Cơ chế đề kháng với kháng sinh của vi khuẩn

CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG VỚI KHÁNG SINH CỦA VI KHUẨN I SỰ KHÁNG THUỐC CỦA VI KHUẨN Vi khuẩn kháng thuốc theo ba chế chính: (1) Giảm thấm kháng sinh vào tế bào vi khuẩn (2) Bất hoạt hay bơm đẩy kháng sinh ngòai hệ thống enzyme chúng (3) Giảm lực kháng sinh với đích tác động tế bào vi khuẩn • Ba loại chế phản ánh yếu tố chi phối hoạt động kháng sinh, là: Tốc độ khuếch tán kháng sinh qua vật cản (vách tế bào, màng bào tương) ngăn cách kháng sinh đích tác động • Khả tích tụ kháng sinh quanh đích tác động • Ái lực đích tác động với kháng sinh Cơ chế đề kháng xác định mức độ đề kháng cao hay thấp có đề kháng chéo hay không Cơ sở di truyền đề kháng: Các gen mã hóa cho chế đề kháng nói nằm nhiễm sắc thể hay yếu tố động 1/ Tính chất đề kháng Nhiễm sắc thể: - Thường chủng vi khuẩn hoang dại thay đổi đột biến - Có tính ổn định truyền dọc (từ tế bào mẹ sang tế bào con) - Rất truyền ngang (từ tế bào vi khuẩn tới tế bào vi khuẩn khác) - Sự đề kháng đoạn gen lạ chèn vào nhiễm sắc thể có tính ổn định (ví dụ gen qui định protein gắn penicillin gọi PBP cầu khuẩn Gram dương) 2/ Tính chất đề kháng Plasmid Transposon: - Có thể truyền dọc không ổn định thiếu yếu tố chọn lọc (liên quan hay nhiều loại kháng sinh) Một vi khuẩn thu nhận yếu tố động lúc yếu tố động trở lại nhạy cảm với kháng sinh - Thường truyền ngang vi khuẩn loài khác loài Điều lý giải lan truyền nhanh chóng đặc tính kháng thuốc vi khuẩn khắp giới Đề kháng tự nhiên đề kháng thu nhận: Đề kháng tự nhiên hay gọi đề kháng nội sinh: Loại đặc tính riêng loài vi khuẩn sở di truyền loài Đó tính chất bình thường hay kiểu hình “hoang dại” mối tương quan loài vi khuẩn với kháng sinh Cơ sở di truyền thường nhiễm sắc thể Chủ yếu đề kháng chế (1) (2) Đề kháng thu nhận: Loại đặc tính số chủng vi khuẩn, biến đổi di truyền mà có đáp ứng bất thường với kháng sinh Nguồn gốc đề kháng thu nhận nhiễm sắc thể plasmid hay transposon Đề kháng liên quan đến đột biến nhiễm sắc thể thường chế (3) Đề kháng liên quan đến tiếp nhận gen lạ có nguồn gốc từ nhiễm sắc thể hay plasmid loài khác hay transposon thường theo chế (2) Ví dụ tiết enzyme bất hoạt βlactams, bơm thải kháng sinh tetracyclines Đôi khi, gen lạ gây đề kháng theo chế (3) biến đổi ribosome macrolides PBP β-lactams II SỰ ĐỀ KHÁNG DO VI KHUẨN GIẢM THẤM KHÁNG SINH VÀO TẾ BÀO: A Đề kháng tự nhiên: Đề kháng tự nhiên vi khuẩn Gram âm với kháng sinh kỵ nước: 1 Trực khuẩn đường ruột vi khuẩn Gram âm khác cư trú ruột (như Pseudomonas aeruginosa) khác biệt với vi khuẩn Gram dương cấu trúc vách tế bào Cấu trúc bảo vệ vi khuẩn Gram âm khỏi chất có hại cho chúng, chất kỵ nước (muối mật), chất có trọng lượng phân tử cao (proteases, lipases), đồng thời cung cấp cho chúng phân tử ưa nước, có trọng lượng phân tử thấp (acid amin, đường)… Màng ngòai vách tế bào Gram âm tạo lipopolysaccharide có cấu trúc đặc tính ưa nước bề mặt nhờ phân tử acid béo bão hòa nhờ điện tích âm bề mặt nên thu hút gắn kết ion Ca ++, Mg++ có môi trường Đó lý mà trực khuẩn đường ruột Pseudomonas thường đề kháng mức độ thấp (MIC 