Các dược chất phóng xạ và máy phát đồng vị phóng xạ sử dụng trong ghi hình Positron Emission Tomography

CÁC D C CH T PHÓNG X VÀ MÁY PHÁT NG V PHĨNG X S D NG TRONG GHI HÌNH POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY NGUY N CÔNG C n v PET-CT Cyclotron, B nh vi n Ch r y, 201 B Nguy n Chí Thanh, Qu n 5, Thành ph H Chí Minh Email: duc.nguyencong@gmail.com I GI I THI U Ngày có h n 3.000 h t nhân đ c bi t s x p x 2.700 h t nhân phóng x , s cịn l i h t nhân b n H u h t h t nhân phóng x s d ng Y h c h t nhân nh ng đ ng v phóng x nhân t o Chúng đ c s n xu t đ u tiên t máy gia t c lò ph n ng h t nhân V i s phát tri n thi t b ghi hình hi n đ i PET/CT, nhi u thông tin chi ti t v trình chuy n hóa gi i ph u c a c th đ c thu nh n m t l n ghi hình máy PET/CT ho t đ ng, c s c n ph i đ c cung c p d c ch t phóng x ho c trang b máy cyclotron, máy gia t c vòng t o đ ng v phóng x phát positron có th i gian s ng ng n nh Fluor-18 (18F, T1/2=109,7 min), Nitrogen-13 (13N, T1/2=9,96 min), Carbon-11 (11C, T1/2=20,39 min) Oxygen-15 (15O, T1/2=2,03 min) i v i nh ng h t nhân phóng x có th i gian s ng ng n ch có th s d ng t i n i có máy gia t c hay lị ph n ng, chúng không th đ c cung c p cho nh ng n i xa phân rã nhanh Vì th , đ i v i nh ng c s xa, cịn có ngu n h t nhân phóng x th c p, nh ng h t nhân phóng x có th i gian s ng ng n đ c tách chi t t nh ng máy phát đ ng v phóng x , nh ng đ ng v m có th i gian s ng dài đ c n p vào h th ng máy phát phóng x phân rã thành nh ng đ ng v phóng x nh máy phát đ ng v phóng x 82Sr/82Rb, 68 Ge/68Ga II CÁC H T NHÂN PHÓNG X S N XU T T MÁY GIA T C II.1 Các h t nhân phóng x có th i gian s ng ng n Ngày nay, vi c phát tri n h t nhân phóng x v i th i gian s ng ng n s d ng chúng lâm sàng đ c quan tâm đáng k nh có h th ng ghi hình positron emission tomography (PET) Các h t nhân phóng x then ch t 11C, 13N, 15O 18F phân rã b ng vi c phát x positron, t o b c x photon 511 keV h y c p F:\###BaiGiang\KHOA-Y\Cac duoc chat phong xa va may phat dong vi phong xa PET-Khoa Y.doc B ng 1: Các h t nhân phóng x s d ng đ t ng h p d H t nhân phóng x Th i gian bán Ki u phân phân rã rã (T1/2) Carbon11 (11C) 20,39 Nitrogen13 (13N) 9,96 Oxygen15 (15O) 2,03 Fluor-18 (18F) 109,7 Phát n t N ng N ng l ng l ng trung c c bình đ i, (MeV) (MeV) c ch t phóng x dùng ghi hình PET Phát photon Xác su t (%) Ki u N ng phân l ng rã (MeV) Xác su t (%) Ph n ng h t nhân 14 + 0,9601 0,3856 99,76  0,511 199,5 + 1,1985 0,4918 99,80  0,511 199,6 N(p,)11C 11 B(p,n)11C 10 B(d,n)11C 16 O(p,)13N C(d,n)13N 12 14 + 1,7319 0,7352 99,9  0,511 199,8 N(d,n)15O 15 N(p,n)15O 16 O(p,d)15O 18 + 0,6335 0,2498 96,7  0,511 193,5 16 O(p,n)18F O(3He,p)18F Ne(d,)18F 20 Ho t đ phóng x riêng t i đa (TBq/µmol) 341 TBq/µmol (9220 Ci/µmol) 700 TBq/µmol (18900 Ci/µmol) 3394 TBq/µmol (91730 Ci/µmol) 63,4 TBq/µmol (1710 Ci/µmol) II.1.1 Fluor-18 Fluor-18 có th i gian bán rã v t lý 109,7 phút, v c b n có lo i bia đ c s d ng máy gia t c đ s n xu t hai d ng hóa h c khác c a 18F Bia d ng khí đ s n xu t 18F d i d ng khí fluor n t ([18F]F2), bia d ng l ng đ s n xu t 18F d i d ng ion florua nhân (18F–) đ c s n xu t b i ph n ng 18O(p,n)18F v i bia chi u x n c làm giàu oxygen18 H218O 18F đ c thu l i d i d ng ion 18F– t