2016 DHQG Kiểm tra chất lượng dược chất phóng xạ

6/13/2014 CÁC CH TIÊU CH T L C N KI M TRA NG • Ho t đ phóng x (Radioactivity); • tinh t hóa phóng x (Radiochemical Purity): Ki m tra Ch t l ng D c ch t phóng x L p Y 2010 c a Khoa Y- HQG TP H Chí Minh, Tháng 7/2014 Nguy n Công c, n v PET-CT CYCLOTRON, B nh vi n Ch r y – – – – S S S S c ký l p m ng, s c ký gi y; c ký khí; c ký l ng cao áp; c ký c t • pH; • tinh t h t nhân phóng x (Radionuclidic Purity): – Các b n h t nhân phóng x (Radionuclidic impurities); – Nh n bi t h t nhân phóng x (Radionuclide Identification) • s ch hóa h c (Chemical Purity); • vô trùng (Sterility); • N i đ c t vi khu n-Bacterial Endotoxin (Ch t gây s t) Máy đo ho t đ phóng x Ho t đ phóng x “Ho t đ phóng x ” đ c đ nh ngh a D c n Anh (British Pharmacopoeia) nh sau: “S phân rã h t nhân đ n v th i gian m t l ng ch t phóng x cho” Ho t đ phóng x đ c tính b ng đ n v c a Becquerel (Bq), t ng đ ng v i t l phân rã trung bình giây (disintegration per second - dps)   Bq đ n v nh không thu n ti n th b i s kBq (103 Bq), MBq (106 Bq) GBq (109 Bq), đ c s d ng th c t n v c Curie (1 Ci = 37 GBq) c s c a nh mCi (1 mCi = 37 MBq) Ci (1 Ci = 37 kBq) hi n v n đ c s d ng M nhi u n c khác Nguy n Công tinh t hóa phóng x • c, PET-CT Cyclotron, B nh vi n Ch R y tinh t h t nhân phóng x tinh t hóa phóng x (Radiochemical purity): t s gi a ho t đ phóng x c a h t nhân phóng x liên quan hi n di n ch ph m d c phóng x d i d ng hóa h c đ c nói đ n so v i t ng ho t đ phóng x c a h t nhân hi n di n ch ph m d c phóng x , bi u th d i d ng ph n tr m Hay nói khác đi, đ tinh t hóa phóng x có th đ c xác đ nh nh m t t l c a t ng ho t đ m u k t h p v i d ng đánh d u phóng x mong mu n • i v i h u h t d c ch t phóng x ch n đoán, ng i ta mong mu n m t đ s ch 95%, b i b n hóa phóng x ch c ch n s có s phân b sinh h c khác có th s làm sai l ch hình nh ghi nh n đ c th làm m t tác d ng ch n đoán lâm sàng d a vào hình nh • tinh t hóa phóng x c a d c ch t đ c ghi D đ i t 98% cho t i 90%, nh ng h u h t có m c t i thi u 95% • Vi c xác đ nh đ tinh t hóa phóng x (hay hi u su t đánh d u) đ c ti n hành t t c b ph n d c phóng x , ho c đ ki m tra ch t l ng công th c chu n c a kit ho c đ thi t l p chu n cho vi c u ch t i ch Vài d ng k thu t tách chi t hóa lý ph i đ c s d ng đ tách d ng phóng x khác m u tr c đo ho t đ phóng x c a chúng ti p theo tính toán t l c a chúng m u c n Anh thay Thu t ng “đ tinh t h t nhân phóng x , (Radionuclidic purity)” đ c đ nh ngh a nh sau: t s gi a ho t đ phóng x c a h t nhân phóng x liên quan so v i t ng ho t đ phóng x c a ch ph m d c phóng x , bi u th d i d ng ph n tr m Nguyên t c ph i ki m tra b n h t nhân phóng x đ b o v b nh nhân kh i ph i ch u b c x