16-128mg/L) với kháng sinh kỵ nước và/hoặc phân tử có trọng lượng cao (penicillin G, penicillin M, macrolides, rifampicin, acid fusidic, novobiocin, vancomycin) vi khuẩn Gram dương lại nhạy cảm với chúng [MIC=minimal inhibitory concentration, nồng độ ức chế tối thiểu] Đề kháng tự nhiên Mycobacterium spp: Mycobacterium spp vi khuẩn Gram dương đặc biệt, vách tế bào chúng có cấu trúc tương tự vi khuẩn Gram âm Lớp vách cấu tạo mạng lưới đại phân tử (peptidolycan arabinogalactan), gắn kết cộng hóa trị với lớp acid béo dài (acid mycolic 90 carbon) bao phủ phức hợp lipid phospholipid Cấu trúc cứng không thấm, nguyên nhân chủ yếu đề kháng tự nhiên với kháng sinh Mycobacterium spp Đề kháng tự nhiên vi khuẩn kỵ khí aminoglycosides khuếch tán kháng sinh qua màng bào tương Ở vi khuẩn hiếu khí aminoglycosides thấm vào màng bào tương nhờ chế vận chuyển chủ động đôi với hệ thống phosphoryl oxy hóa Không có hệ thống hô hấp vi khuẩn kỵ khí bắt buộc (Bacteroides), vi khuẩn kỵ khí dung nạp oxy (1 số loài streptococci), làm cho chúng trở nên đề kháng tự nhiên với aminoglycosides, thường mức thấp (MIC 4-128mg/L) Sự kết hợp aminoglycosides β-lactam đưa đến khiếm khuyết tổng hợp vách tế bào làm giảm phần đề kháng streptococcoci với kháng sinh chúng chế đề kháng thu nhận với aminoglycosides Sự “hiệp đồng” kết hợp kháng sinh aminoglycosides β-lactam có lợi điều trị viêm nội tâm mạc streptococci Cùng lý trên, vi khuẩn kỵ khí tùy nghi (trực khuẩn đường ruột, staphylococci) giảm nhạy cảm với aminoglycosides chúng môi trường nghèo oxy B Đề kháng thu nhận: Đối với E coli, Salmonella đề kháng thu nhận theo chế (1) quan trọng Enterobacter, Serratia Klebsiella đề kháng với β-lactams, chloramphenicol, trimethoprim cyclines nhiều porines Một số chủng Enterobacter cloacae Enterobacter aerogenes giảm tạo porines tăng tiết enzyme cephalosporinase nguồn gốc nhiễm sắc thể trở nên đề kháng với imipenem Ở số chủng vốn tự nhiên thấm kháng sinh P aeruginosa loại đề kháng thu nhận đóng vai trò quan trọng Tính đề kháng thu nhận với imipenem gắn liền với giảm tính thấm thiếu protein vách (OprD) đóng vai trò đặc biệt thấm acid amin tương tự imipenem Biểu đề kháng đòi hỏi tăng chế tiết cephalosporinase nguồn gốc nhiễm sắc thể, dễ dàng xảy cảm ứng sinh học III SỰ ĐỀ KHÁNG DO VI KHUẨN BẤT HOẠT HOẶC BƠM KHÁNG SINH RA NGOÀI A Đề kháng tự nhiên: Đề kháng tự nhiên với β-lactam vi khuẩn Gram âm tiết β-lactamase: Salmonella, Shigella, Yersinia pestis, E coli Proteus mirabilis, loài pseudomonas loài hiếu khí khác Acinetobacter, Stenotrophomonas maltophilia, Aeromonas, Flavobacterium, Alcaligenes đề kháng tự nhiên với penicillin số cephalosporins Ở Klebsiella đề kháng liên quan với tiết β-lactamase phổ rộng nguồn gốc nhiễm sắc thể, dẫn đến đề kháng với penicillin 2 Ở Enterobacter, Serratia, Morganella, Providencia với Pseudomonas aeruginosa, đề kháng liên quan đến sản xuất cephalosporinase nguồn gốc nhiễm sắc thể Ở loài này, cephalosporinase tiết cảm ứng có nghĩa tiết enzyme cephalosporinase tăng lên có diện β-lactams, giảm β-lactams không Có nhiều loại β-lactamase nguồn gốc nhiễm sắc thể định