n c b ng cách cho h n h p qua m t c t ch a nh a amoni b c b n QMA, n c H218O có th đ c tái s d ng Fluor-18 đ c s d ng ch y u đ t ng h p 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose ([18F]FDG) dùng ch y u ghi hình cho nhi u d ng c a kh i u, hi n t i Na18F c ng đ c s d ng r ng rãi cho ghi hình x ng II.1.2 Carbon-11 Carbon-11 có th i gian bán rã v t lý 20,39 phút có th đ c s n xu t b i ph n ng h t nhân 14N(p, )11C, 10B(d,n)11C 11B(p,n)11C Ph n ng h t nhân tiêu bi u 14N(p, )11C đ c th c hi n b ng cách b n phá h t nhân lên h n h p c a 14N2 + 1-2,5 % O2 đ t o 11CO2 lên h n h p 14N2 + % H2 đ t o 11CH4 CO, 11CO2 11CH4 thông th ng nh ng ti n ch t cho vi c u ch h p ch t h u ích v m t lâm sàng khác nhau, ch ng h n nh [11C]Palmitate cho hình nh t i máu c tim b ng PET, [11C]Acetate ghi hình s chuy n hóa oxi hóa tim, [11C]Methionine v n chuy n amino acid, kh i u 11 F:\###BaiGiang\KHOA-Y\Cac duoc chat phong xa va may phat dong vi phong xa PET-Khoa Y.doc II.1.3 Nitrogen-13 13 Nitrogen-13 có th i gian bán rã v t lý 9,96 phút th ng đ c s d ng d NH3, đ c s n xu t b i ph n ng h t nhân 16O(p, )13N ho c 13C(p,n)13N i d ng Trong s n xu t [13N]Ammonia, ph n ng 16O(p, )13N đ c th c hi n bia n c + mmol ethanol (0,28 mL ethanol USP L n c c t tiêm truy n) đ c chi u x v i proton 12 MeV 13NH3 d i d ng ion 13NH4+ đ c s d ng ch y u cho ghi hình t i máu c tim máy PET 13NH3 c ng đ c s d ng đ đánh d u glutamine asparagine đ đánh giá kh n ng s ng cịn c a mơ II.1.4 Oxygen-15 Oxygen-15 có th i gian bán rã v t lý 2,03 phút đ c s n xu t b i ph n ng N(d,n)15O b ng vi c chi u x deuteron lên khí nit ho c b i ph n ng 15N(p,n)15O b ng cách b n phá proton lên bia làm giàu 15N 15O2 sau đ c qua than ho t tính đ c nung 600oC đ chuy n đ i thành C15O C15O2, sau đ c s d ng cho đánh d u hemoglobin kh o sát lâm sàng ph i tim 14 N c oxygen-15 H215O đ c chu n b b ng cách pha tr n bia N2 v i khí H2 sau chi u x xong, h n h p s đ c qua ch t xúc tác palladium 175oC H i n c oxygen-15 đ c b t gi dung d ch n c mu i sinh lý, l c vô trùng qua màng l c millipore 0,22µm th ng đ c s d ng cho nghiên c u t i máu não t i máu c tim II.2 Phân rã positron c a h t nhân phóng x S phân rã positron ( +) x y h t nhân phóng x thi u neutron, m t positron đ c phát đ ng th i v i m t neutrino electron (e) C s c a s phân rã positron ( +) s chuy n đ i m t proton thành m t neutron p  n     e Phân rã positron c a h t nhân phóng x đ c mơ t nh sau:  11 11 C5  B6     e 13 N 136C7     e O7 157N8     e 15 F 188O10     e 18 9 III CÁC D C CH T PHĨNG X S D NG TRONG GHI HÌNH PET Chúng tơi trình bày khái qt q trình t ng h p m t s d r ng rãi hi n ghi hình PET F:\###BaiGiang\KHOA-Y\Cac duoc chat phong xa va may phat dong vi phong xa PET-Khoa Y.doc c ch t phóng x đ c s d ng B ng 2: Các ch t đánh d u d Ch t đánh d u c ch t phóng x s d ng cho PET Tên hóa h c ng d ng Các ch t đánh d u v i [15O] [15O]H2O [15O]CO [15O]O2 n c [15O] L u l ng máu 15 carbon monoxide [ O] Th tích máu 15 oxygen [ O] S tiêu th oxygen Các ch t đánh d u v i [11C] [11C]Acetate [11C]Choline Acetate [11C] [N-methyl-11C](2-hydroxyethyl) trimethylammonium [11C]Methionine [11C]Metomidate [11C]Palmitate [11C]Raclopride [11C]PIB [18F]FBPA [18F]FDG [18F]FDOPA [18F]Fluoride [18F]FTHA [18F]FLT [18F]FET [18F]FES [13N]H3 13 N2 S chuy n hóa oxi hóa tim S chuy n hóa Choline, Kh i u V n chuy n Amino acid, Kh i u 11 O-[methyl- C]-(R)-1-(1phenethyl)-1H-imidazole-5carboxylic acid methyl ester Ho t tính 11-hydroxylase mơ v th ng th n S chuy n hóa acid béo tim Các c quan c m nh n Striatal dopamine D2 não Ch n đoán b nh Alzheimer s hi n di n c a m ng beta-amyloid Các ch t đánh d u v i [18F] 4-dihydroxyboryl-2-[18F]fluoroV n chuy n Amino acid, ch t mang L-phenylalanine boron cho BNCT 18 2-[ F]fluoro-2-deoxy-D-glucose S chuy n hóa Glucose ([18F]FDG) 4,5-dihydroxy-2-[18F]fluoro-LTh n kinh n i ti t, U não phenylalanine Sodium [18F]fluoride Ghi hình x ng 18 14(R,S)-[ F]fluoro-6-thiaChuy n hóa axit béo heptadecanoic acid 3'-Deoxy-3'-18F-fluorothymidine S phát tri n c a t bào ung th ([18F]FLT) O-(2-[18F]fluoroethyl)-L-tyrosine Ch n đoán ung th ([18F]FET) 16-[18F]fluoro-17 -Estradiol Ghi hình ung th vú (16-[18F]FES) Các ch t đánh d u v i [13N] Ammonia ([13N]H3) Nitrogen (13N2) L ul L ul F:\###BaiGiang\KHOA-Y\Cac duoc chat phong xa va may phat dong vi phong xa PET-Khoa Y.doc ng máu ng máu Máy gia t c Cyclone® 18/9 IBA, B (Proton 18 MeV/deuteron MeV) Máy gia t c Cyclone® 30 (30 MeV) IBA, B Máy gia t c Kotron 13 KIRAMS, Korea (13 MeV) Máy gia t c PETtrace GE Healthcare (Proton 16,5 MeV/deuteron 8,4 MeV) Máy gia t c MINItrace, GE Healthcare USA (9,6 MeV) Máy gia t c Eclipse HP, Siemens USA (11 MeV) Hình 1: Các lo i máy gia t c s n xu t đ ng v phóng x phát positron H t ng h p t đ ng FASTlab (GE Healthcare) H t ng h p t đ ng [18F]FDOPA SynChrom F2 (Raytest- Germany) H t ng h p t đ ng Explora FDG4 (Siemens, USA) H t ng h p t đ ng [18F]FDG (IBA, B ) Hình 2: Các h t ng h p hóa h c t đ ng đ t ng h p d c ch t phóng x F:\###BaiGiang\KHOA-Y\Cac duoc chat phong xa va may phat dong vi phong xa PET-Khoa Y.doc III.1 Các d c ch t phóng x đánh d u v i Fluor-18 III.1.1 T ng h p 2-[18F]-fluoro-2-deoxy-D-glucose ([18F]FDG) 18 F-Fludeoxyglucose: 2-[18F]-fluoro-2-deoxy-D-glucose ([18F]FDG) m t ch t t ng t nh đ ng glucose m t d c ph m phóng x quan tr ng đ c đánh d u v i m t ngu n phát positron Ti n ch t mannose triflate (1,3,4,6-Tetra-O-acetyl-2-O-trifluoromethanesulfonyl- beta D-mannopyranose) Quá trình t ng h p nh sau: [18F–]Fluoride đ c s n xu t b ng cách chi u x n c làm giàu Oxygen-18, H218O v i đ giàu c a Oxygen-18 97%, thân bia b ng tantalum qua ph n ng h t nhân 18O(p,n)18F, dùng proton 11 MeV t máy gia t c Eclipse HP v i c ng đ dòng t i bia 60 µA th tích c a bia n c làm giàu 2,4 mL Bia n c sau chi u x đ c chuy n vào c t trao đ i anion d ng carbonate (Sep-Pak® Light Accell Plus QMA cartridge), t i ion [18F–]Fluoride đ c gi c t sau đ c tách b i dung d ch potassium carbonate 0,5 M đ c chuy n vào bình ph n ng c a h t ng h p Explora FDG4 Quá trình t ng h p di n kho ng 45-50 phút Quá trình t ng h p [18F]FDG đ c tóm t t theo s đ hình Hình 3: T ng h p [18F]FDG b ng ph n ng thay th nhân III.1.2 T ng h p 2-[18F]fluoroestradiol ([18F]FES): 2-[18F]fluoroestradiol có l c cao v i th th estrogen c ng liên k t v i hormone gi i tính g n k t globuline T ng h p [18F]FES đ c báo cáo n m 1984 b i Kiesewetter c ng s [18F]FES đ c t ng h p b ng cách thay th nhân 3,16 -bis (trifluoromethene-sulfonyloxy)-estrone dùng [18F]fluoride tetrabutylammonium, ti p theo th y phân kh xeton Sau Tewson phát tri n quy trình m i, s thay th nhân c a [19F]fluoride tr c ti p d n đ n [18F]FES S d ng 3-O-methoxymethyl-16,17-O-sulfuryl-16-epiestriol (MMSE) làm ti n ch t (Tewson TJ 1983) T ng h p [18F]FES (Hình 4) d a vào ti n ch t MMSE có th đ a đ n hi u su t hố phóng x t 30 đ n 45% v i ho t đ phóng x riêng kho ng 37 GBq/µmol (1,0 Ci/µmol), th i gian t ng h p 60 đ n 120 phút M t h t ng h p t đ ng đ c phát tri n b i Romer v i ph ng pháp t ng h p [18F]FES có th cung c p hi u su t hố phóng x 50% 50 phút (Romer et al 1999) F:\###BaiGiang\KHOA-Y\Cac duoc chat phong xa va may phat dong vi phong xa PET-Khoa Y.doc Hình 4: T ng h p 16 -[18F]Fluoroestradiol ([18F]FES) Ti n ch t 3-O-Methoxymethyl-16,17-O-sulfuryl-16-epiestriol (MMSE) III.1.3 T ng h p 6-[18F]Fluoro-L-DOPA (18F-FDOPA): N m 1973, Firnau đ ng nghi p báo cáo vi c t ng h p 5-[18F]Fluoro-DOPA (Firnau et Al 1973) Tuy nhiên, s chuy n hoá h p ch t đánh d u đ c gia t ng nguyên t fluor gi ng v i nhóm hydroxyl c a FDOPA Do đó, 6-[18F]Fluoro-L-DOPA đ c phát tri n l n đ u tiên vi c ghi hình PET cho não dùng [18F]FDOPA đ c th c hi n n m 1984 đ hình dung t bào th n kinh dopamineric h ch n n M t s ph ng pháp đ c phát tri n đ t ng h p [18F]FDOPA Ph n ng radiofluorine hóa n t b ng cách kh thi c hóa destannylation ti n ch t FDOPA Ti n ch t đ t ng h p 6-[18F]Fluoro-L-DOPA 6-Trimethylstannyl-L-DOPA (N-Formyl3,4-di-tert-butoxycarbonyloxy-6-(trimethylstannyl)-L-phenylalanine ethyl ester) ho c 6-Fluoro-LDOPA hydrochloride Fluorine hóa ti n ch t dung mơi Freon có th đ c th c hi n b ng khí [18F]F2 tr c ti p ho c thu c th acetylhypofluorite, [18F]CH3COOF Nhóm trimethylstannyl (Sn(CH3)3) đ c thay th b i nguyên t 18F Nhóm alkyl (tertiary butyl ethyl) ti n ch t b o v nhóm hydroxyl cacboxyl fluorine hóa Cu i cùng, sau lo i b axit (kh b o v ) c a nhóm b o v b ng hydro bromua (HBr), FDOPA có th đ c t o Tinh ch b ng s c ký l ng cao áp (HPLC) c n thi t đ đ t đ c đ tinh t hố phóng x hóa h c cao Hi u su t t ng h p sau hi u ch nh phân rã phóng x đ t 20-30% ho t đ phóng x riêng kho ng 37 GBq/µmol (1,0 Ci/µmol) th i m k t thúc t ng h p (EOS) Ph ng pháp nhân b ng cách s d ng ion [18F–] fluoride đ c phát tri n có th có kh n ng cung c p m t hi u su t cao h n m t ho t đ phóng x riêng cao h n Hình 5: T ng h p 6-[18F]Fluoro-L-DOPA Ti n ch t (1): 6-Trimethylstannyl-L-DOPA (N-Formyl-3,4-di-tert-butoxycarbonyloxy-6(trimethylstannyl)-L-phenylalanine ethyl ester) S n ph m trung gian fluor hóa (2) s đ c th y phân đ t o thành 6-[18F]Fluoro-LDOPA (3) F:\###BaiGiang\KHOA-Y\Cac duoc chat phong xa va may phat dong vi phong xa PET-Khoa Y.doc III.1.4 T ng h p 3’-deoxy-3’-18F-fluorothymidine [18F]FLT: S t ng h p [18F]FLT l n đ u tiên đ c báo cáo n m 1991, nh ng hi u su t hố phóng x th p, u ng n c n vi c ng d ng lâm sàng h p ch t Sau đó, Grierson Shields báo cáo nh ng c i ti n trình t ng h p FLT (Grierson and Shields 2000) K t đó, m t s ti n ch t qui trình đánh d u khác đ c đánh giá đ nâng cao hi u su t đánh d u đ s ch hố phóng x Qui trình t ng h p hóa phóng x [18F]FLT đáng tin c y nh t bao g m m t qui trình b c đ n gi n d a m t ti n ch