Đánh giá kết quả xạ hóa đồng thời và hóa trị bổ trợ phác đồ EOX sau phẫu thuật triệt căn ung thư biểu mô tuyến dạ dày giai đoạn II, III

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐẶNG HONG AN đánh giá kết hóa xạ đồng thời hóa trị bổ trợ phác đồ eox sau phẫu thuật triệt ung th biểu mô TUYếN dày giai đoạn ii, iii Chuyờn ngnh Mó s : Ung thư : 62 72 23 01 LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS LÊ CHÍNH ĐẠI HÀ NỘI - 2016 BỘ Y TẾ TRNG I HC Y H NI NG HONG AN đánh giá kết hóa xạ đồng thời hóa trị bổ trợ phác đồ eox sau phẫu thuật triệt ung th biểu mô TUYếN dày giai đoạn ii, iii LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II HÀ NỘI - 2016 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư dày (UTDD) bệnh lý thường gặp ung thư đường tiêu hóa, theo Globocan (2012) ghi nhận đứng thứ năm 10 loại ung thư phổ biến giới; tỉ lệ tử vong chuẩn theo tuổi theo giới nam nữ 23,6/100.000 dân 21,9/100.000 dân [62] Việt Nam nằm vùng có tỷ lệ mắc bệnh ung thư dày cao; ghi nhận ung thư Việt Nam cơng bố năm 2010, hàng năm có 10.000 trường hợp mắc; ung thư dày đứng thứ nam sau ung thư phổi (tỷ lệ mắc theo tuổi 24,5/100.000 dân) đứng thứ nữ sau ung thu vú, ung thư cổ tử cung ung thư đại trực tràng(tỷ lệ mắc theo tuổi 12,2/100.000 dân)[9] Phẫu thuật phương pháp điều trị bản, kỹ thuật phẫu thuật ung thư dày ngày tiến bộ, kết sống thêm toàn bệnh nhân ung thư dày thể tiến triển chỗ thấp, tỷ lệ sống chung 05 năm đạt 8-34%[71] Từ năm 1950, việc sử dụng truyền 5FU liên tục điều trị bổ trợ ung thư đường tiêu hóa ghi nhận nhiều kết khả quan cho bệnh nhân ung thư đại trực tràng, ung thư thực quản …Sau năm 1980, với chấp thuận sử dụng điều trị 5FU đường uống (capecitabin) bổ trợ ung thư tiêu hóa dùng phổ biến nhiều trung tâm Nhật Châu Âu Trong năm 1990, sau nhiều nghiên cứu điều trị bổ trợ UTDD nhiều trung tâm Ung thư đồng thuận xem hóa trị liệu sau phẫu thuật bước điều trị chuẩn với kết khả quan đầy hứa hẹn cho bệnh nhân có nguy cao; tác giả Mỹ cho rằng, có lẽ có giai đoạn IA ung thư dày không cần điều trị bổ trợ, cịn từ giai đoạn Ib trở điều trị bổ trợ cần thiết cần 5FU phối hợp Platium epirubicin etoposide [48],[53] Sau nhiều thử nghiệm, cuối năm 2001 theo hướng dẫn điều trị hiệp hội ung thư Châu Âu (ESMO) khuyến cáo phối hợp platium hệ (oxaliplatin) với 5FU đường uống (capecitabin) có cải thiện thời gian sống tồn sống không bệnh bệnh nhân ung thư đường tiêu hóa[51] Năm 2007, sau thử nghiệm pha III Intergroup 0116 Macdonald cộng qua theo dõi năm cho thấy rằng, điều trị xạ- hóa bổ trợ UTDD cải thiện tỷ lệ sống thêm toàn trung bình (35 tháng so với 26 tháng), sống thêm tồn năm (50% so với 41%) tái phát chỗ (19% so với 29%), vùng (65% so với 72%)[71] Kết luận Zhen Zhang (2008), việc điều trị xạ-hóa bổ trợ giúp cải thiện tốt kết điều trị từ T2 trở lên N (+); số liệu từ thử nghiệm lâm sàng ủng hộ việc điều trị xạ- hóa bổ trợ sau phẫu thuật UTDD tiến triển chỗ vùng [107] Năm 2010, Michele Orditura thấy hóa xạ đồng thời hậu phẫu bệnh nhân giai đoạn III-IV cho tỉ lệ sống thêm toàn sau 1,2,5 năm 85%,62,6% 50,1%, sống thêm không bệnh sau 1,2,5 năm 79%, 55% 35%[86] Qua đó, ta thấy hóa xạ đồng thời có hiệu bệnh nhân sau phẫu thuật UTDD Từ kết nghiên cứu III Intergroup 0116, Mỹ số quốc gia xem điều trị bổ trợ xạ - hóa chấp nhận điều trị ung thư dày có u xâm lấn qua lớp niêm [71] Hiện nay, Trung tâm điều trị Ung thư Việt nam việc điều trị bổ trợ UTDD sử dụng đa hóa trị; chưa có nghiên cứu đánh giá hiệu điều trị hóa xạ phối hợp sau phẫu thuật UTDD Tại trung tâm Ung bướu-Bệnh viện Trung ương Huế, thực điều trị hóa–xạ đồng thời hóa trị cho bệnh nhân UTDD giai đoạn II III phẫu thuật từ năm 2012 Để đánh giá chất lượng điều trị kết lâu dài bệnh nhân ung thư dày, tiến hành nghiên cứu “Đánh giá kết xạ-hóa đồng thời hóa trị bổ trợ phác đồ EOX sau phẫu thuật