Những nguyên tắc và lưu ý khi sử dụng thuốc Corticoid trong điều trị

Tác dụng trên chuyển hóa của GC:17 • Ở ngoại biên: giảm sử dụng glucose, làm tăng thoái hóa protein ở cơ và lipid mô mỡ lúc đói >> teo cơ, tăng acid amin máu, ure máu Ở gan: tạo glucos

NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG

GLUCOCORTICOID

Huế, ngày 13 tháng 01 năm 2017

Mục tiêu

• Trình bày được tác dụng của glucocorticoid (GC) đối với cơ thể

• Nắm được chỉ định, chống chỉ định, ADR, tương tác thuốc, lưu ý khi sử dụng GC.

1 Phân biệt các thuật ngữ ?

Đáp ứng viêm

Đáp ứng MDTích lũy glycogen/gan

Tạo glucose

Glucose từ gan vào

máu

Sử dụng glucose

Thoái hóa protein

Phân hủy xương

Thay đổi tâm trạng

Acid và pepsin dạ

dày

Ức chế thượng thận

Dễ nhiễm khuẩn

Đái tháo đườngTeo cơChậm lớn ở trẻLoãng xương

RL tâm thầnLoét dạ dàyGiữ muối và nước

Hạ kaliTăng huyết ápYếu cơ

Tái h/thu

Tăng tái hấp

thu Na+, bài

xuất K+

1 Phân biệt các thuật ngữ ?

Cortisol = hormone tự nhiên trong cơ thể

Hydrocortisone = cortisol = chất tổng hợp làm thuốc

Cortisone = hormone tự nhiên trong cơ thể hoặc chất tổng hợp

làm thuốc

Corticosterone = hormone tự nhiên trong cơ thể

5

Cấu trúc tuyến thượng thận

Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander's Human Physiology: The Mechanisms of Body Function, 11th ed McGraw-Hill, 2008

Lớp

Tủy

Lớp

Vỏ

Trục Hạ đồi – Tuyến yên – Tuyến thượng thận

Cơ chế tác dụng của GC

Đáp ứng viêm Đáp ứng MDTích lũy glycogen/ganTạo glucose Glucose từ gan vào

máu

Sử dụng glucoseThoái hóa proteinPhân hủy xươngThay đổi tâm trạngAcid và pepsin dạ

dày

Ức chế thượng thận

Dễ nhiễm khuẩn

Đái tháo đườngTeo cơChậm lớn ở trẻLoãng xương

RL tâm thầnLoét dạ dàyGiữ muối và nước

Hạ kaliTăng huyết ápYếu cơ

Tái h/thu

Tăng tái hấp thu Na+, bài xuất K+

Tác dụng & ADR

Dược lực và liều tương đương các thuốc GC

11

Thuốc T1/2 (h) Tiềm lực

kháng viêm Tiềm lực giữ Na+

Ái lực với receptor Liều tương đương

(mg)

Liều kháng viêm (mg)

Thời gian tác động ngắn: 8 – 12 giờ

TÁC DỤNG, CHỈ ĐỊNH,

LIỀU, ĐƯỜNG DÙNG, ADR,

TƯƠNG TÁC THUỐC CỦA

GLUCOCORTICOID

1 Tác dụng ứng dụng trên

lâm sàng

14

Cơ chế

KV

Netters Illustrated Pharmacology, Updated Edition-

2014

Dr.Alshareifi

Tác dụng & ADR

Tác dụng trên chuyển hóa của GC:

17

• Ở ngoại biên: giảm sử dụng glucose, làm tăng thoái hóa protein (ở cơ) và lipid (mô mỡ) lúc đói >> teo cơ, tăng acid amin máu, ure máu

Ở gan: tạo glucose từ acid amin và glycerol, chuyển glucose thành glycogen

>> tăng glucose máu (đái tháo đường do GC)

• Mỡ: Tăng dự trữ mỡ (tăng cân) và tái phân phối mỡ không đồng đều: mỡ

tích tụ ở xương đòn, sau cổ và mặt làm mặt bệnh nhân đầy đặn như mặt trăng tròn nhưng lại mất mỡ ở chi

• Tăng giữ Na+ và nước, tăng bài tiết K+ (thụ thể mineralcorticoid) >> tăng huyết áp, hạ kali máu, yếu cơ

• Ca2+: làm tăng thải Ca2+ qua thận, giảm hấp thu Ca2+ ở ruột do đối kháng với vitamin D >> giảm Ca2+ máu này dẫn tới cường cận giáp trạng phản ứng để kéo Ca2+ từ xương ra, càng làm loãng xương, làm trẻ em chậm lớn