t nosylate b o v 3-N-Boc-5’-O-dimethoxytrityl- 3’O-nosyl-thymidine Ph n ng fluor hóa liên quan đ n vi c thay th nhóm 3-O-nosyl v i [18F]florua s n ph m trung gian đánh d u 18F, mà sau th y phân t o [18F]FLT (Hình 6) Hi u su t hố phóng x cu i c a FLT thay đ i (10-40%) ph thu c vào kh i l ng c a ti n ch t kryptofix s d ng L ng ti n ch t t ng có th mang l i hi u su t đánh d u cao h n, nh ng c ng có th làm t ng t p ch t hóa h c s n ph m Có th th y kryptofix đóng m t vai trò r t quan tr ng b ng cách u ch nh c n th n t l phân t ti n ch t/kryptofix s có th thu đ c hi u su t đánh d u cao h n v i b n hóa h c t i thi u Tinh ch b ng HPLC đ gi m t p ch t hóa h c G n đây, Oh c ng s (Oh et al 2004) báo cáo m t ph ng pháp m i, hoàn toàn t đ ng đ t ng h p FLT v i hi u su t hố phóng x đ t 50 %, b ng cách c i ti n h t ng h p FDG trình ch s d ng dung d ch m t l n dành riêng cho t ng h p FLT h th ng c i ti n Hình 6: T ng h p 3’-deoxy-3’-18F-fluorothymidine [18F]FLT Ti n ch t: 3-N-Boc-5’-O-dimethoxytrityl-3’-O-nosyl-thymidine S n ph m trung gian đ c th y phân acid đ t o thành [18F]FLT III.1.5 T ng h p [18F]FMISO: N m 1986, Jerabeck đ ng nghi p (Jerabeck et al 1986) l n đ u tiên báo cáo t ng h p fluoronitroimidazoles Sau đó, n m 1989 Grierson đ ng nghi p đ xu t qui trình t ng h p FMISO b c v i hi u su t cao (40 % th i m k t thúc b n phá h t nhân-EOB) đ tinh t cao v i ho t đ phóng x riêng kho ng 37 TBq/mmol B c đ u tiên liên quan đ n vi c t ng h p tác nhân fluoroalkyl hóa [18F]epifluorohydrin, mà sau ph n ng v i 2-nitroimidazole đ t o FMISO Dùng HPLC tinh ch đ có đ c đ tinh t hố phóng x cao Nh ng c i ti n ti p t c đ c báo cáo v i vi c làm t ng hi u su t đánh d u (Patt et al 1999; Kamarainen et al 2004) Ph ng pháp th c t nh t d a vi c thay th nhân c a nhóm tách r i tolysate b i [18F]florua lên ti n ch t đ c b o v tetrahydropyranyl 1-(2’-nitro-1'-imidazolyl)-2-O-tetrahydropyranyl-3-Otoluenesulfonylpropanediol (NITTP), ti p theo q trình th y phân nhóm b o v (Hình 7) M t h t ng h p t đ ng [18F]FMISO b ng ph ng pháp s d ng HPLC ho c Sep-Pak dùng đ tinh ch radiotracer c ng đ c báo cáo Th i gian t ng h p 50 phút Hi u su t hoá F:\###BaiGiang\KHOA-Y\Cac duoc chat phong xa va may phat dong vi phong xa PET-Khoa Y.doc phóng x thu đ c s d ng NITTP 40%, v i đ s ch hố phóng x 97% ho t đ phóng x riêng kho ng 34 TBq/mmol Hình 7: T ng h p [18F]Fluoromisonidazole (FMISO) (3): Ph n ng fluor hóa ti n ch t NITTP (1), s n ph m trung gian (2) đ s n ph m thu c cu i III.2 Các d c th y phân đ cho c ch t phóng x đánh d u v i carbon-11 III.2.1 T ng h p 11C-Sodium Acetate: C-Sodium acetate đ c u ch b ng ph n ng c a thu c th Grignard, methyl magnesium bromide diethyl ether Sau ph n ng, s n ph m đ c th y phân v i n c ho c dung d ch axit, ti p theo đ c tinh ch thêm n a b ng cách s d ng ph ng pháp chi t xu t dung môi ho c trao đ i ion Dung d ch đ c l c qua màng l c 0,22 µm 11C-acetate đ c tìm th y b n pH t 4,5 - 8,5 vòng gi nhi t đ phòng Hi u su t t ng th kho ng 75 % Nó đ c s d ng đ đo m c tiêu th oxy (s trao đ i ch t oxy hóa) tim, b i enzym t ng h p acetyl CoA chuy n 11C-acetate thành acetyl coenzyme A sau h p th c tim, sau đ c 11 chuy n hóa thành [ C]CO2 chu trình acid tricarboxylic 11 III.2.2 T