triệt ung thư biểu mô tuyến dày giai đoạn II, III” với mục tiêu sau: Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ung thư dày giai đoạn II III phẫu thuật triệt Bệnh viện Trung ương Huế từ 1/2014 đến tháng 7/2016 Đánh giá kết số tác dụng phụ điều trị bổ trợ xạ-hóa đồng thời hóa trị phác đồ EOX nhóm bệnh nhân Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 GIẢI PHẪU, SINH LÝ DẠ DÀY 1.1.1 Giải phẫu dày 1.1.1.1 Hình thể ngồi liên quan (hình 1.1)[10],[55] - Dạ dày gồm có hai thành trước sau, hai bờ cong vị lớn bé, hai đầu tâm vị môn vị + Tâm vị: chỗ nối thực quản với dày đánh dấu điểm khởi đầu bờ cong + Môn vị: chỗ nối dày với tá tràng, thường di động so với tâm vị, biểu bên ngồi chỗ hẹp dạng vịng bên có van mơn vị - Các phần dày + Đáy vị: phần phình to hình chỏm cầu, bên trái lỗ tâm vị, ngăn cách với thực quản khuyết gọi khuyết tâm vị + Thân vị: nối tiếp phía đáy vị, có hình ống, cấu tạo hai thành hai bờ Thân vị thường có hướng nằm chéo + Phần hang môn vị: chia làm hai phần: * Hang vị: tiếp nối với thân vị, chạy sang phải Ống mơn vị thu hẹp lại thành hình phễu đổ vào lỗ mơn vị, có chiều dài khoảng 2,5 cm * Mơn vị: Mặt ngồi mơn vị xác định tĩnh mạch trước môn vị Ở môn vị lỗ môn vị, thông với hành tá tràng - Hai mặt hai bờ cong + Mặt trước: nằm vùng thượng vị, sau thành bụng trước + Mặt sau: phía trái, dày tiếp xúc với lách Hình 1.1: Hình thể ngồi liên quan [55] (Nguồn: “Stomach”, Principles and Practice of Radiation Oncology, 5th Edition, Section III, Part G, Chapter 55, pp 1318) Mặt tạng gan, Túi mật, Bờ cong bé, Môn vị, Đáy vị, 6.Mạc nối nhỏ,7 Thân vị, Bờ cong lớn, Mạc nối lớn + Bờ cong vị lớn: lồi, nằm bên trái dày, bắt đầu khuyết tâm vị, nằm sâu góc họp thực quản đáy vị Bờ cong vị lớn chạy theo hướng sau vòng lên đáy vị, trước chếch nhẹ xuống từ trái sang phải, thường chếch lên tiến đến gần môn vị + Bờ cong vị bé: ranh giới phải dày, gồm hai đoạn đứng ngang, tiếp nối góc khuyết Bờ cong vị bé liên tục với bờ phải thực quản Bờ cong vị bé nơi dính dây chằng vị gan mạc nối nhỏ, bên chứa vòng mạch bờ cong vị bé, qua hậu cung mạc nối liên quan với động mạch chủ bụng, động mạch thân tạng đám rối tạng 1.1.1.2 Cấu trúc dày theo giải phẫu (Hình 1.2)[10],[56]: Thành dày từ ngồi vào gồm có lớp: - Lớp mạc: lớp bao phủ bên dày, lớp phúc mạc tạng - Tấm mạc - Lớp cơ: Gồm có lớp trơn: lớp dọc, lớp vòng lớp chéo - Tấm niêm mạc: tổ chức liên kết lỏng lẻo nên dễ bị xơ đẩy - Lớp niêm mạc: lót mặt dày, dày có nhiều mạch máu Hình 1.2: Cấu trúc dày[59] (Nguồn: F.H Netter (2007), “ Giải phẫu dày”, Atlat Giải phẫu người, Nhà xuất y học) 1.1.1.3 Mạch máu dày (hình 1.3)[9],[55] - Động mạch: dày nhận nguồn cung cấp máu phong phú động mạch thân tạng, xuất phát từ động mạch chủ bụng, chia thành nhánh động mạch vị trái (còn gọi động mạch vành vị), động mạch lách động mạch gan chung, tạo nên hai cung mạch tương ứng với hai bờ cong dày: Hình 1.3: Mạch máu dày nhánh nối[55] (Nguồn: “Stomach”, Principles and Practice of Radiation Oncology, 5th Edition, Section III, Part G, Chapter 55, pp 1332) ĐM vị trái ĐM tá tụy ĐM hoành phải ĐM vị mạc nối phải ĐM thân tạng 10 ĐM vị ngắn ĐM gan chung 11 ĐM lách ĐM gan riêng 12 ĐM vị mạc nối trái ĐM vị phải 13 Nhánh mạc nối ĐM vị tá tràng + Vòng mạch bờ cong vị bé: gồm động mạch vị phải (cịn gọi động mạch mơn vị), thường xuất phát từ động mạch gan riêng, động mạch vị trái thường xuất phát từ động mạch thân tạng + Vòng mạch bờ cong vị lớn:được tạo động mạch vị mạc nối phải động mạch vị mạc nối trái + Những động mạch vị ngắn: phát sinh từ động mạch lách hay nhánh nó, thường có 5-6 nhánh phân phối cho phần bờ cong vị lớn - Tĩnh mạch: Tĩnh mạch dày chạy tương ứng với động mạch đổ hai thân tĩnh mạch lớn tĩnh mạch lách tĩnh mạch mạc treo tràng trên, đổ trực tiếp vào tĩnh mạch cửa[19] 1.1.1.4 Hệ bạch huyết dày (hình 1.4)[15],[59] Năm 