không c n thi t C n ph i ý ch t ch vào gi i h n c a h t nhân phát alpha h t nhân có th i gian bán h y v t lý dài đ a đ n th i gian bán h y sinh h c dài 6/13/2014 Máy phân tích đa kênh Máy phân tích đa kênh o đ t p trung 13 June 2014 Nguy n Công c, PET-CT Cyclotron, B nh vi n Ch R y 13 June 2014 Nguy n Công c, PET-CT Cyclotron, B nh vi n Ch R y H S C KÝ L NG CAO ÁP HPLC Agilent Technologies Xác đ nh b n hóa h c, hóa phóng x : ClDG, 18F- 13 June 2014 Nguy n Công H S C KÝ KHÍ GC Agilent Technologies Xác đ nh d l ng dung môi g m ethanol acetonitrile có m u c, PET-CT Cyclotron, B nh vi n Ch R y H C S C KÝ L P M NG TLC-Thin Layer Chromatographic System 10 PTS xác đ nh n i đ c tô vi khu n (Bacterial Endotoxins) Xác đ nh b n hóa phóng x : 18F- , h p ch t [18F] không th y phân MCA xác đ nh ph Gamma (xác đ nh đ s ch h t nhân) Th i gian th c hi n vi c ki m tra t 20-30 phút 6/13/2014 NG V PHÓNG X TECHNETIUM 99m 43 NG V PHÓNG X TECHNETIUM 99m 43 Tc Tc Dung d ch SnCl2 không b n, có khuynh h Na99mTcO4 Công th c hóa h c: Tên hóa h c Sodium pertechnetate Tr ng thái oxi hóa c a Technetium TcO4– +7; Các tr ng thái oxy hóa b n +7 ( d ng TcO4–) +4 (TcO2); Các tr ng thái oxy hóa khác là: +5, +3, +1; Trong môi tr ng axít 99mTc (VII) d dàng b kh b i tác nhân kh , thông th ng nh t SnCl2.2H2O, tr thành ch t có ho t tính cao, sau d dàng g n v i tác nhân ph c tr ng thái b kh Sn2+ – e– Sn4+ TcO4– + 16 H+ + e– Tc4+ + H2O Sn2+ + TcO4– + 16 H+ Sn4+ + Tc4+ + H2O 99mTc4+ b kh + Tác nhân ph c Dung d ch SnCl2 không b n, có khuynh h SnCl2 + O2 + H2O Sn2+– 2e– 99mTc – Ph c (IV) ng b oxy hóa b i không khí: SnCl4 + Sn(OH)Cl Sn4+ Nguy n Công CH T L NG DUNG D CH Na99mTcO4 Nh ng b n có th có dung d ch chi t Na99mTcO4: Có th 99Mo (Radionuclidic impurity); ion nhôm (Al3+) (Chemical impurity) – 99Mo t h t nhân phóng x m Có n ng l ng gamma 0,181 MeV (6,2 %); 0,739 MeV (12,8 %); 0,778 MeV (4,48 %) n ng l ng bêta c c đ i 0,436 MeV (17,3 %); 1,214 MeV (82,7 %) C n thi t ph i ki m tra s hi n di n c a chúng d c ch t phóng x đ a vào ng i Trong USP, không đ c l n h n 0,15 Ci 99Mo/mCi 99mTc (0,015%) t ng s b n h t nhân phát gamma khác 0,5 Ci/mCi 99mTc đ a vào ng i không v t 2,5 Ci – Ion Al3+ thoát t ch t h p th Alumina (Al2O3) Trong USP, gi i h n 10 g/mL dung d ch s tiêm vào CH T L NG DUNG D CH Na99mTcO4 ô s ch h t nhân: T Molybden phân h ch: 131I 99Mo 103Ru 99Mo : : 89Sr : 90Sr : : khác : 99Mo 99Mo 99Mo 99Mo < × 10-5 < × 10-5 < × 10-7 < × 10-8 < × 10-9 < × 10-4 T Molybden kích ho t neutron: 99Mo < 0,10 % (EP 6.0) Các b n h t nhân khác < 0,01 % ô s ch hóa phóng xa: 95 % d i d ng molybdate (99MoO42–) đ i v i dung d ch molybdate 95 % d i d ng pertechnetate (99mTcO4–) đ i v i dung d ch pertechnetate