ng h p L-[S-methyl-11C]methionine: Acid amino L-Methionine, đánh d u v i 11C v trí methyl, đ c s d ng cho ghi hình não đ i v i kh i u não Vi c s n xu t liên quan đ n vi c alkyl hóa lên l u hu nh nhân b i ph n ng c a [11C] methyl iodide v i S-benzyl-L-homocysteine s hi n di n c a amoniac l ng natri, th hi n s đ hình (Långstrưm Lundqvist 1976) S d ng HPLC pha ng c đ tách h n h p ph n ng, s d ng đ m phosphate đ chi t s n ph m cu i L-[S-methyl-11C] methionine S h p th L-[S-methyl-11C]methionine ph n ánh m t s trình bao g m vi c v n chuy n, t ng h p protein chuy n methyl Hình 8: S đ t ng h p L-[S-methyl-11C]methionine (2) Ti n ch t S-benzyl-L-homocysteine (1) F:\###BaiGiang\KHOA-Y\Cac duoc chat phong xa va may phat dong vi phong xa PET-Khoa Y.doc III.2.3 T ng h p [O-methyl-11C]Raclopride: Raclopride thu c đ i kháng th th dopamine D2 m t nh ng công c th m dị hình nh neuroreceptor s d ng r ng rãi nh t Raclopride đ c đánh d u v i 11C b i O-methyl hóa s d ng [11C] methyl iodide, s đ t ng h p hình Các ti n ch t đ i hình l u hu nh tinh t ((S)-O-Desmethylraclopride) DMSO ph n ng v i [11C]CH3I s hi n di n c a sodium hydroxide S n ph m thu c tinh t [11C]Raclopride, thu đ c sau s d ng HPLC pha ng c đ tách h n h p ph n ng b ng cách s d ng c t C-18, acid phosphoric 10 mM, acetonitrile (70:30 v/v) nh dung môi tách Ph n có ch a [11C] raclopride sau đ c b c h i đ lo i b acetonitrile, tái l p l i công th c n c mu i sinh lý, kh trùng b ng màng l c vơ trùng Hình 9: T ng h p [11C] Raclopride III.3 Các d c ch t phóng x đánh d u v i nitrogen-13 S n xu t 13NH3 Nitrogen-13 đ c u ch máy gia t c thông qua ph n ng h t nhân 16O(p, )13N ho c C(p,n)13N 13NH3 hình thành đ c thu nh n b i m t h th ng khí tu n hồn đ c b y m t dung d ch n c có tính axit Sau dung d ch đ c đ a lên môi tr ng ki m, 13NH3 đ c ch ng c t vào m t dung d ch n c mu i sinh lý có tính axit nh sau đ c cho qua m t phin l c millipore Vi c s n xu t 13NH3 đ c th c hi n u ki n vô trùng, không ch a ch t gây s t tinh t hố phóng x , đ c xác đ nh b ng s c ký khí - l ng, th ng 97 % 13 NH3, 0,3 % CHPNH2, % không xác đ nh 13 Dung d ch đ c cho qua màng l c 0,22 µm gi pH kho ng 4,5 - 7,5 C c Qu n lý D Th c ph m Hoa K phê t s d ng 13NH3 đ đo t i máu c tim não IV CÁC MÁY PHÁT c NG V PHÓNG X IV.1 Máy phát đ ng v phóng x 82 Sr/82Rb Cardiogen-82® máy phát đ ng v phóng x Strontium-82/Rubidium-82 (82Sr/82Rb), ch a Strontium-82 (82Sr) đ c s n xu t t máy gia t c b ng cách b n phá proton lên h t nhân molybdenum Mo(p,spall)82Sr ho c b i ph n ng 85Rb(p,4n)82Sr đ c h p th c t oxid thi c m t h th ng che ch n b ng chì ng v phóng x Rubidium-82 (82Rb, T1/2=75 s) đ phóng x Strontium-82 (82Sr, T1/2=25 d) c s n xu t b i s phân rã c a đ ng v Ho t đ phóng x c a dung d ch tiêm 82RbCl vô trùng, không ch a ch t gây s t thu đ c m i l n tách chi t b ng dung d ch NaCl 0,9% s ph thu c vào ho t đ phóng x c a đ ng v m 82Sr n p vào máy phát Dung d ch tiêm 82RbCl có th đ c chi t sau m i 10-15 phút v i hi u su t chi t đ t t i đa F:\###BaiGiang\KHOA-Y\Cac duoc chat phong xa va may phat dong vi phong xa PET-Khoa Y.doc 10 Hi u su t chi t cao t c đ dòng ch y cao, chi t v i t c đ 50 mL / phút, dung d ch chi t c a máy phát đ ng v phóng x ch a không 0,74 MBq 82Sr không 