1900, Cunéo người nghiên cứu lan tràn UTDD qua hệ bạch huyết áp dụng hiểu biết điều trị phẫu thuật Năm 1932, Rouviere đưa sơ đồ bạch mạch dày bắt nguồn từ mao mạch bạch huyết mạc, lớp niêm mạc, mạng mao mạch bạch huyết đổ vào ba chuỗi hạch nằm dọc theo động mạch lớn là: chuỗi dọc động mạch vành vị, chuỗi dọc theo động mạch gan chuỗi theo động mạch lách, ba chuỗi đổ động mạch thân tạng Năm 1978, Pissac A khẳng định lại, đồng thời nêu bật vị trí nhóm hạch cần quan tâm phẫu thuật bao gồm: - Chuỗi vành vị: thu nhận bạch huyết vùng vành vị bao gồm tất bờ cong nhỏ 2/3 phần ngang dày, gồm ba nhóm: nhóm liềm động mạch vành vị, nhóm sát tâm vị nhóm bờ cong bé dày - Chuỗi gan: thu nhận bạch huyết tất bờ cong lớn, phần toàn phần ngang bờ cong bé, góc bờ cong bé, 1/4 bờ cong bé Gồm nhóm: Nhóm động mạch gan chung động mạch gan riêng, nhóm động mạch vị tá tràng, nhóm mơn vị động mạch vị mạc nối phải, nhóm động mạch mơn vị nhóm tá tụy 4,9, KẾT QUẢ SỐNG THÊM 4,9,1, Sống thêm toàn bộ, Báo cáo nghiên cứu 58 bệnh nhân năm 2009 hóa trị bổ trợ UTDD phác đồ có 5FU giai đoạn II, III thấy thời gian sống thêm toàn trung bình Võ Đức Hiếu CS 50,3 tháng tỷ lệ sống sau 01 năm, 02 năm, 03 năm 05 năm tương ứng 100%, 66%, 48,9% 44,7%[19], Các ghi nhận sống thêm toàn bổ trợ đa hóa trị qua nghiên cứu Trịnh Thị Hoa (2009) sử dụng bổ trợ phác đồ ECX cho thấy tỉ lệ sống thêm toàn sau 03 năm 81,8%; Vũ Hồng Thăng (2006) cho thấy tỉ lệ sống thêm 03 năm bệnh nhân điều trị bổ trợ phác đồ ELF 63,4%; Lê Thành Trung CS năm 2011 tỉ lệ sống thêm toàn nhóm UTDD di hạch dùng phác đồ EOX thời điểm 01 năm 98,6%, thời điểm 02 năm 90,6%; thời gian sống thêm trung bình 35,23 ± 1,33 tháng [20],[35], Khảo sát 138 trường hợp Vũ Quang Toản CS (2015) giai đoạn IIB-IIIC cho thấy điều trị bổ trợ phác đồ EOX tỉ lệ sống thêm 03 năm, 04 năm, 05 năm tương ứng 64,5%, 54,2%, 50,8%; thời gian sống thêm trung bình tồn 51±2,3 tháng; Trần Quốc Hùng CS (2012) 40 bệnh nhân thấy tỉ lệ sống thêm sau điều trị phẫu thuật bổ trợ phác đồ EOX thời điểm 01 năm 73,4% 03 năm 36,7%[25],[38], Mattia Falchetto Osti (2012) nghiên cứu 55 bệnh nhân hóa xạ đồng thời với Capecitabine cho kết sống thêm toàn năm 83%, năm 59,3% năm 48%; Jansen (2010) khảo sát hóa xạ đồng thời 31 bệnh nhân với cisplatin + capecitabin, trung vị thời gian theo dõi 11 tháng (dao động 1-27 tháng) cho kết tỷ lệ sống thêm toàn 74,19%[57],[84], Một số nghiên cứu nước bổ trợ xạ trị truyền 5FU-LV Wilson L Costa Jr (2012) nghiên cứu 52 bệnh nhân kết sống thêm toàn năm 70,9%, Sup Kim (2011) 80 bệnh nhân với trung vị thời gian theo dõi 48 tháng (dao động:3-83 tháng) cho kết sống thêm toàn năm 62%; Alexandre A, A, Ja´come ( 2013) nghiên cứu 104 bệnh nhân với trung vị thời gian theo dõi 31,61 tháng cho kết sống thêm toàn năm 64,4%[43],[101],[103], Theo ghi nhận Yulia Kundel (2011) 166 bệnh nhân tỉ lệ sống thêm toàn sau năm 50%, Michele Orditura (2010) hóa xạ đồng thời hậu phẫu bệnh nhân giai đoạn III-IV với 5FU-LV cho kết tỉ lệ sống thêm toàn sau 1,2,3 năm 85%, 62,6% 50,1%[86],[106], Nghiên cứu năm 2008 (INT 0116), thực đa trung tâm điều trị bổ trợ UTDD hóa xạ đồng thời ghi nhận sau theo dõi 03 năm thấy tỉ lệ sống toàn 50%,[71], Việc sử dụng thêm Cisplatin vào trình điều trị ghi nhận qua báo cáo Qing Zhang năm 2012 hóa xạ đồng thời cho 51 bệnh nhân với 5FU-Cisplatin-docetaxel-leucovorin cho kết sống thêm toàn sau năm 26%; Hyung Sik Lee 31 bệnh nhân điều trị phối hợp xạ hóa có capecitabin hóa trị 5FU-Cisplatin ghi nhận thời gian sống tồn sau 03 năm 83,4% B, Brenner (2006) sau 34 tháng theo dõi thấy điều trị phối hợp hóa trị tỉ lệ sống tồn 39,5%; thời gian sống trung bình 30,3 tháng (19,6–47,6 tháng)[45],[66],[96], Nghiên cứu chưa đủ dài nghiên cứu thấy sống thêm tồn chúng tơi 01 năm 96,5%, sau 02 năm ghi nhận 77,8%; tương đương nghiên cứu, Nghiên cứu theo dõi 30 tháng