Tác dụng hệ cơ quan, mô

khác

18

GlUCOCO RTICOID

2 CHỈ ĐỊNH DÙNG

GLUCOCORTICOID

 Suy vỏ thượng thận mạn tính (nguyên phát và thứ phát)

 Suy vỏ thượng thận cấp tính

 Viêm khớp dạng thấp

 Lupus ban đỏ hệ thống

 Hội chứng thận hư

 Hen phế quản, COPD

 Tại chỗ: mắt, da, mũi…

 Viêm loét đại tràng, Bệnh Crohn

 Dị ứng: do thuốc, nọc độc côn trùng

 Chống thải ghép cơ quan

 Bệnh giảm tiểu cầu

 Phá hủy hồng cầu tự miễn

3 Đường dùng

• Toàn thân: IV, IM, uống

• Tại chỗ: bôi da, nhỏ mũi, nhỏ mắt, tiêm vào khớp

5 TÁC DỤNG PHỤ CỦA GC

• Mỏng da, dễ bầm tím.

• Hội chứng Cushing ngoại sinh do dùng GC liều cao, kéo dài

• Suy thượng thận (nếu sử dụng trong thời gian dài và dừng lại đột ngột mà

không giảm liều)

• Kích thích hệ thần kinh trung ương (hưng phấn, rối loạn tâm thần)

• Suy giảm trí nhớ và sự chú ý

• Suy giảm miễn dịch

• Rối loạn chu kỳ kinh nguyệt, chậm tăng trưởng, chậm dậy thì

• Mắt: Tăng nhãn áp do tăng áp lực nhãn cầu, đục thủy tinh thể

• Tăng tiết dịch vị, loét dạ dày tá tràng

23

Br J Rheumatol. 1993 May;32 Suppl 2:11-4

*Neurology 47 (6): 1396–402 **Endocrinol Metab. 11 (3): 86–90

Phòng ngừa ADR

Chiến lược chung cho phòng ngừa các biến cố có hại do GC

• Điều trị các bệnh mắc kèm trước đó mà có thể làm tăng nguy cơ gặp AE khi sử dụng GC

• Sử dụng GC với liều thấp nhất có hiệu quả trong thời gian ngắn nhất để đạt được mục tiêu điều trị

• Sử dụng liều đơn 1 lần/ngày (dùng vào buổi sáng) nếu có thể

• Cân nhắc chế độ điều trị cách ngày hay gián đoạn nếu có thể

• Nếu có thể nên sử dụng các chế phẩm không steroid (ví dụ omalizumab trong điều trị hen nặng, azathioprin/ cyclophosphamid trong viêm mạch, methotrexat trong viêm khớp dạng thấp)

• Khuyến cáo bệnh nhân nên:

 Mang theo thẻ điều trị steroid

 Tìm kiếm chăm sóc y tế nếu có dấu hiệu thay đổi tâm trạng hay hành vi

 Tránh tiếp xúc với người mắc bệnh nhiễm trùng như zona, thủy đậu, sởi (trừ khi đã được miễn dịch)

 Không ngừng GC đột ngột nếu không có sự cho phép của bác sĩ

 Rèn luyện lối sống lành mạnh để hạn chế tối đa nguy cơ tăng cân hay các AE khác:

- Chế độ ăn lành mạnh, đủ dinh dưỡng, cung cấp đầy đủ calci

- Ngừng hút thuốc

- Hạn chế sử dụng rượu bia

- Tích cực tập luyện thể chất

• Theo dõi thường xuyên dấu hiệu và triệu chứng của các AE: body weight, BP, oedema, lipid, glucose,

ocular pressure, cardiac insufficiency

GC: glucocorticoid, AE (adverse event): biến cố bất lợi

1 Chậm lớn ở trẻ em

- Hạn chế dùng ở TE

- Dùng liều thấp nhất trong thời gian ngắn nhất

- Dùng cách ngày nếu dùng kéo dài

- Khuyến khích trẻ vận động, ăn uống đầy đủ dinh dưỡng giàu đạm, calci

- Theo dõi mỗi 6 tháng và vẽ đường cong tăng trưởng Nếu tốc độ tăng

trưởng không đầy đủ cần đánh giá thêm bởi bác sĩ nội tiết nhi khoa

2 Quản lý loãng xương

- Đo cân nặng hàng năm và hỏi về biến cố gãy xương do yếu xương

- Đo mật độ xương (BMD) sau khi dùng GC 1 năm:

→ Nếu ổn định: đánh giá sau mỗi 2-3 năm

→ Nếu giảm: đánh giá hàng năm

- Chụp X-quang cột sống một bên ở người ≥ 65 tuổi để kiểm tra biến cố gãy xương

cột sống:

- Ước tính nguy cơ gãy xương bằng công cụ FRAX

→ Truy cập tại:  http://www.sheffield.ac.uk/FRAX

- Cân nhắc hỏi ý kiến bác sĩ nội tiết/xương khớp khi có nguy cơ cao gãy xương

và/hoặc BMD giảm

Phòng và điều trị loãng xương

do GC • Ngừng hút thuốc lá, hạn chế sử dụng rượu, rèn luyện các bài tập chịu tải trọng và tăng cường sức mạnh

• Nhóm biphosphonat (alendronat, risedronat hay acid zoledronic) và

teriparatid như là thuốc điều trị đầu tay cho loãng xương ở người lớn do

GC

• calcitonin, raloxifen và denosumab cũng có thể được sử dụng

• Bổ sung 1200 mg/ ngày calci nguyên tố (được chia liều) và 800-2000 IU vitamin D mỗi ngày.

Phòng ngừa và quản lý loãng xương do GC ở người lớn*

Phu nữ đã mãn kinh và nam giới ≥ 50 tuổi bắt đầu liệu pháp GC ≥ 3 tháng hoặc đang dùng GC ≥ 3 tháng

Nguy cơ gãy xương

10 năm < 10%

• Liều GC < 7,5 mg/ngày prednison hoặc tương đương:

→ liệu pháp không dùng thuốc

• Liều GC ≥ 7,5 mg/ngày prednison hoặc tương đương:

→ alendronat, risedronat hay acid zoledronic 

Ncơ gãy xương 10

năm = 10-20%

• Liều GC < 7,5 mg/ngày prednison hoặc tương đương:

→ alendronat hay risendronat

• Liều GC ≥ 7,5 mg/ngày prednison hoặc tương đương:

→ alendronat, risedronat hay acid zoledronic

Nguy cơ gãy xương

10 năm > 20%)

• Bất kỳ mức liều hay thời gian điều trị nào phù hợp cho điều trị khởi đầu:

 Nếu liều GC < 5 mg/ngày prednison hoặc tương đương trong ≤ 1 tháng:

→ alendronat, risedronat hay acid zoledronic

 Nếu liều GC ≥ 5 mg/ngày prednison hoặc tương đương trong ≤ 1 tháng hoặc bất

cứ mức liều nào trong > 1 tháng:

→ alendronat, risedronat, acid zoledronic hay teriparatid†

Phòng ngừa và quản lý loãng xương do GC ở người lớn*

Phụ nữ tiền mãn kinh và nam giới < 50 tuổi có tiền sử gia đình gãy xương do yếu xương

•Bất kỳ liều nào: alendronat, risedronat, acid zoledronic, teriparatid

•Nếu liều prednison (hoặc tương đương) < 7,5 mg/ngày: không đồng thuận

•Nếu liều prednison (hoặc tương đương) ≥ 7,5 mg/ngày: alendronat, risedronat, teriparatid†

†Trong thực hành lâm sàng, teriparatid được dùng khi thất bại điều trị với biphosphonat (tức là khi

có gãy xương mới hoặc ≥ 2 điểm gãy xương mới nằm ngoài cột sống sau khi đã tuân thủ 12 tháng điều trị với biphosphonat).

2 Quản lý đường huyết/ĐTĐ

• Sàng lọc các triệu chứng đái tháo đường cổ điểm mỗi lần thăm khám : tiểu nhiều, uống nhiều, sụt cân

• Theo dõi các thông số đường huyết:

→ Ít nhất 48 giờ sau khi bắt đầu dùng thuốc

• Giám sát đường huyết hằng năm

2 Quản lý đường huyết

Bảng 12 Mục tiêu đường huyết và khuyến cáo điều trị cho đái tháo đường do GC ở người lớn

Mục tiêu : A1C: ≤ 7,0% G lúc đói: 4,0- 7,0 mmol/L G sau ăn 2-h: 10,0 mmol/L

5,0-• Bắt đầu chế độ dinh dưỡng và hoạt động thể chất, nếu không đạt được mục tiêu đường huyết, bắt đầu dùng thuốc

Nếu BG <

15

mmol/L:

Liệu pháp không insulin

• Metformin

• Chất kích thích bài tiết insulin

        

• Chất ức chế DPP-4

• Chất chủ vận 1

GLP- 

→ Nếu sử dụng prednison 1 lần/ngày, dùng các thuốc tác dụng ngắn (ví dụ glyburid, gliclazid, repaglinid) 1 lần/ngày cùng với prednison

→ Nếu dùng dexamethason hay các GC tác dụng ngắn > 1 lần/ngày, sử dụng các thuốc tác dụng dài (ví dụ gliclazid MR, glimepirid) Sitagliptin

Liraglutide, exenatide

Nếu BG ≥15

mmol/L:

Insulin  Metformi n

→ Liều khởi đầu: 0,15-0,3 đơn vị/kg/ngày\

→ Thường được khuyến cáo phối hợp với insulin

Nếu giảm liều GC, cần điều chỉnh việc sử dụng thuốc chống đái tháo đường để tránh nguy cơ

hạ đường huyết

DPP-4: dipeptidyl peptidase- 4, GLP-1: glucagon-like peptide-1.

3 Loét dạ dày – tá tràng

• Cân nhắc việc sử dụng các thuốc để phòng ngừa nguy cơ gặp biến cố trên tiêu hóa ở bệnh nhân sử dụng GC có nguy cơ cao xuất huyết hay loét tiêu hóa:

4 Các ADR tại chỗ (da, mắt,

Kiểm tra nhãn khoa: Kiểm tra hàng năm bởi bác sĩ nhãn khoa: đục thủy tinh thể, áp lực nội nhãn

• Chống chỉ định thuốc nhỏ mắt GC ở BN bị đục thủy tinh thể hay tăng áp lực

nội nhãn, khi mắt bị nhiễm virus hay nấm

• Hạn chế dùng kéo dài

5 Suy thượng thận

Bảng 8 Các khuyến cáo sàng lọc tình trạng ức chế thượng thận

Khi nào cần sàng lọc?

•Bệnh nhân sử dụng corticosteroid trong vòng:

> 2 tuần liên tục hoặc tổng thời gian dùng thuốc tích lũy > 3 tuần trong vòng 6 tháng gần nhất

•Bệnh nhân có triệu chứng điển hình của AS:

-Suy nhược/ mệt mỏi, khó chịu, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau bụng, nhức đầu (thường vào buổi sáng), tăng cân chậm và/hoặc tăng trưởng chậm ở trẻ em, đau cơ, đau khớp, triệu chứng trên tâm thần kinh, hạ huyết áp*, hạ đường huyết*

Sàng lọc như thế nào?

•Đo nồng độ cortisol buổi sáng‡

-Giảm liều GC xuống mức sinh lý trước khi xét nghiệm

-Không dùng GC đường uống vào buổi tối và sáng trước xét nghiệm†

-Phải xét nghiệm xong trước 8 giờ sáng

•Nếu cortisol buổi sáng bình thường nhung bệnh nhân có triệu chứng AS, cần thực hiện xét nghiệm kích thích ACTH liều thấp‡ để chẩn đoán xác định

-1 µg cosyntropin, đo nồng độ cortisol tại các thời điểm 0,15-20 và 30 phút**

-Cortisol đỉnh < 500 nmol/L = AS (peak > 500 nmol/L là bình thường)

Khi nào được coi là có AS?

Bảng 13 Liệu trình giảm liều prednison đối với người lớn

1 Giảm liều từ 2,5- 5,0 mg mỗi 3-7 ngày cho tới khi đạt tới mức liều sinh lý (5-7,5 mg/ngày prednison hoặc tương đương), khuyến cáo giảm liều chậm hơn nếu thấy có nguy cơ tái phát bệnh

2 Chuyển sang dùng hydrocortison 20 mg 1 lần/ngày, dùng vào buổi sáng

3 Giảm dần những lượng 2,5 mg của liều hydrocortison trong vài tuần đến vài tháng

4 Ngừng/tiếp tục điều trị với hydrocortison dựa trên kết quả xét nghiệm cortisol buổi sáng:

< 85 nmol/L: Trục HPA chưa hồi phục

→ tiếp tục sử dụng hydrocortison

→ đánh giá lại bệnh nhân trong 4-6 tuần

85- 275 nmol/L: Nghi ngờ có AS

→ tiếp tục sử dụng hydrocortison

→ kiểm tra thêm chức năng trục HPA/ đánh giá lại trong 4-6 tuần

276- 500 nmol/L: Chức năng trục HPA có thể đáp ứng được cho các hoạt động hằng

ngày khi không có stress nhưng không đủ để chống lại suy thượng thận cấp khi bị

ốm hay stress

→ Ngừng sử dụng hydrocortison

→ Theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng của AS

→ Cân nhắc đánh giá thêm chức năng trục HPA xem có đầy đủ khi cơ thể bị stress hay không hoặc tiến hành điều trị theo kinh nghiệm với steroid liều cao khi có stress