7,4 MBq 85Sr 37 MBq dung d ch tiêm 82RbCl không microgram thi c m i mL dung d ch chi t Máy phát đ ng v phóng x có th i gian s d ng tu n Dung d ch tiêm rubidium clorua (82RbCl) m t tác nhân ghi hình t i máu c tim máy PET r t h u hi u vi c phân bi t c tim bình th ng b t th ng nh ng b nh nhân nghi ng b nh i máu c tim Hình 10: Máy phát đ ng v phóng x 82 IV.2 Máy phát đ ng v phóng x Ge/68Ga 68 Sr/82Rb IV.2.1 S n xu t đ ng v phóng x Germanium-68 (68Ge) n ng l ng v phóng x Germanium-68 (68Ge, T1/2=270,95 d) đ c s n xu t t máy gia t c v i ng proton t 12 MeV t i 30 MeV, thông qua ph n ng: 69 Ga(p,2n)68Ge nat nat IV.2.2 ng v phóng x 68 Zn(a,x)68Ge Ga(p,x)68Ge Ga Trong t nhiên, Gallium có đ ng v b n 69Ga (đ ph bi n 60,11%) 71Ga (đ ph bi n 39,89%) 69Ga đ c chi u x máy gia t c đ s n xu t đ ng v 68Ge, đ ng v đ c dùng đ s n xu t máy phát đ ng v phóng x 68Ge/68Ga Trong máy phát đ ng v phóng x 68Ge/68Ga, 68Ge s phân rã thành đ ng v phóng x Gallium-68 (68Ga, T1/2=67,71 min), ti p theo 68Ga s phân rã thành đ ng v b n 68Zn 68Ga đ ng v phát positron v i n ng l ng c c đ i 1,899 MeV xác su t 87,7% b c x photon 511 keV h y c p, xác su t 177,8 % S d ng 68Ga vi c đánh giá tính tồn v n hàng rào máu não c ng nh vi c đ nh v kh i u ghi hình PET Hình 11: S đ phân rã c a 68Ga F:\###BaiGiang\KHOA-Y\Cac duoc chat phong xa va may phat dong vi phong xa PET-Khoa Y.doc 11 B ng 3: Các đ ng v c a Gallium, th i gian bán rã v t lý b c x t Th i gian bán rã 9,49 h 3,26 d 67,71 B n B n 14,1 h Các đ ng v c a Gallium Gallium-66 Gallium-67 Gallium-68 Gallium-69 Gallium-71 Gallium-72 IV.2.3 Máy phát đ ng v phóng x 68 ng ng Phân rã b cx + + — Ge/68Ga Máy phát đ ng v phóng x 68Ge/68Ga m t h th ng dùng đ chi t đ ng v phóng x 68Ga, phát positron ( +) t h t nhân m 68Ge 68Ge đ c h p th c t th y tinh có ch a ch t h p th C t máy phát đ c đ t h th ng che ch n b ng tungsten S d ng dung d ch chi t HCl đ tách 68 Ga kh i đ ng v m 68Ge V i th i gian bán rã v t lý c a 68Ge 271 d, máy phát đ ng v có th đ c s d ng th i gian tháng Máy phát đ ng v 68Ge/68Ga Cyclotron Co Ltd, Obninsk, Nga Máy phát đ ng v 68Ge/68Ga IGG100 Eckert & Ziegler Eurotope GmbH Máy phát đ ng v 68Ge/68Ga Australian Nuclear Science and Technology Organisation (ANSTO) IDB Holland BV – iThemba Netherlands Hình 12: M t s máy phát đ ng v phóng x 68 Ge/68Ga F:\###BaiGiang\KHOA-Y\Cac duoc chat phong xa va may phat dong vi phong xa PET-Khoa Y.doc 12 Nút có l xuyên; C t c a máy phát đ ng v ; 10 Ph n thân che ch n; 11 Ph n che ch n bên d i; 12 Ph n v che ch n phía d i; 13 Catheter đ ng c a s n ph m chi t; Tay n m; Ph n che ch n bên trên; Ph n v che ch n phía trên; Catheter đ ng vào c a dung d ch chi t; Nút b t; Dây n i thêm; Nút gi catheter; Hình 13: C u trúc n hình c a m t máy phát đ ng v B ng 4: Các đ c tr ng k thu t c a máy phát đ ng v 68 68 Ge/68Ga Ge/68Ga: Hãng s n xu t Máy phát đ ng v phóng x 68Ge/68Ga Ch t h p th B n Gemanium Các b n khác (Pb, Zn, Al, Ni,Cu) N ng đ acid đ tách chi t 68Ga Hi u su t chi t: Ho t đ phóng x : Cyclotron Co Ltd, Obninsk, C ng hòa Liên bang Nga IGG100 Eckert & Ziegler Eurotope GmbH Titanium Oxide 0,01 % Titanium Oxide 0,001 % Australian Nuclear Science and Technology Organisation (ANSTO) G m Ti-Zr Không phát hi n 