thấy thời gian sống thêm tồn trung bình 24,3 ± 1,2 tháng không khác biệt với ghi nhận tác giả sử dụng phác đồ đa hóa trị nước kết sống thêm tồn nghiên cứu hóa xạ uống Capecitabin 4,9,2, Sống thêm không bệnh Qua nhiều nghiên cứu thấy sống thêm không bệnh dao động lớn 03 năm với phác đồ khác hóa trị; với thay đổi khác chủ yếu lựa chọn giai đoạn nghiên cứu, Trong 30 tháng theo dõi cho thấy, kết sống thêm không bệnh ghi nhận chúng tơi trung bình 23,1±1,4 tháng (Cl 95% 21 - 26,4 tháng), tỷ lệ sống thêm không bệnh 12 tháng 90,7%, 24 tháng 75,9%, So với ghi nhận Phạm Nguyên Tường CS (2013) thấy tỉ lệ sống không bệnh 01 năm 67,3% 02 năm 56,9%; Võ Đức Hiếu CS (2009) thấy thời gian sống thêm khơng bệnh trung bình 45,5 tháng; tỷ lệ sống sau 01 năm, 02 năm, 03 năm tương ứng 78,7%, 51,1%, 44,79% Vũ Quang Toản năm 2015 thấy tỉ lệ sống không bệnh sau 03 năm, 04 năm tương ứng 58,8%, 53,2% với thời gian sống trung bình 49±2,5 tháng; [19] [38] [40], Qua đó, ghi nhận chúng tơi thấy tỉ lệ sống không bệnh cao đáng kể sau 01 năm 02 năm, Đối chiếu với kết điều trị bổ trợ hóa xạ đồng thời với 5FU-LV Michele Orditura (2010) hóa xạ đồng thời hậu phẫu bệnh nhân giai đoạn IIIIV cho tỉ lệ sống thêm không bệnh sau 1, 2, năm 79%, 65% 35%; tác giả Yulia Kundel (2011) nghiên cứu 166 bệnh nhân thấy tỉ lệ sống thêm không bệnh sau 01 năm 78,34%, 03 năm 48% Park,S,H (2008) nghiên cứu 290 bệnh nhân giai đoạn Ib-IV với trung vị thời gian theo dõi 49 tháng cho thấy tỷ lệ sống thêm không bệnh sau 02 năm 73,81%, năm 57%;[86], [93],[106], Các nghiên cứu sử dụng phối xạ hóa thay 5FU Capecitabin Mattia Falchetto Osti (2012) tỉ lệ sống thêm không bệnh sau năm 75%, sau năm 60% B,Brenner (2006) theo dõi sau 34 tháng thấy tỉ lệ sống không bệnh 73,5% với thời gian sống thêm không bệnh trung bình 30,3 tháng (15,2-43,4 tháng)[45],[84]; Cho thấy tỉ lệ sống không bệnh sau 02 năm nghiên cứu khác biệt với kết ngồi nước, 4,9,3, Sống thêm toàn theo giai đoạn bệnh Nhiều nghiên cứu thấy liên quan giai đoạn bệnh thời gian sống tào theo báo cáo Nguyễn Tuyết Mai (2010) nghiên cứu hóa trị bổ trợ bệnh nhân từ giai đoạn II-IV với phác đồ ECX cho kết sống thêm toàn sau năm theo giai đoạn II:100%, giai đoạn IIIA: 80,9%, giai đoạn IIIB:75%; năm 2015 báo cáo Vũ Quang Toản thấy tỉ lệ sống toàn 05 năm theo giai đoạn IIB, IIIA, IIIB, IIIC với tỷ lệ tương ứng 84,6%, 51,3%, 42%, 24,4% (khác biệt tỉ lệ sống có ý nghĩa thống kê p=0,0001) [30], [38], Park S, H (2008) nghiên cứu 290 bệnh nhân giai đoạn Ib-IV hóa xạ đồng thời với 5FU-LV, trung vị thời gian theo dõi 49 tháng cho kết sống thêm sau năm theo giai đoạn lâm sàng: giai đoạn I 94%, giai đoạn II: 76%, giai đoạn III: 54% giai đoạn IV 13% (p< 0,001) Michele Orditura (2010) hóa xạ đồng thời hậu phẫu bệnh nhân giai đoạn III-IV với 5FU-LV cho kết sống thêm toàn sau năm theo giai đoạn lâm sàng IIIB 53%, giai đoạn IV 40% [86],[93], Tỉ lệ sống thêm sau 30 tháng, theo ghi nhận giai đoạn II 72,5% giai đoạn III 78,6%; không khác biệt với kết nghiên cứu nước, Thời gian sống thêm tồn trung bình giai đoạn lâm sàng nghiên cứu 18 tháng; giai đoạn II: 24,7±1,2 tháng, giai đoạn III: 18,7 ± 1,1 tháng; khác biệt thời gian sống toàn giai đoạn II giai đoạn III (05 tháng) ý nghiã thống kê (Kiểm định LogRank: χ2=1,067, bậc tự do=1, P=0,302), Sự khác sống thêm theo giai đoạn lâm sàng nghiên cứu, khơng có tương đương giai đoạn lâm sàng, tỷ lệ phương pháp phẫu thuật mức độ vét hạch nghiên cứu, 4,9,4, Sống thêm toàn theo mức độ xâm lấn tổn thương dày (T), Theo Nguyễn Văn Hiếu (2008) cho thấy thời gian sống toàn bệnh nhân phẫu thuật UTDD giai đoạn sớm thấy tỉ lệ sống T1 sau 01 năm 100% 05 năm 88,6%; ghi nhận Nguyễn Tuyết Mai (2010) nghiên cứu hóa trị bổ trợ bệnh nhân từ giai đoạn II-IV với phác đồ ECX cho kết sống thêm toàn sau năm theo T2 100%, T3 82,4%; ghi nhận sau 03 năm Vũ Quang Toản