, vừa khuấy liên tục (khoảng 7,5kg H2S0 d= 1,650) màu phenolphtalein Thêm sữa vôi đến xuất màu hồng với phenolphthalein để loại Fe Lọc loại cặn Fe(OH)2 CaS04 Dịch lọc cô đặc đến tỷ trọng d=1,32-1,35 lọc nóng để qua đêm cho kết tinh Ly tâm lấy tinh thể để khô nhiột độ thường Hiệu suất thu khoảng 10kg MgS04.7H20 SẢN XUẤHMAGIE CARBONAT BAZIC: 2.1 Đại cương: Magie carbonat có nước biển, quặng giobersit, quặng dolomi Magie carbonat dùng ngành Dược kết tủa từ dung dịch muối magie hoà tan dung dịch natri carbonat Nó carbonat trung tính (MgCOj) mà carbonat bazic ngậm nước, thường gọi magie hydrocarbonat Thành phần muối hydrocarbonat phụ thuộc vào nhiệt độ trình điều chế Vì có nhiều loại carbonat bazic, dược điển thường ghi ữong công thức sau đây: 3MgC03.Mg(OH)2.3H2O 4MgC03.Mg(0H)2.5H20 5MgC03.2Mg(0H)2.7H20 Sản phẩm dược dụng dù ứng với công thức phải chứa 40% nhiều 44% MgO thường loại “nhẹ” Trong Dược điển Anh có magie carbonat bazic “nặng” magie carbonat bazic “nhẹ”, công thức phân tử nước (loại nhẹ 3H20, loại nặng có 4H20) Magie carbonat bazic thuốc chống toan thuốc nhuận ưàng với liều từ l - 10g / ngày Magie hydrocarbonat sử dụng với khối lượng lớn làm tá dược dập viên nén 2.2 Tính chất tiêu chuẩn: Magie carbonat bazic dược dụng bột màu trắng, nhẹ, đóng bánh, không mùi, không vị, để không khí bền vững Thực tế không tan nước cồn, tan nước có hoà tan C02tạo magie bicarbonat: MgC03 + H20 + C0 = Mg(HC03)2 Dung dịch để thời gian lại xuất tủa bicarbonat giải phóng C0 2trả lại magie carbonat khó tan Khi nung, cặn MgO lại 43% Chế phẩm không lẫn asen, calci, bari đạt giới hạn: clorid (0,05%), sulfat (0,4%), sắt (0,025%) Magie hydrocarbonat dễ hấp thụ khí, phải bảo quản kín không để lẫn vói loại tinh dầu chất có mùi 2.3 Phương pháp sản xuất: Nguyên lý tạo thành magie carbonat bazic cho kết tủa dung dịch muối magie hoà tan dung dịch natri carbonat: Mg2+ + Na2C0 = MgC03ị + 2Na+ Trong thực tế, trôn hai dung dịch muối hoà tan nhiệt độ thường theo phương trình trôn, ta thu bột kết tủa ứắng MgCŨ3 Nếu đun nóng hỗn hợp phản ứng có C0 2giải phóng Khi đó, dạng hydrocarbonat tạo thành, cấu tạo phụ thuộc vào nhiệt độ kết tinh Trong sản xuất, người ta thực sau: Đun sôi riêng biột dung địch magie sulfat dược dụng dung dịch natri carbonat dược dụng Tiếp đổ dung dịch natri carbonat vào dung dịch MgS04 sôi Ta thu tủa vô định hình, ly tâm rửa kết tủa đến nước rửa phản ứng ion SO42 Sấy khô tán nhỏ Phương trình phản ứng viết sau: 2MgS04 + 2Na2C03 = MgC0 + Mg0.C0 + 2Na2S04 nMgC03 + MgO.COz + nH20 = nMgC03.Mg(0H)2.