5-150 ppm 75% 370 MBq, 740 MBq, 1110 MBq, 1480 MBq, 1850 MBq, (và 3700 MBq theo yêu c u) 0,5 M KOH/NaOH 65,7 – 72 % 925 MBq F:\###BaiGiang\KHOA-Y\Cac duoc chat phong xa va may phat dong vi phong xa PET-Khoa Y.doc IDB Holland BV – iThemba Netherlands < 0,002 % 80% 370 MBq, 740 MBq, 1110 MBq, 1480 MBq, 1850 MBq 13 TÀI LI U THAM KH O: 1- Firnau G, Nahmias C, Garnett ES., “The preparation of [18F]5-fluoro-DOPA with reactor produced fluorine-18”, Int J Appl Radiat Isot 24:182–184, 1973 2- Grierson JR, Shields AF., “Radiosynthesis of 3’-Deoxy-3’-[18F]fluorothymidine: [18F]FLT for imaging of cellular proliferation in vivo”, Nucl Med Biol 27:143–156, 2000 3- Jerabeck PA, Patrick TB, Kilbourn MR, et al., “Synthesis and biodistribution of 18F labeled fluoronitroimidazoles: Potential in vivo markers of hypoxic tissue”, Int J Radiat Appl Instrum 37:599–605, 1986 4- Kiesewetter DO, Kilbourn MR, Landvatter SW, et al., “Preparation of four fluorine-18 labeled estrogens and their selective uptakes in target tissues of immature rats”, J Nucl Med 25: 1212–1221, 1984 5- Långström B, Lundqvist H “The preparation of [11C] methyl iodide and its use in the synthesis of [methyl-11C]-Lmethionine”, Int J Appl Radiat Isot 27:357–363, 1976 6- Oh SJ, Mosdzianowski C, Chi DY, et al., “Fully automated synthesis system of 3’-deoxy-3’[18F]fluorothymidine”, Nucl Med Biol 31:803–809, 2004 7- Patt M, Kuntzsch M, Machulla HJ., “Preparation of [18F] fluoromisonidazole by nucleophilic substitution on THP protected precursor: yield dependence on reaction parameters”, J Radioanal Nucl Chem 240:925–927, 1999 8- Romer J, Fuchtner F, Steinbach J, et al., “Automated production of 16 -[18F]fluoroestradiol for breast cancer imaging” Nucl Med Biol 26:473–479, 1999 9- Tewson T.J., “Synthesis of 16-fluoroestradiol using fluoride ion as a source of fluorine”, J Nucl Med 24: P52, 1983 10- IAEA-TECHNICAL REPORTS SERIES No 468 “Cyclotron Produced Radionuclides: Physical Characteristics and Production Methods” INTERNATIONAL ATOMIC ENERGY AGENCY, VIENNA, February 2009 11- IAEA-TRS465 “Cyclotron Produced Radionuclides: Principles and Practice” INTERNATIONAL ATOMIC ENERGY AGENCY, VIENNA, November 2008 12- EUROPEAN PHARMACOPOEIA 6.0 “Radiopharmaceutical preparations” Page 695-701 2007 13- The United States Pharmacopeia: USP 31- 2008 The United States Pharmacopeial convention 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20852 2008 14- Cardiogen-82® Rubidium Rb 82 Generator - Manufactured for Bracco Diagnostics Inc May 2000 F:\###BaiGiang\KHOA-Y\Cac duoc chat phong xa va may phat dong vi phong xa PET-Khoa Y.doc 14 ... IV CÁC MÁY PHÁT c NG V PHÓNG X IV.1 Máy phát đ ng v phóng x 82 Sr/82Rb Cardiogen-82® máy phát đ ng v phóng x Strontium-82/Rubidium-82 (82Sr/82Rb), ch a Strontium-82 (82Sr) đ c s n xu t t máy. .. nhân ghi hình t i máu c tim máy PET r t h u hi u vi c phân bi t c tim bình th ng b t th ng nh ng b nh nhân nghi ng b nh i máu c tim Hình 10: Máy phát đ ng v phóng x 82 IV.2 Máy phát đ ng v phóng. .. MeV/deuteron 8,4 MeV) Máy gia t c MINItrace, GE Healthcare USA (9,6 MeV) Máy gia t c Eclipse HP, Siemens USA (11 MeV) Hình 1: Các lo i máy gia t c s n xu t đ ng v phóng x phát positron H t ng h p