CS năm 2015 thấy tỉ lệ sống toàn với u giai đoạn T3 82,76% T4 79,82% [18],[30],[38], Michele Orditura (2010) hóa xạ đồng thời hậu phẫu bệnh nhân giai đoạn III-IV với 5FU-LV cho kết sống thêm toàn 03 năm theo T3 64,45%, T4 61,27%[86], Nghiên cứu tỷ lệ sống thêm toàn sau 30 tháng theo độ xâm lấn tổn thương T3 73,5%, T4 72,2%; không khác biệt với ghi nhận nghiên cứu khác, Sự khác sống thêm toàn theo mức độ xâm lấn tổn thương thời gian theo dõi cỡ mẫu khác nghiên cứu 4,9,5, Sống thêm toàn theo khả xâm lấn hạch vùng (N), Nguyễn Tuyết Mai (2010) nghiên cứu hóa trị tồn thân hậu phẫu 106 bệnh nhân từ giai đoạn II-IV với phác đồ ECX cho kết sống thêm toàn sau năm theo N0: 100%, N1: 82,7%, N2: 73,8%; theo kết Lê Thành Trung (2011) thấy tỷ lệ sống 02 năm nhóm N1 95,8% N2 75%; Vũ Quang Toản (2015) cho thời gian sống sau 05 nhóm có di hạch 36,6% nhóm khơng di 78%[30],[38], Theo Wilson L Costa (2012) nghiên cứu 52 bệnh nhân hóa xạ đồng thời với 5FU-LV sau phẫu thuật có vét hạch D2, trung vị thời gian theo dõi 45 tháng cho kết sống thêm tồn nhóm bệnh có hạch di N(+) hóa xạ 70,9%, sống thêm khơng bệnh 59,1%[103], Michele Orditura (2010) hóa xạ đồng thời hậu phẫu bệnh nhân giai đoạn III-IV với 5FU-LV cho kết sống thêm toàn sau năm theo N1 80%, N2 50%[103], Báo cáo năm 2007, 228 bệnh nhân nhóm có hạch N(+) điều trị bổ trợ hóa trị ELFE F,DeVita ghi nhận tình trạng sống toàn sau 05 năm 41% sống không bệnh 39%[58], Nghiên cứu tỷ lệ sống thêm toàn sau 30 tháng theo N(-) 79,3%, N(+) 65,2%; thời gian sống thêm trung bình tồn khác theo độ xâm lấn hạch N(-) 24,9 tháng N(+) 25,4 tháng; khơng có ý nghĩa thống kê với p = 0,294, Tỉ lệ sống tồn theo tình trạng xâm lấn hạch vùng khơng có khác biệt với nghiên cứu công bố, KẾT LUẬN Qua nghiên cứu tiến cứu 54 trường hợp ung thư biểu mô tuyến dày giai đoạn từ IIA đến IIIB, điều trị bổ trợ hóa xạ đồng thời với capecitabin hóa trị phác đồ EOX sau phẫu thuật triệt căn; khoảng thời gian từ 01/01/2014– 30/7/2016 Trung tâm Ung Bướu - Bệnh viện Trung Ương Huế; thời gian theo dõi 30 tháng luận sau: 1, Đặc điểm lâm sàng - Tuổi mắc trung bình hai giới 58,52 ± 9,03 (37 - 78 tuổi), - Tuổi trung bình : Nam 57,71 ± 9,44 tuổi; Nữ 61,08± 7,32 tuổi, - Tỉ lệ : Nam : Nữ = 3,15 : -Triệu chứng khởi phát đau thượng vị chiếm 64,81%, Thời gian trung bình 4,68 ± 3,45 tháng ( 0,5 - 12 tháng), - Thời gian trung bình phát viêm dày- ruột đến phát chẩn đoán ung thư 11,36 ± 3,64 tháng (07 - 18 tháng), - U bờ cong nhỏ hang vị chiếm tỉ lệ 62,96%, - Sự khác biệt định cắt dày theo vị trí giải phẫu phẫu u có ý nghĩa thống kê với (χ2= 12,90; bậc tự do= ; p=0,02) - Ung thư biểu mô tuyến ống 72,2%, thể loét 51,28%, Sự khác biệt vi thể hình thái đại thể có ý nghĩa thống kê (χ2= 10,52, bậc tự do= 4, p=0,033), - Ung thư biểu mơ tuyến chiếm biệt hóa 48,1%, 2, Độc tính điều trị bổ trợ 2,1,Độc tính xạ hóa đồng thời: - Trên hệ tạo huyết: Giảm dòng tạo máu chủ yếu 1,2, - Ngồi hệ tạo huyết : + Không tăng Creatinin, SGOT-SGPT độ 3, 4, + Triệu chứng lâm sàng chủ yếu độ 1,2, 2,2, Độc tính hóa trị EOX: - Trên hệ tạo huyết: + Giảm độ 3,4: Bạch cầu 37,12%; bạch cầu hạt 77,78% Huyết sắc tố 20,37%, - Ngoài hệ tạo huyết : + Không tăng Creatinin, SGOT-SGPT độ 3, 4, + Triệu chứng lâm sàng chủ yếu độ 1,2 : Nơn/ buồn nơn 70,37%, tiêu chảy 46,3%, Rụng tóc 90,57%, 3, Kết điều tri - Tái phát /di + Tỉ lệ tái phát/ di 29,6%, tăng nhanh thời gian 12 đến 18 tháng, chổ/ vùng 18,5%, di 18,5%, + Thời gian trung bình 15 ±1,2 tháng (Cl 95% : 12,7-19,3) + Di đến gan chiếm 9,2 %, hạch ổ bụng phúc mạc 9,2%, - Thời gian sống thêm + Sống thêm tồn trung bình 24,2 ± 1,2 tháng, tỷ lệ sống thêm toàn sau 12 tháng 96,3%, sau 24 tháng 77,8% sau 30 tháng 74,7% + Sống thêm khơng bệnh trung bình 23,7 ± 1,4 tháng; sau 12 tháng 90,7%, 24 tháng 75,9%, 30 tháng 74,7%, + Sống thêm tồn trung bình: Giai đoạn II 24,7 ± 