(n-l)H20 + C0 Trong nước ót ruộng muối, magie tồn dạng dạng muối sulfat, clorid, bromid, kết tủa dung dịch natri carbonat Phương pháp sản xuất MgC03từ nước ót tóm tắt sau: 1000L nướèổt 30°B lọc đun sôi thiết bị sắt tráng men Đồng thời đun sôi dung dịch 10% 572kg Na2C0 3.10H20 (natri carbonat dược dụng) nước Khi hai dung dịch sôi, đổ đung dịch carbonat vào nước ót, khuấy liên tục tiếp tục đun để giữ phản ứng nhiệt độ sôi Khi cho hết carbonat, đun sôi tiếp khoảng để hoàn thành phản ứng Kết tủa magie hydrocarbonat lọc, rửa nước nóng 60-70° đến nước rửa đạt tiêu chuẩn giới hạn cloriđ 0,05% Bột đàn thành lớp mỏng khay sấy 60-80°, rây đóng gói kin, chống ẩm Những phản ứng xảy ưong trình sản xuất sau: 4MgS04+ 4Na2C03+ 4H20 =3MgC03.Mg(0H)2.3H20+ C0 2+ 4Na2S04 4MgCl2+ 4Na2C0 3+ 4H20 =3MgC03.Mg(0H)2.3H20+ C0 2+ 8NaCl 4MgBr2+ 4NaaC03+ 4H20 =3MgC03.Mg(0H)2.3H20+ C0 2+ 8NaBr Dư phẩm đáng ý trình natri bromid, có thổ thu hồi để ỉấy brom SẢN XUẤT MAGIE OXYD: 3.1 Đại cương: Magie oxyd (MgO) dùng làm thuốc chống toan, hấp thụ tẩy Với liều thấp (0,5 -lg ) dùng để trang hoà acid dịch vị, liều cao han (23g) phần bột không bị trung hoà, có tác dụng hấp phụ khí ruột, liều cao (4 - 8g) có tác dụng nhuận tràng tẩy Nó dùng để chống ngộ độc acid Khi dùng magie oxyd phải ý cho uống dạng bột khuấy nước thành hỗn dịch đều, không cho uống dạng viên nén hay viên nang vào ruột, magie oxyd rắn lại gây tắc ruột VI có độ chảy cao (2800° C) nên côọg^dụng dược phẩm, tác dụng lớn công nghiệp Oxyd magie thành phần chủ yếu gạch chịu lửa - vật liệu quan trọng trọng công nghệ luyện kim Oxyd magie dùng để sản xuất gạch chịu lửa thường chế tạo từ quặng Dolomi 3.2 Tính chất tiêu chuẩn: Magie oxyd bột trắng, không mùi, không vị Rất tan nước Khi cho MgO vào 20 phần nước đun sôi 20 phút, thu Mg(OH)2 hydrat hoá trực tiếp Magie oxyd hấp thụ C0 giống CạO, để không khí thời gian, chuyển thành MgC03 Trong dược phẩm, có hai dạng magie oxyd dược dụng: nhẹ nặng Hai dạng giống vể mặt tinh thể học hoá tính, khác tỷ trọng: loại nhẹ có tỷ ưọng loại nặng 2-3 lần Sự hình thành dạng nhẹ hay nặng tuỳ thuộc vào nguyên liệu carbonat dùng để điều chế MgO Magie oxyd dược dụng phải hoàn toàn trắng Dược điển Việt Nam quy định phải loại nhẹ phải đạt tiêu chuẩn sau đây: không 0,02% clorid, 0,05% sulfat, 0,15% calci, 0,0025% kim loại nặng, 0,03% sắt, 0,0004% asen Chế phẩm phải chứa 92% MgO 3.3 Phương pháp sản xuất: Có thể sản xuất MgO từ muối magie khác 3.3.1 Từ magie carbonat: Phân huỷ magie hydrocarbonat dược dụng nhiệt: 5MgC03.2Mg(0H)2.7H20 -> 7MgO + 5C0 + 9H20 Nếu rang trực tiếp bột magie carbonat lên 300°c, thu magie oxyd nhẹ Nếu nhào bột magie carbonat với nước thành bánh đem nung thu magie oxyd nặng 3.3.2 Từ magà cloriđ: Magie clorid lấy từ nước ót theo phương pháp sau: Đem nước ót phản ứng với sữa vôi, tạo magie hydroxyd Nung magie hydroxyd thu magie oxyd: M gd + Ca(OH)2 = CaCl2 + Mg(OH)2ị Mg(OH)2 — MgO + H20 Cũng tạo magie oxyd cách nhiệt phân magie clorid Phương pháp giải phóng acid hydrocloric, hiệu suất đạt 90,6% M gd + H20 = MgO + 2HƠ Quy trình sản xuất MgO từ nước ót sau: Nước ót lấy từ đồng muối có tỷ trọng 28 - 30°B, có chứa nhiều loại muối NaQ, MgS04, KCl Để loại bỏ muối lấy riêng MgQ2, dùng phương pháp sau: -Phơi nắng để loại thêm NaQ; -Làm lạnh đến 4°c để kết tinh N^scv, -Xử lý CaCl2để loại ion sulfat; -Cô đặc phân đoạn 116° tách riêng muối đắng (NaCl+MgS04); -Pha trộn để loại phần NaG (3 thể tích nước ót 35° + thể tích nước ót 30° thu nước ót 31 - 31,5°B) Cồ đun trực tiếp đến 125°c, muối đắng lắng xuống Ngay nóng, gạn lớp nước vào nồi kết tinh Để nguội dần đến nhiệt độ thường: cacnalít tách, (K ơ, M gơ2) Lọc, dịch lọc có tỷ trọng 35°B giầu MgCl2 Cô nước ót đến nhiệt độ 134°c để nguội đến nhiệt độ phòng, toàn MgQ kết tinh thành khối hình kim dài Ly tâm lấy tinh thể sấy 50° Từ lkg nước ót 35°B thu khoảng 700g MgCl2 Magie clorid nhiệt phân theo phương pháp sau: Trong lò hình ống, nạp magie clorid dạng kết tinh Nung nhiệt độ 500- 550°c đồng thời có lưu thông khí HC1 bắt đầu giải phóng từ 300°c Thời gian nung khoảng 2-3 Từ lkg magie cloriđ (hàm lượng MgCl2khoảng 49%), thu 226g magie oxyd (hàm lượng 90%) 178g HC1 dạng dung dịch 27% Magie clorid kết tinh, cho phản ứng với natri carbonat tạo thành magie hydrocarbonat Nhiệt phân hydrocarbonat 300°c thu magie oxyd Chương HỢP CHẤT BISMUTH SẢN XUẤT BISMUTH NITRAT BASE Mục tiêu học tập: Sau học xong chương này, sinh viên phải trình bày được: Đại cương, tính chất, tiêu chuẩn bismuth nitrat base Các phương pháp sản xuất bismuth nitrat base ĐẠI CƯƠNG; Bismuth (Bi=209) thuộc nhóm V bảng hệ thốrig tuần hoàn nguyên tố Nó tồn tự nhiên dạng nguyên tố hay quặng bismuth oxyd, bismuth sulfat (Bismuthin) Mỏ bismuth có Đức, Chi lê, Brazin, Bolivia, úc Bismuth thường tạp chất quặng pyrit, sắt, niken, coban, đồng Bismuth có công dụng ttong công nghiệp, có thành phần hợp kim dễ nóng chảy Bismuth có tính chất sát trùng Trong dược phẩm, nhiều hợp chất vô hữu bismuth dùng làm thuốc: điều trị giang mai (bismuth nitrat base, bismuth carbonat base), dùng băng vết thương, vết bỏng (bismuth galat kiềm) Bismuth kim loại màu trắng, ánh hồng, giòn, có cấu trúc nhiều lớp Khi nung chảy, để nguội kết tinh thành dạng tháp rỗng, bị oxy hoá phần ưên bề mặt tinh thể Nhiệt độ nóng chảy: 271°3 Bismuth kim loại công nghệ luyện kim cung cấp thường không thích hợp cho sản xuất thuốc lẫn nhiều tạp chất như: asen, chì, bạc, đồng Nung bismuth với kali nitrat (tỉ lệ 20: 1) loại hết arsen Bạc loại muối ăn amonithiocyanid Nhiều tạp chất loại cách chuyển thành muối bismuth nitrat acid kết tinh phân đoạn