danh loài vi khuẩn Gram âm hiếu khí hoại sinh đề kháng tự nhiên với β-lactams, số loài số chúng đề kháng với imipenem (S maltophilia) Những giống kỵ khí thuộc Bacteroides thành viên vi khuẩn thường trú phân người đề kháng tự nhiên với aminopenicillin nhiều loại cephalosporin sản xuất β-lactamase phổ rộng (nhưng đề kháng bị ức chế acid clavulanic) Đề kháng tự nhiên với β-lactams vi khuẩn Gram dương tiết β-lactamase: Một số loài vi khuẩn Gram dương hoại sinh tiết β-lactamase nguồn gốc nhiễm sắc thể gây đề kháng tự nhiên với nhiều loại β-lactams Đó trường hợp Bacillus cereus, chúng tiết loại β-lactamase nguồn gốc nhiễm sắc thể đề kháng tự nhiên với đa số β-lactams Nhiều lòai mycobacteria Nocardia sản xuất β-lactamase nguồn gốc nhiễm sắc thể tác dụng hiệp đồng với tính thấm vách tế bào dẫn đến đề kháng tự nhiên với đa số β-lactams Đề kháng tự nhiên với aminoglycosides Serratia Providencia: S marcescens mang gen mã hóa cho acetyltransferase có khả bất hoạt kanamycin, tobramycin, netilmicin amikacin Providencia stuartii mang gen mã hóa cho loại acetyltransferase khác có khả bất hoạt neomycin, gentamicin, tobramycin netilmicin Hậu mức độ tác dụng kháng sinh kể loại vi khuẩn thay đổi tùy theo lượng enzyme sản xuất B Đề kháng thu nhận: Tiết enzyme bất hoạt kháng sinh chế thường gặp nhiều loại vi khuẩn gây bệnh Đề kháng thu nhận với β-lactam tăng tiết cephalosporinase nguồn gốc nhiễm sắc thể vi khuẩn Gram âm hiếu khí: Đề kháng thu nhận với cephalosporins hệ 3, aztreonam penicillins thường gặp môi trường bệnh viện (10-30% chủng) loài tự tiết cephalosporinase cảm ứng có nguồn gốc nhiễm sắc thể: E cloacae, E aerogenes, C freundii, S marcescens P aeruginosa Cơ chế tăng tiết cephalosporinase tự nhiên xảy sau có đột biến gen điều hòa tiết cephalosporinase Sự chọn lọc chủng mang gen đột biến nguyên nhân thất bại điều trị lâm sàng Kiểu hình “tăng tiết cephalosporinase” thay đổi tùy loài, mức độ đề kháng cao E cloacae (MIC ≥ 128mg/l), thấp C freundii (32mg/l) Serratia (16mg/l) Tất chủng đột biến nhạy với imipenem trừ trường hợp biến đổi có kết hợp với giảm tính thấm Đề kháng thu nhận với β-lactams β-lactamase nguồn gốc plasmid: Có nhiều loại β-lactamases nguồn gốc plasmid Trên thực tế, β-lactamases plasmid đóng vai trò quan trọng bệnh học nhiễm khuẩn chia làm loại sau: a Penicicillinase: nghĩa bất hoạt penicillins Đó trường hợp S aureus đề kháng thu nhận với penicillin G A b Các β-lactamases phổ tương đối rộng (spectre large) bất hoạt penicillins số cephalosporins trừ cephamycins cephalosporins hệ Ví dụ: đề kháng thu nhận vi khuẩn đường ruột P aeruginosa penicillins, kiểu hình TEM-1 định danh từ 30 năm E coli, H influenzae, N gonorrhoeae 3 c Các β-lactamases phổ rộng (ESBL) đột biến điểm enzyme dẫn đến bất hoạt cephalosporins hệ aztreonam Trong môi trường bệnh viện vi khuẩn đa kháng thường gặp K pneumoniae Cả ba loại enzyme kể bị ức chế chất ức chế β-lactamase acid clavulanic, sulbactam, tazobactam d Các β-lactamases gọi “TEM đề kháng với chất ức chế” (IRT), đột biến điểm β-lactamases TEM-1 TEM-2 Chúng đề kháng với tất penicillins bao gồm penicillin kết hợp