1,2 tháng; giai đoạn III 18,7 ± 1,1 tháng, Tỉ lệ sống sau 30 tháng giai đoạn II III tương ứng 72,5% 78,6%; + Sống thêm tồn trung bình: T3 24,4 ±1,3 tháng; T4 23,4 ±1,9 tháng, Tỉ lệ sống sau 30 tháng T3 T4 tương ứng 73,5% 72,2%, + Sống thêm tồn trung bình N(-) 24,9 ± 1,5 tháng, N(+) 25,4 ± 1,8 tháng, Tỉ lệ sống sau 30 tháng N (-) N (+) tương ứng 79,3% 65,2%; + Sống thêm khơng bệnh trung bình vét hạch D1 22,7 ± 1,5 tháng; D2 20,1 ± 1,7 tháng, Tỉ lệ sống sau 30 tháng phẫu thuật vét hạch D1 D2 tương ứng 29,6% 47,3%, Theo nghiên cứu ghi nhận có số dấu hiệu khả quan sống thêm không bệnh, Tuy nhiên, cỡ mẫu nhỏ thời gian chưa đủ lớn nên cần thêm thời gian cỡ mẫu lớn phù hợp nghiên cứu lâu dài, MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 GIẢI PHẪU, SINH LÝ DẠ DÀY 1.1.1 Giải phẫu dày 1.1.2 Sinh lý dày 13 1.2 MÔ BỆNH HỌC UNG THƯ DẠ DÀY 14 1.2.1 Vị trí tổn thương .14 1.2.2 Đại thể 14 1.2.3 Vi thể [54],[56] .14 1.3 PHÂN CHIA GIAI ĐOẠN UNG THƯ DẠ DÀY 15 1.3.1 Phân chia giai đoạn theo TNM ( UICC-2010)[17] 16 1.3.2 Phân chia giai đoạn theo Hiệp hội ung thư Nhật bản[56] 17 1.4 SỰ LAN TRÀN CỦA UNG THƯ DẠ DÀY 20 1.5 ĐIỀU TRỊ UNG THƯ DẠ DÀY 20 SƠ LƯỢC LỊCH SỬ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ DẠ DÀY 20 1.5.1 Phẫu thuật .22 * Các loại phẫu thuật triệt căn: 23 - Phẫu thuật cắt niêm mạc qua nội soi: 23 Chỉ áp dụng ung thư khu trú lớp niêm mạc (Tis), phải có phương tiện chẩn đốn hỗ trợ đáng tin cậy siêu âm nội soi, nội soi ổ bụng .23 - Cắt bán phần dày: .23 Thường định cho UTDD 1/3 ranh giới 1/3 1/3 Phẫu thuật kèm theo vét hạch D1 D2 Việc phục hồi lưu thơng tiêu hóa thường theo kiểu Billroth II (hay Finsterer) hay kiểu Roux-en-Y 23 Cắt toàn dày: 23 Được định cho UTDD 1/3 1/3 dày, tái lập lưu thơng tiêu hóa thường theo kiểu Roux-en-Y .23 Phẫu thuật nội soi cắt bán phần dày thực lần vào năm 1992 cắt toàn dày năm 1996 Phẫu thuật nội soi tỏ phương pháp an toàn làm giảm tỷ lệ tử vong sau phẫu thuật so với phẫu thuật mở Với tiến gần đây, đặc biệt đời dao siêu âm tích lũy kinh nghiệm phẫu thuật viên khiến cho phẫu thuật nội soi chọn lựa nghiêm túc cho bệnh nhân UTDD 24 Mặc dù chưa có đủ chứng để khẳng định vị trí cắt dày nội soi có lẽ tương lai lựa chọn cho hầu hết trung tâm phẫu thuật chuyên sâu UTDD [12],[56] 24 1.5.2 Xạ trị [52] .24 1.5.3 Hóa trị [9],[42],[85],[97] 26 1.5.4 Các yếu tố sinh học [8],[67],[72],[80],[91],[97] .28 1.6 Một số kết điều trị phối hợp xạ trị hóa trị bệnh nhân ung thư dày giai đoạn II III gần 29 1.6.1 Một số kết ghi nhận giới 29 Wilson L Costa Jr năm 2012 nghiên cứu 52 bệnh nhân hóa xạ đồng thời với 5FU-LV cho kết tái phát chỗ 19%; sống thêm toàn sau năm 70,9%; sống thêm không bệnh sau năm 59,1%; sống thêm toàn theo N0 100%, N1 80,0% N2 73,1%[96] .31 1.6.2 Tại Việt nam 32 Theo ghi nhận Vũ Hồng Thăng CS năm 2006 45 bệnh nhân điều trị kết hợp phẫu thuật phối hợp hóa trị ELF cho thấy kết sống thêm toàn sau 03 năm 63,36%; theo giai đoạn DukeB2 92,3%, Duke C 65,6% Sống thêm không tái phát 63,32%, theo giai đoạn Duke B2 93,2% Duke C 53,1%, tác dụng phụ hệ tạo huyết mệt mỏi, rụng tóc, ỉa chảy, viêm dày tương ứng 35,6%, 46,7%, 6,7%, 8,9% độc tính hệ tạo huyết giảm bạch cầu đa nhân trung tính độ III, IV 13,6%; giảm tiểu cầu độ III 2.2% [35] 32 Ghi nhận Nguyễn Lam Hòa năm 2006 cho thấy sau phẫu thuật triệt để 79 bệnh nhân hóa trị bổ trợ phác đồ có FU từ giai đoạn Duke B đến Duke C2 cho thấy thời gian sống thêm toàn sau 60 tháng giao động 11,5% đến 57,7%; thời gian sống trung bình nghiên cứu 26 tháng; tỉ lệ đáp ứng toàn 55/79, đáp ứng phần 25,3%, tác dụng phụ hay gặp buồn nơn, chán ăn, rụng tóc giảm bạch cầu nhẹ [21] 32 Kết từ Võ Đức Hiếu CS năm 2009, điều trị bổ trợ hóa trị phác đồ FU-FA sau phẫu thuật triệt 58 bệnh nhân ung thư dày giai đoạn II-III cho kết luận: thời gian sống trung bình 50,3 tháng, trung vị sống thêm 33 