nhiều lần Muối bismuth dùng điều trị thường bismuth nitrat base Nó vừa có tác dụng sát trùng, vừa có tác dụng hấp phụ Được dùng trường hợp lót dày tá tràng (uống 5-10g chia làm lần/ngày) Nó dùng trị viêm ruột, ỉa chảy Uống từ g trở lên có tác dụng nhuấn tràng chữa bệnh táo bón Dưới dạng bột, thuốc mỡ dùng dùng để băng vết thương, vết loét da chữa số bệnh da (herpes, zona) Các loại muối bismuth hoà tan độc Đối với vết loét rộng, không nên dùng bột bismuth nitrat base ngấm vào thể gây độc Trẻ em ỉa lỏng không nên dùng phối hợp với acid lactic tăng độ hoà tan bismuth nitrat base làm nhiễm độc Triệu chứng ngộ độc là: niêm mạc miệng có màu xanh tím, lợi chân viền xanh thẫm, nước tiểu có albumin, có triệu chứng thiếu vitamin c TÍNH CHẤT VÀ TIÊU CHUẨN: Bismuth niưat base dược dụng bột trắng mịn, dạng vô định hình vi tính thể, nặng, không mùi vị Bismuth niưat base không tan nước, nước có phản ứng acid bột không tan kiềm Vì sản xuất, trình rửa tủa có tầm quan trọng định cấu tạo thành phẩm Sản phẩm nguyên chất có công thức: B i(0H ) N hay N O Bi2 O H O Trong thực tế, dễ bị thuỷ phân nên công thức bismuth nitrat base thay đổi tuỳ cách sản xuất Dược điển nước chấp nhận sản phẩm có chứa 79 —81 % Bi2 dược dụng Ngoài ra, sản phẩm khác tỷ trọne, dược điển thường ghi loại dược dụng bismuth nitrat base nặng Nếu loại nhẹ hàm lượng Bi2 -8 % Công thức gần bismuth nitrat base 6Bi2O3.5N2O.8H2O, có chứa 79 - 82% Bi2 3; bột vô định hình hay vi tinh thể, nặng Đốt nóng 100° bị phân huỷ nước HNO3 Sản phẩm dược dụng phải không lẫn tạp chất: asen, đồng, chì, amoniac, không vượt giới hạn clorid (0,05%), bạc PHƯƠNG PHÁÍ SẢN XUẤT: Nguyên lý sản xuất bismuth nitrat base gồm giai đoạn: -Tạo bismuth nitrat trung tính từ bismuth kim loại: Bi + 4HNO3 = Bi(N03)3 + NO + 2H20 2NO + = 2N0 -Chuyển nitrat trung tính thành nitrat base phản ứng thuỷ phân Quá trình thuỷ phân biểu diễn sau: Bi(N03)3 + h 2o = Bi0N0 + 2HNO3 Bi(N03)3 + 2H20 = Bi(0H)2N + 2HNO3 Bi(N03)3 + 3H20 = Bi(OH)3 + 3HNO3 Sản phẩm thu thay đổi theo mức độ thuỷ phân Ngoài ra, có tính chất hấp phụ mạnh, thường lẫn nhiều bismuth nitrat trung tính Bi(N03)3và bismuth hydroxyd Bi(OH)3 Có nhiều phương pháp khác để điều chế sản phẩm dược dụng Cần ý phương pháp đây: 3.1 Phương pháp Dược điển Pháp 1884: Hoà tan 200g bismuth tán nhỏ 460g acid nitric dược dụng, pha loãng 440g nước cất Khi gần kết thúc phản ứng đun nóng cho tan hết ngừng giải phóng N 2thì kết thúc phản ứng Thêm nước cất vào khối phản ứng đến bắt đầu có kết tủa bền Lọc, dịch lọc cô đến 2/3 khối lượng để kết tinh Lọc thu tinh thể rửa dung dịch acid loãng (1 acid + nước) Để nước nghiền tinh thể với lần khối lượng nước thành dạng bột nhão Vừa khuấy, vừa đổ bột nhão vào 20 