với chất ức chế β-lactamase Các enzyme phát E coli kháng amox+acid clavulanic từ nhiều năm Bên cạnh phải kể đến số enzyme nguồn gốc plasmid phổ biến mối nguy chúng ta: cephalosporinase plasmid trực khuẩn đường ruột MIR-1 Klebsiella spp, imipenemase E cloacae (NMC-A), Sme-1 Serratia; β-lactamase phổ rộng Pseudomonas aeruginosa (PER-1) Khả tạo β-lactamase từ β-lactamase plasmid cũ ví dụ khuếch tán gen β-lactamase TEM-1 trực khuẩn ruột, Pseudomonas spp, vi khuẩn lậu Haemophilus hoàn toàn xảy gen mã hóa cho βlactamase phần transposon, chúng chen vào plasmid đặc hiệu loài vi khuẩn hoàn toàn khác biệt Đề kháng thu nhận với aminoglycosides enzyme nguồn gốc plasmid: Có đến khoảng 60 enzymes danh pháp chúng (phosphotransferase hay APH, acetyltransferase hay AAC, adenyltransferase hay ANT) gợi lên kiểu hình đề kháng mà chúng gây Về thực hành cần nhớ enzyme (4 vi khuẩn Gram âm cầu khuẩn Gram dương) dựa aminoglycosides thường dùng lâm sàng gentamicin (G), tobramycin (T), netilmicin (N) amikacin (A) Những kiểu đề kháng ký hiệu chữ tên kháng sinh bị bất hoạt (G, GT, GTN, TNA, GTNA, TA, A) Đề kháng thu nhận với phenicol enzyme bất hoạt kháng sinh (chloramphenicolacétyltransferases hay CAT) thường gặp vi khuẩn nhạy cảm tự nhiên với kháng sinh trực khuẩn ruột, staphylococci, streptococci Đề kháng thu nhận bơm chủ động (efflux active): Trường hợp nhận đề kháng thu nhận bơm chủ động đề kháng cycline liên quan tới protein Tet, protein vận chuyển kháng sinh qua màng tế bào nhờ bơm proton Hiện có nhiều hệ thống tương tự tìm vi khuẩn kháng đa kháng sinh như: - với fluoroquinolones: bơm NorA S aureus, bơm Mex P aeruginosa - với chất sát khuẩn ammonium quaternaire: bơm Qac S aureus Một đặc tính quan trọng hệ thống bơm chủ động chúng kéo theo đề kháng đồng thời với kháng sinh không liên hệ mặt cấu trúc tạo thành hệ thống đa kháng Đó trường hợp hệ thống mã hóa nhóm gen marRAB có tự nhiên E coli, sau đột biến, kéo theo đề kháng đồng thời với quinolone, chloramphenicol, cycline β-lactam Hệ thống đa kháng tự nhiên P aeruginosa bắt nguồn từ sắc tố pyoverdin có vai trò vận chuyển sắt IV SỰ ĐỀ KHÁNG DO ĐÍCH TÁC ĐỘNG GIẢM ÁI LỰC VỚI KHÁNG SINH A Đề kháng tự nhiên: Đề kháng tự nhiên với β-lactams: Các Mycoplasma khiếm khuyết peptidoglycan tổng hợp PBP đích tác động βlactams chúng đề kháng tự nhiên với β-lactams Một số loài có tính thấp tự nhiên với số β-lactams, trường hợp của: +Aztreonam với vi khuẩn Gram dương vi khuẩn kỵ khí bắt buộc +Cefsulodine với trực khuẩn đường ruột 4 +Cephalosporin penicillin M với enterococci Đề kháng tự nhiên với quinolones: Tác động in vitro quinolones hoàn toàn tỉ lệ với lực chúng vị trí đích, DNAgyrase Quinolones có lực vị trí đích S aureus, P aeruginosa so với vi khuẩn đường ruột tác động quinolones với S aureus P aeruginosa so với vi khuẩn đường ruột B Đề kháng thu nhận: Đề kháng thu nhận đột biến gen mã hóa vị trí đích tác động kháng sinh: Cơ chế đề kháng thu nhận biến đổi lực kháng sinh vị trí đích đa số đột biến Đó trường hợp đề kháng chéo mức độ khác với kháng sinh họ quinolones hậu biến đổi cấu trúc gyrase Những biến đổi gyrase