> 500 nmol/L: Trục HPA còn nguyên vẹn chức năng

→ Ngừng sử dụng hydrocortison

Hội chứng Cushing

Quản lý:

• Giảm liều từ từ

• Nếu phải dùng lại thì dùng thuốc khác thay thế GC: thí dụ giải quyết hen

bằng thuốc giãn khí quản, giảm đau khớp bằng thuốc chống viêm phi steroid…

Thận trọng và chống chỉ định

• Suy thượng thận

• Nhiễm khuẩn (vi khuẩn, virus, nấm)

• Đái tháo đường

• Suy gan, suy thận

• Có thai

• Loét dạ dày – tá tràng tiến triển

• Loãng xương, gãy xương

• ↓mức phơi nhiễm và hiệu quả của

GC, có thể xảy ra nhiều tuần sau khi ngừng dùng các thuốc chống động kinh

• Theo dõi chặt chẽ các kết quả điều trị

• Có thể phải hiệu chỉnh liều GC

Chống đông (ví dụ

wafarin)

• Có thể ↑tác dụng chống đông của wafarin và ↑nguy cơ xuất huyết tiêu hóa

• Theo dõi chặt chẽ INR

• Có thể hiệu chỉnh liều wafarin trong vòng 3-7 ngày đầu dùng GC

• Hiệu chỉnh liều methylprednisolon và dexamethason (tương tác này ít có ý nghĩa trên lâm sàng đối với prednison và prednisolon )

Chống đái tháo

đường

• Sử dụng GC có thể gây mất kiểm soát đường huyết và làm mất tác dụng của thuốc chống đái tháo đường

• Tăng tần suất kiểm tra đường huyết khi bắt đầu sử dụng GC

• Điều chỉnh liệu pháp chống đái tháo đường dựa trên kết quả đường huyết

• Theo dõi các dấu hiệu quá liều GC khi dùng đồng thời (tăng huyết áp, tăng đường huyết, giữ nước)

• Hiệu chỉnh liều methylprednisolon và dexamethason (tương tác này ít có ý nghĩa trên lâm sàng đối với prednison và prednisolon )

• Dexamethason có thể làm tăng nồng độ của indinavir và saquinavir

• Theo dõi các dấu hiệu quá liều GC khi dùng đồng thời (tăng huyết áp, tăng đường huyết, giữ nước)

• Hiệu chỉnh liều methylprednisolon và dexamethason (tương tác này ít có ý nghĩa trên lâm sàng đối với prednison và prednisolon )

• Theo dõi hiệu quả điều trị của indinavir và saquinavir khi bệnh nhân dùng cùng dexamethson

• Theo dõi chặt chẽ kết quả điều trị, đặc biệt các bệnh nhân cấy ghép cơ quan

• Theo dõi mức kali để xác định xem có cần thay đổi liệu pháp lợi niệu và/ hoặc bổ sung kali hay không

Tương tác thuốc

Nhóm thuốc tương

tác

Vaccin sống • Chủng ngừa với vaccin sống

khi đang sử dụng GC với mức liều gây ức chế miễn dịch (prednisolon 40 mg/ngày [hoặc tương đương] trong > 7 ngày) có thể làm tăng nguy cơ nhiễm trùng nói chung và nhiễm trùng đe dọa tính mạng

• Không tiêm phòng vaccin sống trong vòng ít nhất 3 tháng sau khi ngừng dùng GC liều cao

NSAID • Có thể ↑nguy cơ loét tiêu hóa

khi dùng đồng thời với corticosteroid

• Cân nhắc sử dụng PPI nếu bệnh nhân có nguy

cơ bị loét tiêu hóa

• Phải giảm liều từ từ cho đến khi đạt mức liều hàng ngày từ 15-20 mg tính

theo liều prednisolone Phải giảm từ từ liều của ngày đó, mỗi lần 10-20% liều đang dùng cho đến khi hết Mỗi lần giảm cần duy trì liều đó trong 3 ngày để thăm dò phản ứng của bệnh nhân