tháng.; thời gian sống toàn 01 năm, 02 năm, 03 năm o5 năm tương ứng 100%, 66%, 48,9% 44,7%, thời gian sống khơng bệnh trung bình 45,5 tháng; thời gian sống không bệnh 01 năm, 02 năm, 03 năm 05 năm tương ứng 78,7%, 51,1%, 44,7% Độc tính huyết học chiếm khoảng 10%, có độc tính độ ( < 1%)[19] 32 Ghi nhận Nguyễn Tuyết Mai năm 2010 hóa trị bổ trợ 106 bệnh nhân từ giai đoạn II-IV với phác đồ EOX cho kết sống thêm toàn sau năm theo N0: 100%, N1: 82,7%, N2: 73,8%; giai đoạn II: 100%, giai đoạn IIIA: 80,9%, giai đoạn IIIB: 75%; sống thêm toàn sau năm theo T2 100%, T3 82,4% [30] 32 Theo Phạm Duy Hiển cà CS năm 2010 ghi nhận bước đầu hóa trị bổ trợ 42 trường hợp phẫu thuật triệt cho thấy độc tính hạ bạch cầu chủ yếu chu kỳ tỉ lệ 23,4%, tác dụng phụ khác thường gặp chán ăn tiêu chảy thường xảy chu kỳ đến với mức độ thường gặp độ chiếm tỉ lệ 20,6%[16] 33 Theo nghiên cứu Lê Thành Trung Đoàn Hữu Nghị năm 2012 ghi nhận 71 trường hợp hóa trị bổ trợ EOX sau phẫu thuật triệt ung thư dày cho ta kết luận: thời gian sống tồn trung bình 35,23±1,33 tháng, thời điểm 01 năm 98,6% 02 năm 90,6% Sống thêm khơng bệnh trung bình 32,28±1,65 tháng, thời điểm 01 năm 91,55% 02 năm 76,2% Độc tính thường gặp chán ăn độ (60,4%), buồn nơn nơn (21,5%), rụng tóc (58,6%) triệu chứng thần kinh ngoại vi (48,9%) Các độc tính hệ tạo huyết gặp[41] 33 Năm 2013 theo ghi nhận Phạm Nguyên Tường CS cho thấy 98 bệnh nhân điều trị bổ trợ hóa xạ đồng thời nhận thấy độc tính chủ yếu hay gặp buồn nôn nôn 1,2 chiếm 27,5% độ; ỉa chảy độ 2:10% Tỉ lệ sống không bệnh 01 năm 67,3% 02 năm 56,9% [40] 33 Chương 34 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .34 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .34 Gồm 54 trường hợp điều trị bổ trợ hóa xạ đồng thời với capecitabin hóa trị phác đồ EOX (04 – 06 chu kỳ) sau phẫu thuật triệt UTDD giai đoạn II, III; khoảng thời gian từ 01/01/2014 – 30/7/2016 Trung tâm Ung Bướu - Bệnh viện Trung ương Huế; thời gian theo dõi 30 tháng 34 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh : .34 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ: 34 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35 * Phương pháp nghiên cứu: 35 + Tiến cứu, can thiệp lâm sàng, khơng có nhóm đối chứng .35 + Chọn mẫu ngẫu nhiên: lấy mẫu thuận tiện 35 * Phương thức tiến hành: 35 - Tiến hành từ bệnh nhân vào viện 35 - Soạn thảo Bệnh án mẫu nghiên cứu ghi nhận: (Phụ lục) 35 + Lý vào viện .35 + Bệnh sử 35 + Đặc điểm lâm sàng 35 + Xét nghiệm cận lâm sàng 35 + Phương pháp điều trị: phẫu thuật, hóa xạ đồng thời, hóa trị 35 + Kết theo dõi sau điều trị 35 Ghi nhận triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng suốt trình điều trị 35 Sử dụng hồ sơ, biên phẫu thuật xác nhận kỷ thuật triệt u hạch, vị trí mức độ tổn thương chổ, vùng (có đầy đủ xét nghiệm loại trừ bệnh nhân có di trước mổ) Xem xét số lượng hạch vét sau mổ 35 Tái khám theo hẹn định kỳ theo mẫu: ghi nhận triệu chứng xuất diễn tiến độc tính muộn hóa trị xạ trị 35 - Gởi thư tới bệnh nhân, hỏi thăm trực tiếp, mời bệnh tái khám để đánh giá kết điều trị qua đợt khám lại Điện thoại gởi thư vào thời điểm định kỳ thời điểm trước kết thúc nghiên cứu 01, 02, 03 tháng; nhằm thu thập thông tin sống sau điều trị 36 2.2.1 Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng 36 - Đặc điểm cận lâm sàng trước phẫu thuật: Huyết học, sinh hóa, dấu ấn sinh học (CEA, CA 19.9, CA 72.4) 37 2.2.2 Nghiên cứu đặc điểm giải phẫu bệnh 37 2.2.3 Nghiên cứu đặc điểm chẩn đoán sau phẫu thuật 38 - Vị trí kích thức tổn thương theo giải phẫu, theo tên gọi .38 - Khả xâm lấn tổ chức xung quanh .38 - Xếp loại T, N, M ung thư : Xếp ung thư dày theo UICC - 2010 38 - Xếp giai đoạn theo TNM: UICC – 2010 [17] .38 2.2.4 Nghiên cứu đặc điểm điều trị 38 Bệnh nhân tiêu chí chọn bệnh tiến hành theo kế hoạch chi tiết bước theo liệu trình điều trị