nằm vùng gồm 40 acid amin gọi vùng định đề kháng quinolones (“QRDR”) tiểu đơn vị A có tất loài vi khuẩn E coli, P aeruginosa, S aureus Mycobacterium… Sự biến đổi thường biểu mức độ đề kháng trung bình (MIC x 10-100 lần tùy theo loại quinolone) Sự phối hợp biến đổi DNA gyrase biến đổi DNA gyrase chế đề kháng thu nhận khác (giảm biểu porines, biến đổi topoimérase IV, đích tác động khác quinolone) dẫn đến đề kháng mức độ cao với quinolones bao gồm fluoroquinolones (MIC tăng >100 lần) Sự đột biến gen mã hóa đích tác động kháng sinh đóng vai trò chủ yếu đề kháng Mycobacterium Sự đề kháng Mycobacterium tuberculosis + với streptomycin: đột biến điểm gen mã hóa cho ribosome đích tác động kháng sinh này, rrs mã hóa cho rRNA 16S rpsl mã hóa cho protein ribosome S12 + với isoniaside: đột biến gen katG mã hóa enzyme catalase-peroxydase inhA can thiệp vào trình tổng hợp acid mycolic + với rifampicin M tuberculosis M leprae staphylococci: đột biến điểm gen rpoβ mã hóa cho tiểu đơn vị β RNA polymerase, đích tác động rifampicin Ơ chủng M avium đề kháng với clarithromycin người ta tìm thấy đột biến gen RNA 23S đích tác động macrolide Đề kháng thu nhận thu nạp gen lạ: Một số chế đề kháng thu nhận biến đổi tính với vị trí đích hậu tượng di truyền phức tạp Đó trường hợp đề kháng thu nhận S aureus với methicillin, thu nạp vào nhiễm sắc thể gen mecA không rõ nguồn gốc mã hóa cho loại PBP PBP2a có lực với β-lactams dẫn đến đề kháng chéo với tất kháng sinh họ Đề kháng thu nhận pneumococci với penicillin β-lactams khác hậu tái tổ hợp phức tạp nhiễm sắc thể với gen mã hóa PBP thu nhận từ loài streptococci khác Ở enterococci đề kháng thu nhận với glycopeptides, kháng sinh ức chế tổng hợp peptidoglycan cố định disaccharide pentapeptide, liên quan đến thu nhận nhiều gen mã hóa cho hệ thống enzyme tổng hợp monomere có lực thấp với kháng sinh Sự đề kháng có nguồn gốc plasmid truyền cho vi khuẩn khác Sự đề kháng với sulfamide trimethoprim thường thu nhận gen từ plasmid mã hóa cho enzyme đích tác động kháng sinh (dihydropteroate synthase, tổng hợp nên tiền chất acid nucleic) Cơ chế đề kháng thu nhận cầu khuẩn Gram dương (staphylococci streptococi) với macrolides hậu thu nhận gen lạ có nguồn gốc plasmid mã hóa enzyme methylase gây biến đổi ribosome làm giảm lực với macrolides V TÍCH LŨY CÁC CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG: SỰ ĐA KHÁNG Sự đa kháng kết phối hợp nhiều chế đề kháng độc lập 5 A Đa kháng tự nhiên: Đa kháng tự nhiên Pseudomonas aeruginosa: Với β-lactams kể số cephalosporins hệ 3, quinolones cổ điển, chloramphenicol cyclines: tính thấm vách tế bào có porins Ngoài tính thấm phối hợp với chế đề kháng khác tiết cephalosporinase cảm ứng, đích tác động có lực với kháng sinh, có hệ thống bơm kháng sinh tế bào vi khuẩn Tương tự, loài vi khuẩn Gram âm hoại sinh gần với pseudomonas Stenotrophomonas, Aeromonas, Flavobacterium đồng thời có nhiều chế đề kháng tự nhiên, chúng diện khắp nơi môi trường, kể bệnh viện trở nên vi khuẩn hội gây nhiễm trùng bệnh viện Đa kháng tự nhiên Mycobacterium spp: Do tính thấm vách tế bào lực với kháng sinh tiết enzyme