phần nước sôi Kết tủa gạn lọc, rửa bầng nước cất, hút kiệt nước sấy nhiệt độ thấp Thu sản phẩm dạng bột trắng, bền với ánh sáng Hàm lượng Bi20 76,78% 3.2 Phương pháp Dược điển Pháp 1908: Trước tiên, pha hai dung dịch acid nitric 8,3% 6,3% Hoà tan 200g bismuth vào 200g dung dịch acid nitric 8,3% thêm lít nước cất, thu tủa bismuth nitrat base Để lắng 24 giờ, sau khuấy thành dung treo, thêm lít nước cất để kết tủa hết Khuấy để lắng, gạn lấy tủa lọc Tủa cho vào 80g dung dịch acid nitric 6,3%, khuấy kỹ lọc (làm hai lần vậy) Cuối rửa lại lần 80g nước cất Lọc, hút kiệt để khô không khí, tránh ánh sáng Trong nước lại 1/3 bismuth dạng bismuth nitrat trung tính, cô đặc để kết tinh, thu hồi dùng cho mẻ sản xuất sau Trong phương pháp này, lượng dung dịch acid lượng nước rửa kết tủa quy định chặt chẽ để đạt sản phẩm đồng 3.3 Phương pháp công nghiệp: Quy trình kỹ thuật sản xuất bismuth nitrat base gồm giai đoạn: a) Tạo hạt bismuth: Bismuth kim loại (màu xám đen, ánh trắng) không lẫn tạp asen, chì, bạc, đồng, nung ống thép chịu nhiệt, ống thép dài 800mm, đường kính 460mm đặt nghiêng khoảng 15° lò than Đốt nóng ống lên 300°c bắt đầu nạp thỏi kim loại bismuth vào ống Bismuth chảy lỏng hứng vào thùng nước lạnh tạo thành hạt tròn, phần vỡ thành vẩy xốp bột đen b) Tạo bismuth nỉtrat trung tính: Nạp bismuth vào nồi phản ứng thép ưáng men chịu acid cho acid nitric 50% chảy vào thành dòng nhỏ (tỷ lệ 1,1 kmol Bi/4 kmol HNO3) Phản ứng toả nhiệt mãnh liệt phân huỷ HNO3 giải phóng khí oxyd nitơ: HNO3 -> 4N + 2H20 + Để hạn chế phân huỷ này, phải làm lạnh hỗn hợp điều chỉnh dòng acid nitric chảy vào để giữ nhiệt độ phản ứng không 35°c Để đuổi khí N đồng thời giảm nhiệt độ hỗn hợp phản ứng, người ta sục không khí vào khối phản ứng Việc sục khí có tác dụng giúp thêm khuấy trộn phản ứng Toàn trình tiến hành khoảng -5-6 Sau sục không khí khoảng 20°c Để lắng gạn lấy dung dịch bismuth nitrat trung tính c) Kết tủa bismuth nitrat base: Nếu nguyên liệu bismuth dùng sản xuất không đạt độ tinh khiết cần thiết trước tạo tủa bismuth nitrat base cần tinh chế dung địch Bi(N03)3, chủ yếu loại bạc Dung dịch bismuth nitrat đưa tỷ trọng 1,55-1,6 thêm từ từ dung dịch 10% amonisulfocyanid, khuấy liên tục kết tủa hết: AgNOs + NH4SCN = AgSCNị + N H ^ Lọc loại tủa tạp Dịch lọc thuỷ phân tiếp: Trong nồi phản ứng thép tráng men, có lắp máy khuấy, cho 180 lít nước, đun nóng nước đến 80°c Sau cho 25 lít dịch lọc Bi(N03)3 vào, khuấy Sau đó, cho dung dịch Na3C0 310% vào hỗn hợp đến pH = 1,5 (dùng hết khoảng 50 Ht dung dịch N ^cc^ 10% Quá trình giữ nhiệt độ 80°c Tủa bismuth nitrat base tạo thành từ hỗn hợp phản ứng Phản ứng thuỷ phân thực hiộn nồng độ pha loãng khoảng 20 lần, kết tủa chậm pH thấp nhằm