cụ thể để đảm bảo tính nghiên cứu 38 a.Bước : Phẫu thuật triệt để .38 Nguyên tắc chung .38 a, Phương pháp phẫu thuật cắt bán phần dày:: 39 39 b.Bước 2: Điều trị bổ trợ xạ - hóa đồng thời 41 - Tiến hành điều trị sau phẫu thuật 02-04 tuần 41 Kỹ thuật xạ trị ung thư dày 42 * Quy trình xạ trị .42 - Mô xạ trị .42 - Lập kế hoạch xạ trị 42 - Thực xạ trị 42 a, Mô xạ trị .42 - Làm khuôn cố định mô : Sử dụng hệ thống cố định bệnh nhân khuôn cố định nhiệt (Thermoplastic hãng CLARITY) túi với tư bệnh nhân nằm ngữa, thẳng theo trục dọc thể, hai tay gác lên đầu; khuôn túi cố định ôm sát thể, đánh dấu khn cố định mảnh chì đại diện cho gốc tọa độ (x = 0, y = 0, z = 0) 42 - Chụp cắt lớp theo dẫn: tư bệnh giống làm khuôn cố định cố định, cắt lát CT 3cm, chuyển liệu theo hệ thống trung tâm 42 - Xác định thể tích bia cần xạ tổ chức nguy cấp liền kề: sử dụng phần mềm Monaco V5, vẽ contour phần lại dày có nguy tổ chức nguy cấp, chọn tâm mô 42 + Tủy sống < 45 Gy 43 c, Tiến hành xạ trị: .43 Bằng hệ thống gia tốc sử dụng máy AXESSE 43 Bệnh nhân nằm giống tư mô phỏng, di chuyển tâm vị trí chọn; chụp CT come beam lần xạ trị (bằng thiết bị XVI), xạ trị 1,8Gy/ngày x 05 ngày/tuần, .43 c.Bước 3: Hóa trị bổ trợ phác đồ EOX sau kết thúc hóa – xạ đồng thời 45 Tiến hành sau xạ-hóa đồng thời 04-06 tuần 45 Tiến hành hóa trị thực 04 – 06 chu kỳ .45 Phác đồ EOX 45 Epirubicin 50 mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày thứ 45 Oxaliplatin 130 mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày thứ 45 Capecitabin 625mg/m2 uống lúc đói sau ăn 02 hai lần/ ngày, từ ngày thứ đến ngày thứ 14 45 Chu kỳ hóa trị 21 - 24 ngày 45 Liệu trình điều trị hóa trị EOX theo hường dẫn Eviq sau: .45 (Nguồn:https://www.eviq.org.au/Protocol/tabid/66/categoryid/372/id/528/Gastric+and+Oe sophageal+Metastatic+EOX+(Epirubicin+Oxaliplatin+Capecitabine) +SUPERSEDED.aspx) 46 Ngày thứ 1: 46 Điều trị hổ trợ: giảm đau, nâng cao thể trạng, coi không điều trị đặc hiệu 46 a Đánh giá phẫu thuật .46 Đánh giả khả phẫu thuật cắt dày theo vị trí u .46 + Phẫu thuật cắt dày bán phần, cắt dày toàn .46 b.Đánh giá tác dụng phụ điều trị bổ trợ hóa-xạ hóa trị 46 - Biểu tình trạng chung: khỏe lên, yếu đi, cũ dựa vào số số thể (BMI), số toàn trạng (ECOG), sốt, da-niêm mạc 47 - Nghiên cứu độc tính điều trị bổ trợ tia xạ hóa chất: Đánh giá tác dụng phụ điều trị dựa vào thông tin ghi nhận bệnh án mẫu theo tiêu chuẩn CTCAE 3.4 Tổ chức y tế giới (WHO) (phụ lục): 47 + Độc tính hệ tạo huyết: bạch cầu, bạch cầu hạt, huyết sắc tố, tiểu cầu 47 + Độc tính hệ tiêu hóa: đau bụng, nôn, tiêu chảy 47 + Độc tính hệ thần kinh, da: loét da, tê bì đầu chi, xạm da, đau ngực 47 + Độc tính lơng, tóc, móng.: rụng tóc, sưng nề 47 + Độc tính tiết niệu, gan : tăng số creatinin, SGOT – SGPT 47 c, Đánh giá tác dụng phụ kết thúc điều trị 47 - Biểu tình trạng chung: dựa vào số số thể (BMI), số toàn trạng (ECOG), sốt, da-niêm mạc 47 - Di chứng điều trị phẫu thuật: trào ngược, thiếu máu, giảm hấp thu 47 - Nghiên cứu độc tính điều trị bổ trợ tia xạ hóa chất: 47 + Độc tính hệ tạo huyết: bạch cầu, bạch cầu hạt, huyết sắc tố, tiểu cầu 47 + Độc tính hệ tiêu hóa: đau bụng, nơn, tiêu chảy 47 ... xạ- hóa đồng thời hóa trị bổ trợ phác đồ EOX sau phẫu thuật triệt ung thư biểu mô tuyến dày giai đoạn II, III? ?? với mục tiêu sau: Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ung thư dày giai đoạn. .. + Ung thư biểu mô tuyến nhú + Ung thư biểu mô tuyến ống + Ung thư biểu mô tuyến nhầy + Ung thư biểu mô tế bào nhẫn + Ung thư biểu mô tuyến - vảy + Ung thư biểu mô tế bào vảy + Ung thư biểu mô. .. AN đánh giá kết hóa xạ đồng thời hóa trị bổ trợ phác đồ eox sau phẫu thuật triệt ung th biểu mô TUYếN dày giai đoạn ii, iii LUN VN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II HÀ NỘI - 2016 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư dày