bất hoạt kháng sinh B Đa kháng thu nhận: Vi khuẩn thu nhận nhiều gen đề kháng kháng sinh khác plasmid Ví dụ trực khuẩn đường ruột tiết β-lactamase phổ rộng (penicillinase, cephalosporinase) đề kháng với aminoglycosides Có thể tồn song song chế đề kháng khác biệt: đề kháng thu nhận qua plasmid, đột biến nhiều đột biến xảy độc lập nhau, có khuynh hướng tích lũy chủng số loài Ví dụ: đề kháng thu nhận với aminoglycoside (plasmid), với quinolone (đột biến), imipenem (đột biến P aeruginosa) thường gặp vi khuẩn đường ruột pseudomonas đề kháng với β-lactams Sự tích lũy chế đề kháng trình chọn lọc dần dần, áp lực kháng sinh quần thể vi khuẩn môi trường bệnh viện Điển hình trường hợp tụ cầu vàng, kháng methicillin kháng tiếp aminoglycoside, gần tích lũy thêm chế đề kháng khác trở nên kháng với nhiều loại kháng sinh fluoroquinolone, rifampicin, acid fucidic, fosfomycin VI ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH: THUẬN LỢI CHO SỰ CHỌN LỌC CÁC VI KHUẨN GÂY NHIỄM KHUẨN BỆNH VIỆN A Vi khuẩn thường trú, vi khuẩn hoại sinh: Những loài vi khuẩn có sẵn gây nên nhiễm khuẩn bệnh viện loài thường trú (E coli, S aureus, pneumococi…) bệnh nhân, thầy thuốc nhân viên y tế mang chúng dạng người lành mang mầm bệnh Chúng có tiềm gây bệnh gặp điều kiện thuận lợi thường nhiễm khuẩn cộng đồng Trong phần lớn loài nhạy cảm với nhiều loại kháng sinh sử dụng, mặt khác số chúng sống sót môi trường ngoài, bệnh nhân nội trú trải qua thủ thuật y khoa điều trị kháng sinh lại dễ dàng mắc phải nhiễm khuẩn bệnh viện vi khuẩn thường trú Vi khuẩn hoại sinh dù khả gây bệnh vi khuẩn thường trú chúng đề kháng tự nhiên nhiều loại kháng sinh, đặc biệt nhóm β-lactams, với thích nghi tồn môi trường bên nên nhóm trở thành ứng viên tốt gây nhiễm khuẩn bệnh viện Điều giải thích cho xuất nhiễm khuẩn bệnh viện Klebsiella, Enterobacter, Serratia Pseudomonas ngày tăng năm gần loài hoại sinh trước biết đến Stenotrophomonas maltophilia có vai trò nhiễm khuẩn bệnh viện tính đa kháng kháng sinh Mặt khác, khả thu nhận đề kháng kháng sinh làm trầm trọng thêm tính đề kháng tự nhiên vi khuẩn hoại sinh Chính lý đó, xuất chủng Klebsiella, Enterobacter, Serratia hay Pseudomonas đa kháng thuốc (cephalosporins hệ 3, aminoglycosides, quinolones v.v …) Những chủng tự chúng vốn thích nghi với môi trường bệnh viện, nơi diễn áp lực chọn lọc kháng sinh, chúng đối tượng thích nghi nhanh với kháng sinh sử dụng bệnh viện, hậu khả gây bệnh chúng thấp chúng thủ phạm gây nên khoảng 1/3 trường hợp nhiễm khuẩn bệnh viện 6 B Sự chọn lọc đột biến kháng thuốc: Tỉ lệ đột biến kháng thuốc quần thể vi khuẩn nhạy cảm: Sự xuất chủng vi khuẩn đột biến kháng thuốc quần thể vi khuẩn nhạy cảm với kháng sinh ổ nhiễm khuẩn nguyên nhân dẫn đến thất bại điều trị kháng sinh Tỉ lệ thay đổi tùy theo loại vi khuẩn với loại kháng sinh Ví dụ: Tỉ lệ đột biến kháng thuốc E cloacae P aeruginosa đề kháng β-lactams tăng tiết cephalosporinase 10-6, tỉ lệ 10-7 P aeruginosa, S aureus fluroquinolones, P aeruginosa với imipenem… Sự xuất đột biến với kháng sinh xảy độc lập nhau, sử dụng loại kháng sinh cho loại vi khuẩn tỉ lệ đột biến sản