ng b oxy hóa b i không khí: SnCl2 + O2 + H2O SnCl4 + Sn(OH)Cl Sn2+ – 2e– Sn4+ S hi n di n c a Oxy không khí s oxy hóa Sn2+ thành Sn4+, nhà s n xu t ch s d ng n c s c Nit (khí tr ) đ đu i Oxy Và trình đông khô b m khí nit vào l kít đ b o qu n Trong máy phát d ng t, n c v n liên t c t n t i c t, trình phân ly phóng x (radiolysis) di n v i kh n ng r t cao S phân ly phóng x n c s hình thành Hydrogen peroxide (H2O2) hi n di n g c t Oxygen (HO2*) Hai thành ph n tác nhân oxy hóa m nh, chúng oxy hóa Sn2+ thành Sn4+ a đ n hi u su t đánh d u th p CH T L c, PET-CT Cyclotron, B nh vi n Ch R y NG DUNG D CH Na99mTcO4 L che ch n chì dùng cho đ nh l ng Molybden • L che ch n chì dùng đ đ nh l ng Molybden ph ng pháp thu n ti n v i m t li u đ n Dù v i ng tiêm hay l • Các l che ch n chì đ c g n vào giá b i m t tay n m gi b ng kim lo i đ x lý d dàng, đ đ m b o v trí thích h p bên bu ng đo L che ch n “Moly Assay” cho xy ranh: Kích th c: cao 23,2 cm x đ ng kính 5,4 cm Che ch n chì: dày 7,6 mm L che ch n “Moly Assay” cho l : Kích th c: cao 8,9 cm x đ ng kính 5,1 cm Che ch n chì: dày 7,6 mm CH T L NG D C CH T PHÓNG X ÁNH D U V I 99mTc Sau đánh đ u kit v i 99mTc: S n ph m s g m D c ch t phóng x đánh d u v i 99mTc, Các h p ch t 99mTc không mong mu n: • Pertechnetate không g n k t (t do): – Do kh pertechnetate không hoàn toàn – Do Oxihóa d c ch t phóng x • Các 99mTc th y phân: 99mTc (HR-Tc), Tc(OH)4 & TcO2 : – S n ph m th y phân pertechnetate b kh tr h p thi u ligand ng 6/13/2014 M C TIÊU PH 13 June 2014 • Th c hi n vi c ki m tra ch t l ng d c ch t phóng x b ng ph ng pháp s c ký t i đ n v Y h c h t nhân • Xác đ nh đ c đ s ch Hóa phóng x c a d c ch t phóng x • a quy t đ nh cu i v ch t l ng c a d c ch t phóng x NG PHÁP S C KÝ L P M NG, S C KÝ GI Y Nguy n Công c, PET-CT Cyclotron, B nh vi n Ch R y D ng c th y tinh Dung môi, b ng s c ký l p m ng, s c ký gi y Methyl Ethyl Ketone , MEK (2-Butanone) C2H5COCH3, 99 % A.C.S reagent Acetone 99 % - CH3COCH3 Ethyl Acetate - CH3CO2C2H5 Chloroform - CHCl3 Sodium Acetate - CH3COONa.3H2O TLC Silica gel 60 F254 aluminium sheets 20 x 20 cm Merck, Germany Baker-Flex ® Aluminum Oxide IB-F Flexible sheets for thin layer chromatography 25 sheets 20 x 20 cm Made in Germany J.T Baker Inc., Phillipsburg, N.J 08865 Sodium Citrate Ethanol - C2H5OH Tuy t đ i Whatman® chromatography papers - Chr, W × L 20 cm × 20 cm (Aldrich) Xác đ nh đ s ch Hóa phóng x 1,5 cm 10 cm V ch bút màu Tuy n dung môi Tuy n dung môi Ph c ch t A di chuy n theo n dung môi N i ch m m u ki m tra Ph c ch t B m g c V ch d u b ng bút chì 1,5 cm 13 June 2014 Nguy n Công M u ki m tra m g c c, PET-CT Cyclotron, B nh vi n Ch R y 6/13/2014 Xác đ nh đ s ch Hóa phóng x Xác đ nh Rf • • Ð i