tạo tủa dạng hạt kết tinh dễ lọc dễ rửa Độ acid môi trường quan trọng: pH=l không tủa hết, pH=2-3 sản phẩm dạng huyền phù khó lọc, rửa hấp thụ nhiều tạp chất Dung địch Na2C0 thay dung dịch amoniac d) Lọc, rửa ỉàm khô thành phẩm: Kết tủa bismuth nitrat base vẩy kiệt máy vẩy ly tâm đem rửa Mục đích rửa để loại tạp amoni clorid, carbonat đưa giới hạn acid cho phép Giai đoạn rửa cần ý để tránh thuỷ phân tiếp sản phẩm Quá trình rửa thực sau: Trong nồi sắt ữáng men chịu acid kiềm, cho 150 lít nước cất, vừa khuấy vừa cho bột bismuth nitrat base vào với tỷ lệ 25 phần nước/1 phần tủa; pH hỗn dịch phải -4 ,5 Để lắng, gạn bỏ nưởc Thêm 150 lít nước cất lại khuấy rửa ưên Sau kill để lắng, gạn; lại thêm 80 lít nước cất rửa lần thứ ba, lần thứ lần thứ 5, sau lần vẩy kiệt máy vẩy ly tâm Quá trình rửa coi đạt yêu cầu kiểm nghiệm sơ thấy kết sau: -Tưn chì: 0,7g kết tủa + 25ml dung địch H2S0 20% (T.T), hỗn hợp hoàn toàn -Tìm amoniac: lg kết tủa + lml nước cất + 3ml dung dịch NaOH Đun nóng không giải phóng NH3 Cuối rửa lại lần cồn 95° vẩy kiệt Kết tủa sấy 60°c có thông gió 6-8 Tránh ánh sáng AN TOÀN LAO ĐỘNG: -Đảm bảo trang bị bảo hộ lao động cẩn thiết để chống nóng, chống bỏng khâu tạo hạt bismuth -Khí N02 độc, phải có mặt nạ phòng độc, thiết bị phản ứng phải kín có hệ thống quạt hút khí độc nồi phản ứng Nơi làm việc phải thông gió tốt -Khi thao tác, không để bột bismuth nitrat base tiếp xúc với vết loét có diện tích rộng để tránh nhiễm độc TÀI LIỆU THAM KHẢO Lê Quang Toàn, Kỹ thuật t ì oá dược, tập ỉ , 2, Nhà xuất Y học, 1971 Phan Đình Châu, Cơ sở kỹ thuật tổng hợp Hoá dược, tài liệu giảng dạy sau Đại học, Trường Đại học Dược Hà nội, 1997 Vụ KH&ĐT-Bộ Y tế, Kỹ thuật sản xuất phẩm Tập I Nhà xuất Y học, Hà nội-2007 Fogassy E., Kadas I., Szabo G T.: Gyogyszerkemiai aiapfolyamatok, Muegyetemi Kiado, 1993 Deak G., Morgos I , Gyurkovics I.: Szerves vegyipari alapfolyamatok, Muegyetemi Kiado, 1993 Szantay Cs.: Elmeleti szerves kemia, Muszaki konyvkiado, Budapest, 1984 ... anion -1 ,2 Các loại phản ứng chuyển vị 12 5 12 5 12 6 12 9 12 9 12 9 13 0 13 0 13 0 13 0 13 1 13 1 13 1 13 2 13 3 13 3 13 4 13 4 13 4 13 4 13 4 13 5 13 6 13 6 13 7 13 8 13 8 13 9 13 9 13 9 14 1 14 2 14 3 14 4 14 5 14 5 14 6 14 7 3 .1. .. 11 2 11 2 11 3 11 4 11 4 11 5 11 5 11 6 11 6 11 7 11 7 11 7 11 7 11 7 11 8 11 8 11 8 11 9 12 0 12 0 12 2 12 2 12 2 12 3 12 3 12 3 12 4 12 5 3.5 Decarboxyl hóa acid mono poll a-phenyl carboxylic 3.6 Decarboxyl hóa acid P-carbonyl-carboxylic... 3 .1 Natri glycerophosphat 3 .1. 1 Đại cương 3 .1. 2 Tính chất tiêu chuẩn 17 4 17 6 17 6 17 7 17 7 17 8 17 8 17 9 17 9 18 2 18 2 18 2 18 3 18 5 18 6 18 6 18 6 18 7 18 7 18 7 18 7 18 7 18 7 19 0 19 0 19 0 19 1 19 1 19 2 19 5 19 5