phẩm kiện xảy song song Ví dụ: Tỉ lệ đột biến kháng thuốc P aeruginosa sử dụng đồng thời imipenem fluroquinolone 10-7 x 10-7 = 10-14 Đây sở cho việc phối hợp kháng sinh điều trị, kháng sinh có tác dụng ngăn chặn đột biến kháng thuốc kháng sinh Kích thước quần thể vi khuẩn: Kích thước quần thể vi khuẩn tối thiểu phải nghịch đảo tỉ lệ đột biến để xảy đột biến kháng thuốc Ví dụ bệnh lao, thương tổn vi khuẩn (≤10 vi khuẩn: lao phổi không tạo hang, lao màng não) có xác suất thấp xảy đột biến kháng thuốc, tổn thương giàu vi khuẩn (≥10 vi khuẩn) có nhiều khả xảy đột biến kháng thuốc Vai trò kích thước quần thể vi khuẩn yếu tố định vi khuẩn khác Tác động kháng sinh vi khuẩn lúc đầu nhạy cảm đột biến kháng thuốc: Chính nồng độ ức chế tối thiểu ổ nhiễm khuẩn loại vi khuẩn nhạy cảm đồng thời tuyển chọn vi khuẩn đột biến kháng thuốc Khả xảy chọn lọc đột biến kháng thuốc cao cách biệt nồng độ ức chế tối thiểu vi khuẩn nhạy cảm vi khuẩn đột biến kháng thuốc lớn Ngược lại, có khả xảy chọn lọc đột biến kháng thuốc MIC kháng sinh sử dụng vi khuẩn nhạy cảm vi khuẩn đột biến gần Tính chất dược động học kháng sinh: Liều lượng đặc tính dược động học kháng sinh sử dụng ảnh hưởng đến nồng độ kháng sinh ổ nhiễm khuẩn, đóng vai trò định tiến trình chọn lọc đột biến kháng thuốc Khi trì nồng độ kháng sinh cao ổ nhiễm khuẩn nồng độ ức chế tối thiểu vi khuẩn nhạy cảm vi khuẩn đột biến cao Những yếu tố khác: Một số vị trí thể đối tượng khảo sát chọn lọc đột biến kháng thuốc in vivo nhiễm khuẩn hô hấp dưới, nhiễm khuẩn xương - mô mềm khả dẫn lưu tự nhiên Sự khiếm khuyết chế bảo vệ tự nhiên loại bỏ vi khuẩn vị trí nhiễm khuẩn (như giảm bạch cầu, bệnh nhầy nhớt, diện vật lạ thể) điều kiện thuận lợi cho chọn lọc đột biến kháng thuốc PHÒNG NGỪA: Dẫn lưu ổ nhiễm khuẩn Sử dụng kháng sinh liều cao Phối hợp kháng sinh điều trị: chọn kháng sinh thứ nhì có hoạt tính loài gây bệnh, không bị đề kháng chéo tác động chế đề kháng thu nhận với kháng sinh thứ Chọn kháng sinh khuếch tán tốt vào ổ nhiễm khuẩn Thời gian sử dụng kháng sinh đủ lâu để giảm dân số vi khuẩn đến mức xuất đột biến đề kháng Tài liệu tham khảo 1/ Vincent Jarlier Mécanismes de résistance aux antibiotiques Dans: Précis de bactériologie clinique (2000) Eds: Jean Freney et al Eska, Paris pp 597-610 7 2/ Antibiotic Susceptibility Testing In: Koneman’s Color Atlas and Textbook of Diagnostic Microbiology, 6th ed (2006) Eds: Washington Winn, Jr et al Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia pp 945-1021 8 ... quinolones với S aureus P aeruginosa so với vi khuẩn đường ruột B Đề kháng thu nhận: Đề kháng thu nhận đột biến gen mã hóa vị trí đích tác động kháng sinh: Cơ chế đề kháng thu nhận biến đổi lực kháng sinh. .. phối hợp với chế đề kháng khác tiết cephalosporinase cảm ứng, đích tác động có lực với kháng sinh, có hệ thống bơm kháng sinh tế bào vi khuẩn Tương tự, loài vi khuẩn Gram âm hoại sinh gần với pseudomonas... dụng kháng sinh kể loại vi khuẩn thay đổi tùy theo lượng enzyme sản xuất B Đề kháng thu nhận: Tiết enzyme bất hoạt kháng sinh chế thường gặp nhiều loại vi khuẩn gây bệnh Đề kháng thu nhận với