l ng đ c tr ng cho m c đ di chuy n c a ch t phân tích h s l u gi Rf (Retention Factor) Rf đ c tính b ng t l gi a kho ng d ch chuy n c a ch t th kho ng d ch chuy n c a dung môi: Rf  A B 1,0 cm cm Tuy n dung môi ,5   ;  Rf   ,6  ,5   cm V trí m u B=7,5 cm Trong đó: • A kho ng cách t m xu t phát đ n tâm c a v t m u th , tính b ng cm • B kho ng cách t m xu t phát đ n m c dung môi đo đ ng c a v t, tính b ng cm • Rf: Ch có giá tr t đ n 7,5 cm 10 cm A = 4,5 cm 1,5 cm G c– i m xu t phát 1,5 cm 1,5 cm X 10 cm Xác đ nh đ s ch Hóa phóng x Cách th c xác đ nh đ s ch Hóa phóng x d ng cách xác đ nh nào) Xác đ nh b ng máy đo ho t đ phóng x (c t đôi)  (Tùy theo u ki n thi t b có s n mà s Xác đ nh đ s ch Hóa phóng x • Máy đo ho t đ phóng x (c t đôi);         • Máy TLC scanner (đ nguyên b ng s c ký) Xác đ nh b ng máy đo gamma counter (c t t ng m nh nh cm)  • Máy đo gamma counter (c t t ng m nh nh cm); Xác đ nh b ng máy TLC scanner (đ nguyên b ng s c ký) Cách th c xác đ nh đ s ch Hóa phóng x • Máy đo ho t đ phóng x (c t đôi); • Máy đo gamma counter (c t t ng m nh nh cm); Xác đ nh đ s ch Hóa phóng x (1) Xác đ nh b ng máy đo ho t đ phóng x (c t đôi)  Xác đ nh đ s ch Hóa phóng x • Máy TLC scanner (đ nguyên b ng s c ký) 6/13/2014 Xác đ nh đ s ch Hóa phóng x (1) Xác đ nh đ s ch Hóa phóng x Cách th c xác đ nh đ s ch Hóa phóng x S đ m • Máy đo ho t đ phóng x (c t đôi); • Máy đo gamma counter (c t t ng m nh nh cm); • Máy TLC scanner (đ nguyên b ng s c ký) Cm Xác đ nh đ s ch Hóa phóng x (2) Xác đ nh đ s ch Hóa phóng x (2) S đ m          Xác đ nh b ng máy đo gamma counter (c t t ng m nh nh cm) Cm Xác đ nh đ s ch Hóa phóng x Cách th c xác đ nh đ s ch Hóa phóng x • Máy đo ho t đ phóng x (c t đôi); Xác đ nh đ s ch Hóa phóng x (3) Xác đ nh b ng máy TLC scanner (đ nguyên b ng s c ký) • Máy đo gamma counter (c t t ng m nh nh cm); • Máy TLC scanner (đ nguyên b ng s c ký) 6/13/2014 Thí d : S N PH M 99mTc-MDP Tách thành ph n hóa phóng x ph thu c vào h dung môi / b ng s c ký Tuy n dung môi Pertechnetate 99mTcO 99mTcO Pertechnetate h p ch t đánh d u (99mTc-MDP) S n ph m s có th g m: H p ch t (99mTc-MDP), Pertechnetate (99mTcO4-) TcO2, TcHR, Tc-colloid 99mTc-MDP (99mTc-MDP) H p ch t đánh d u i mg c ch m m u ki m tra TcO2, TcHR, Tc-colloid MEK TcO2, TcHR, Tc-colloid ITLC-SG NaAce 1N Thí d : S N PH M 99mTc-MDP Tách s c ký Pertechnetate (% 99mTcO4– ) nh l ng Quy t đ nh ánh d u H p ch t đánh d u TcO2, TcHR, Tc-colloid ITLC-SG Pertechnetate h p ch t đánh d u TcO2, TcHR, Tc-colloid Xin chân thành cám n (% Tc kh , TcO2) % RCP = 100 % - (%TcO4– + % Tc kh , TcO2) Tec-Control Aluminum Breakthru Kit - Biodex Ki m tra ch t l ng d c ch t phóng x • B kit “The Aluminum Breakthru” cung c p ph ng ti n nhanh, d dàng, r đ ki m tra dung d ch n c, đ c bi t d ch chi t 99mTc t máy phát đ ng v đ đ nh l ng v t aluminum • Aluminum hình thành t a màu đ v i gi y ch th c ng đ màu tr c ti p t l v i l ng aluminum dung d ch • USP cho phép n ng đ ion nhôm dung d ch 10 microgam m i mL (10 µg/mL) dung d ch chi t Technetium-99m (đ c chi t t Molybdenum-99 sinh t ph n ng phân h ch uranium) Qui trình đ n gi n: • t m t gi t dung d ch chi t ho c dung d ch đ c th nghi m gi y ch th Qui trình t t nh t s d ng xi ranh g n kim tiêm 19-22 G đ t o thành m t gi t treo • t m t gi t dung d ch nhôm tiêu chu n gi y ch th S d ng kim có kích th c t ng t • So sánh c ng đ c a m màu đ đ c hình thành N u dung d ch chi t đ m h n so v i dung d ch chu n, dung d ch chi t ch a h n 10 µg/mL • • References: Miniaturized Chromatographic Quality-Control Procedures for Tc-99m Radiopharmaceuticals; A Michael Zimmer and Dan G Pavel, Journal of Nuclear Medicine, Vol 18/12, Dec 1977, pg 1230 Technical Parameters Associated with Miniaturized Chromatography Systems; Raimund A Taukulis, A Michael Zimmer, Dan G Pavel and Bhupendra A Patel, University of Illinois Medical Center, Chicago, Illinois, Journal of Nuclear Medicine Technology, Vol 7/1 Nguy n Công c, PET-CT Cyclotron, B nh vi n Ch R y 6/13/2014 Tec-Control Chromatography - Biodex Ki m tra ch t l ng d c ch t phóng x • Tec-Control Chromatography ki m tra đ s ch hóa phóng x c a d c ch t phóng x đánh d u v i 99mTc • Các b ng kèm cho bi t lo i b ng s c ký nào, dung môi phù h p cho h p ch t • H ng d n s d ng References: • Miniaturized Chromatographic Quality-Control Procedures for Tc-99m Radiopharmaceuticals; A Michael Zimmer and Dan G Pavel, Journal of Nuclear Medicine, Vol 18/12, Dec 1977, pg 1230 • Technical Parameters Associated with Miniaturized Chromatography Systems; Raimund A Taukulis, A Michael Zimmer, Dan G Pavel and Bhupendra A Patel, University of Illinois Medical Center, Chicago, Illinois, Journal of Nuclear Medicine Technology, Vol 7/1 13 June 2014 Nguy n Công c, PET-CT Cyclotron, B nh vi n Ch R y Nguy n Công c, PET-CT Cyclotron, B nh vi n Ch R y ... Hóa phóng x • Máy đo ho t đ phóng x (c t đôi); • Máy đo gamma counter (c t t ng m nh nh cm); Xác đ nh đ s ch Hóa phóng x (1) Xác đ nh b ng máy đo ho t đ phóng x (c t đôi)  Xác đ nh đ s ch Hóa phóng. .. 6/13/2014 Tec-Control Chromatography - Biodex Ki m tra ch t l ng d c ch t phóng x • Tec-Control Chromatography ki m tra đ s ch hóa phóng x c a d c ch t phóng x đánh d u v i 99mTc • Các b ng kèm cho... s ch Hóa phóng x Cách th c xác đ nh đ s ch Hóa phóng x d ng cách xác đ nh nào) Xác đ nh b ng máy đo ho t đ phóng x (c t đôi)  (Tùy theo u ki n thi t b có s n mà s Xác đ nh đ s ch Hóa phóng x